Антидепрессанты

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию, тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

Это так называемое тимолептическое действие (лат. thymoleptica, от др.-греч. θυμός «душа, настроение» + ληπτικός «вбирающий, втягивающий») — термин в 1958 году предложили П. Кильхольц (Paul Kielholz) и Р. Баттегаи (нем.)русск..

Многие антидепрессанты не вызывают улучшения настроения у человека, не страдающего депрессией[1].

Содержание

Схема действия[править | править вики-текст]

Пространственная модель человеческой моноаминоксидазы А.

Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действием моноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями[2], одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

Необходимо отметить наличие так называемого «антидепрессивного порога», который индивидуален для каждого больного. Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует и проявляются лишь неспецифические эффекты, в частности побочные эффекты, седативные и стимулирующие свойства. Современные данные указывают на то, что для проявления антидепрессивного действия у препаратов, снижающих обратный захват моноамина, нужно снизить захват в 5—10 раз. Для проявления антидепрессивного эффекта препаратов, снижающих активность МАО, нужно снизить её примерно в 2 раза.[3]

Однако современные исследования показывают, что существуют и другие механизмы действия антидепрессантов. Например, предполагают, что некоторые антидепрессанты снижают стрессовую гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы[4]. Некоторые из них могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата.[5] Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у них антиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона — антагониста опиоидных рецепторов.[6][7] Современные исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р в центральной нервной системе.[8] Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов.[9][10]

История[править | править вики-текст]

Длительное время в качестве основного лечения, а затем для вспомогательной терапии использовался экстракт зверобоя

Выделение антидепрессивных средств (антидепрессантов) в самостоятельную фармакологическую группу произошло в 1950-х годах с открытием синтетических препаратов ипрониазида и имипрамина, обладающих тимоаналептическим действием. До этого времени в качестве антидепрессантов использовались различные природные опиаты и синтетические амфетамины, которые исчезли из употребления в связи с большим количеством побочных эффектов[11], бромиды, барбитураты, а также алкалоиды, выделяемые из растений раувольфия, и зверобой, которые в настоящее время отнесены к другим фармакотерапевтическим группам.

Амфетамины применяли у пациентов с выраженной психомоторной заторможенностью, опиаты, бромиды и барбитураты — при ажитированных психических состояниях. Эффективность такой терапии была очень сомнительной.[12]

Алкалоиды[править | править вики-текст]

Растения, содержащие алкалоиды, с древнейших времён использовались человеком в лечебных целях. В 1950-е годы психофармакологи приступили к активному изучению индольного алкалоида резерпина, выделенного из растения раувольфия, проявившего нейролептическую активность. Некоторое время резерпин применяли для лечения психических заболеваний, однако в последующем внимание психофармакологов было обращено на другое производное индола — β-карболин. За период 1952—1962 годов карболинам в мировой литературе было посвящено более 300 публикаций.[13]

В 1921 году У. Г. Перкин с сотрудниками при попытке синтеза производных β-карболина из индол-2-карбоновой кислоты неожиданно получил первое производное пиразиноиндола, однако сведений о биологической активности указанного вещества в то время получено не было. В 1960-х годах это соединение послужило основой для синтеза во ВНИХФИ оригинального советского антидепрессанта пиразидол.[14]

Препараты зверобоя[править | править вики-текст]

Препараты зверобоя со времён античности применялись при лечении депрессий, бессонницы и тревожности (лат. Hypericum perforatum L.; англ. St John’s Wort): экстракты, настойки, отвары и т. п.[15] Алкалоиды зверобоя и сегодня используются для терапии депрессивных состояний. Впервые препараты зверобоя были лицензированы по показаниям депрессии, бессонницы и тревожности в 1998 году в Германии и Австрии и сразу же завоевали популярность, в 1999 году получив лидерство по объёму лекарственных продаж. Эффективность их при лёгких и умеренных депрессиях сопоставима с эффективностью стандартных антидепрессантов (антидепрессантов группы ТЦА и группы СИОЗС)[15][16]. Лишь при тяжёлых депрессиях зверобой, по-видимому, уступает стандартным антидепрессантам по тимолептической активности[16] и, возможно, не превосходит плацебо.[17]

Эффективность зверобоя в лечении депрессий доказана многочисленными клиническими испытаниями[17][18][19] и несколькими мета-анализами[19] — в частности, мета-анализом более 20 исследований, в которых принимали участие свыше 1500 человек[18], и кохрейновским обзором 29 исследований, в которых участвовали 5489 человек[17]. В Великобритании в 23 рандомизированных двойных слепых исследованиях экстракт зверобоя сравнивался с плацебо и стандартными антидепрессантами в лечении лёгких и умеренных депрессивных расстройств у 1757 амбулаторных пациентов. Результаты исследования показали, что экстракт зверобоя при слабо или умеренно выраженной депрессии более эффективен, чем плацебо, и столь же эффективен, как обычные антидепрессанты[20].

Препараты зверобоя отличаются лучшей безопасностью и переносимостью, чем стандартные антидепрессанты[15][16]; побочные эффекты, приводившие к отмене препарата, в клинических испытаниях при приёме зверобоя встречались реже.[15][21] Тем не менее, при его приёме могут возникать усталость, беспокойство, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту, покраснение кожи, зуд, фотосенсибилизация. Как и при применении других антидепрессантов, возможно развитие маниакальных состояний у пациентов, страдающих биполярной депрессией.[22] При терапии зверобоем следует избегать одновременного применения СИОЗС и ингибиторов МАО.[23]:77

Множество различных препаратов зверобоя обычно доступно в аптечной сети без рецепта, и они различаются количеством, концентрацией и соотношением активных и неактивных, полезных и потенциально вредных компонентов.[23]:77 Конкретные лекарственные формы зверобоя могут значительно отличаться от тех, которые изучались в клинических испытаниях.[21] Некоторые из препаратов содержат лишь незначительные количества биологически активных компонентов.[24]

Изониазид и имипрамин[править | править вики-текст]

Структурная формула изониазида — первого антидепрессанта

В 1951 году в Нью-Йорке (США) были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулезных препаратов — изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты только больные с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали легкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице.[25] Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать. Заинтересовались и влиянием препаратов на настроение больных. В 1952 году французский психиатр Жан Делей сообщил о положительных результатах лечения депрессии изониазидом.[26] В том же году вслед за Делеем американский врач Макс Лурье решил попробовать использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. М. Лурье и Г. Зальцер впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным.[27]

Несмотря на то, что изониазид — это первый синтетический антидепрессант, механизм его действия на сегодняшний день неизвестен. Предполагают, что он блокирует фермент диаминоксидазу, а также имеет слабое ингибирующее влияние на моноаминоксидазу А.[28]

За несколько лет до открытия американцев, в 1948 году, в лабораториях швейцарской фирмы «Geigy» был синтезирован родоначальник группы трициклических антидепрессантов — имипрамин. В 1950 году начались его клинические исследования, однако вплоть до 1954 года препарат не использовался в клинической практике, пока впечатляющие результаты, полученные при применении близкого по химическому строению трициклического соединения — антипсихотика хлорпромазина, не привлекли к нему внимания.[29] С 1954 по 1957 год имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии. Позднее имипрамин вошёл в широкое применение, были синтезированы его дженерики.

Первые синтетические антидепрессанты были внедрены в медицинскую практику в середине 1950-х годов[30] и отпускались только по рецепту врача. Тогда считалось, что депрессией страдают только 50—100 человек из миллиона человек населения, поэтому фармацевтические фирмы не проявили выраженного интереса к антидепрессантам. Продажи этих препаратов в 1960-х годах были несравнимы по объёму с продажами антипсихотических и бензодиазепиновых препаратов.[31]

Новые поколения[править | править вики-текст]

В 1960-х годах появились селективные ингибиторы моноаминоксидазы, а также селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. В дальнейшем основным направлением в создании новых антидепрессантов являлось уменьшение побочных эффектов, а также усиление основных. Это достигается путем увеличения селективности действия препаратов на «нужные» рецепторы. В 1990-х годах были синтезированы препараты селективного действия, которые имели меньше побочных эффектов.

Советские и российские антидепрессанты[править | править вики-текст]

Советская фармацевтика старалась не отставать от достижений зарубежных психофармакологов. После открытия ипрониазида и имипрамина в конце 1950-х годов во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ВНИХФИ) начались работы по воспроизведению данных препаратов. Ипрониазид был воспроизведён в СССР под торговым названием «Ипразид» (в форме таблеток), а имипрамин под торговым названием «Имизин» (в формах раствора для инъекций и таблеток). Промышленный выпуск имизина был начат в 1964 году.

Незадолго до этого, в 1963 году, Фармакологический комитет СССР рекомендовал к применению в медицинской практике в качестве антидепрессанта препарат «Гемофирин», представляющий собой 0,2 % раствор гематопорфирина, получаемый из эритроцитов крови человека. Являясь биологическим катализатором, гемофирин оказался эффек­тивным при астенических, астено-ипохондрических и астено-депрессивных состояниях различного генеза. Вместе с тем сравнительно небольшой срок годности готового препарата (1 год), а также достаточно быстрое появление синтетических антидепрессантов не позволили ему сыграть заметную роль в лечении депрессий. В 1980-х годах применение гемофирина прекратилось в связи с выявлением случаев заражения препаратов крови вирусом иммунодефицита человека.

Структурная формула индопана

Проводимые во ВНИХФИ систематические исследования психотропных веществ и работы по синтезу алкалоидов позволили советским учёным создать оригинальное лекарственное средство индопан, возбуждающее центральную нервную систему и применяемое при лечении депрессивных состояний, которое по своему классу относится к неизбирательным ингибиторам МАО. Индопан был разрешён к применению в медицинской практике и промышленному производству в СССР в 1964 году.[32] Из-за серьёзных побочных психоделических и галлюциногенных эффектов индопан не получил широкого применения и в настоящее время не производится. С 1970 года в качестве антидепрессанта в СССР использовался нейролептик карбидин.

Азафен и пиразидол[править | править вики-текст]

Первым оригинальным советским антидепрессантом трициклической структуры является азафен, которому впоследствии ВОЗ присвоила международное непатентованное название пипофезин. Азафен разработан во ВНИХФИ в лаборатории синтеза противотуберкулёзных соединений под руководством М. Н. Щукиной и изучен в лаборатории фармакологии под руководством М. Д. Машковского. Разрешён к медицинскому применению в СССР с 1970 года.[33] Препарат нашёл широкое применение при лечении различных депрессий и невротических расстройств, особенно эффективен при депрессиях лёгкой и средней тяжести.[34] Азафен обычно хорошо переносится, что позволило применять его в амбулаторной практике, а также в качестве «долечивающего» средства после лечения другими антидепрессантами. Редко — преимущественно в начале терапии или при высоких дозах — присутствуют такие (чаще всего слабо выраженные) побочные эффекты, как слабость, усталость, сонливость, нарушение концентрации внимания, тахикардия, головная боль, сухость во рту, тремор, головокружение, снижение полового влечения.[34][35] Обладает седативным действием; характерные для других трицикликов холинолитические и кардиотоксические побочные эффекты отсутствуют.[36] В 1996 году производство препарата в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления.[37] С 2005 года производство азафена в России возобновлено.[36]

К достижениям советских психофармакологов следует отнести разработанный во ВНИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой[38] препарат пиразидол, впоследствии получивший международное непатентованное название пирлиндол. Пиразидол разрешён к медицинскому применению в СССР с 1975 года.[39] Пиразидол является тетрациклическим соединением, производным индола, избирательно ингибирующим МАО-А.[40] Особенность действия пиразидола — сочетание тимолептического эффекта с регулирующим влиянием на ЦНС (активирующее действие у больных с апатическими депрессиями и седативное действие у больных с ажитированным состоянием). Кроме того, пиразидол оказывает ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции. Побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия, потливость, головокружение и т. п.), как правило, выражены слабо.[41] Пиразидол выпускается в России и по сей день.

Следует отметить, что азафен и пиразидол имеют невысокий уровень доказательности: в отношении пиразидола положительный результат РКИ получен на ограниченной популяции пациентов; в отношении азафена имеются лишь данные неконтролируемых (открытых) исследований.[42]

Классификация[править | править вики-текст]

Наиболее удобна для практического применения следующая классификация[43] антидепрессантов:

  1. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов
    • Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имизин, амитриптилин)
    • Избирательного действия
      • Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)
      • Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)
  2. Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)
  3. Агонисты рецепторов моноаминов
    • Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
    • Специфические серотонинергические антидепрессанты

Существуют и другие классификации антидепрессантов. Например, в зависимости от клинического эффекта выделяют[44][42][45][46]:

  1. Антидепрессанты-седатики: тримипрамин, доксепин, амоксапин, амитриптилин, азафен, миансерин, тразодон, флувоксамин, буспирон.
  2. Антидепрессанты сбалансированного действия: мапротилин, тианептин, сертралин, пиразидол, кломипрамин, венлафаксин.
  3. Антидепрессанты-стимуляторы: имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, флуоксетин, моклобемид и другие ИМАО (за исключением пиразидола), гептрал, ребоксетин, бупропион.

Циталопрам некоторые авторы относят к антидепрессантам сбалансированного действия, отмечая наличие у него противотревожного эффекта[42], другие — к антидепрессантам-стимуляторам.[44][30] Единого мнения не существует и по поводу милнаципрана: хотя его порой относят к сбалансированным антидепрессантам[44][30], другие авторы отмечают преобладание в его действии психостимулирующего эффекта.[42][47] Миртазапин называют то препаратом сбалансированного действия[46], то седативным препаратом[30], а пароксетин могут относить как к антидепрессантам-стимуляторам[46], так и к сбалансированным антидепрессантам[48] или антидепрессантам, обладающим преимущественно седативным эффектом[30].

В отличие от собственно антидепрессивного (тимолептического) эффекта, седативный или психостимулирующий может развиваться в первые же дни терапии. Назначение антидепрессантов-седатиков целесообразно в случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации, стимулирующего — при заторможенности и апатии; препараты сбалансированного действия могут применяться в обоих случаях.[42] Несоблюдение данного принципа может снизить эффективность антидепрессивной терапии и даже привести к утяжелению состояния. Так, применение стимулирующих антидепрессантов при сложных тревожно-бредовых синдромах или тревожных депрессиях может вызвать обострение психотической симптоматики, усилить тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушения сна; при наличии у пациента суицидальных мыслей стимулирующие антидепрессанты могут способствовать реализации суицидальных тенденций.[49]

Антидепрессанты сбалансированного действия обладают, как правило, дозозависимым сбалансированным эффектом: чаще всего стимулирующее действие возникает при применении препарата в малых и в высоких, а седативное — при применении в средних суточных дозах. Исключение составляют антидепрессанты, для которых характерен недозозависимый сбалансированный эффект с преобладанием седативного или стимулирующего действия (например, милнаципран и пиразидол).[46]

Некоторые препараты оказывают, помимо антидепрессивного, выраженный антиноцицептивный (противоболевой) эффект; выделяют и антидепрессанты с выраженным анксиолитическим (противотревожным) действием.

Классы антидепрессантов[править | править вики-текст]

Ингибиторы моноаминоксидазы[править | править вики-текст]

Неизбирательные ингибиторы[править | править вики-текст]

Капсулы амфетамина.

Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам первого поколения. Эти препараты необратимо блокируют оба типа моноаминоксидазы: МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина и тирамина, поступающего в организм с пищей)[45]. К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), или так называемые «гидразиновые» ИМАО — ипрониазид (ипразид), изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина — транилципромин, паргилин.

Побочные эффекты

Большинство препаратов из этой группы не сочетается с рядом других лекарственных средств из-за инактивирования ряда ферментов печени[50] (например, с большинством препаратов от кашля и простуды)[42] и требует соблюдения специальной диеты для предупреждения развития тираминового («сырного») синдрома: стойкой артериальной гипертензии[51]. К числу богатых тирамином продуктов, которые могут потенциировать этот эффект, относятся сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень, бананы,[22] рыбная икра, сельдь, вяленая рыба, квашеная капуста, перезрелые фрукты, консервированный инжир[52]. При применении неселективных неизбирательных ИМАО эти продукты из рациона следует исключить[52]; не следует употреблять их в течение 14 дней после окончания приёма.[53] В рационе должны быть только свежие продукты — в особенности это касается рыбы, мяса, птицы, потрохов.[42] Развитие «сырного синдрома» связано с нарушением дезаминирования тирамина: в связи с таким нарушением происходит повышение артериального давления; кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Первым угрожающим симптомом является обычно резкая головная боль.[42]

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО используются достаточно редко. Это связано с их высокой токсичностью[54][45]. Ингибиторы МАО обладают большим числом побочных эффектов, к ним относят головокружение, головную боль, задержку мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечеткое зрение, кожные сыпи[55], гепатотоксическое действие. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения.[45] Приём ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие.[56]

Избирательные ингибиторы[править | править вики-текст]

Более новые средства этого класса — избирательные ингибиторы МАО-А (моклобемид, пиразидол, инказан, бефол) либо МАО-B (селегилин) — применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Риск лекарственных взаимодействий при их приёме значительно ниже, чем при приёме неизбирательных ИМАО. Тем не менее, пациентам (особенно страдающим гипертонией) следует избегать большого количества пищи, содержащей тирамин; также следует избегать приёма симпатомиметиков.[42] Избирательные ИМАО-А и избирательные ИМАО-B обладают значительно более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО. Их антидепрессивный эффект несколько слабее такового у трициклических антидепрессантов.[57]

Селегилин также используется при лечении болезни Паркинсона (в низких дозах). В антидепрессивных высоких дозах (например, 30 мг в сутки) он становится неизбирательным ингибитором МАО, поэтому должны соблюдаться соответствующие ограничения в диете.[52]

Побочные эффекты

К возможным побочным эффектам избирательных ИМАО относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.[45]

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов[править | править вики-текст]

Трициклические антидепрессанты[править | править вики-текст]

Тримипрамин. Характерная особенность «трицикликов» — три соединенных (конденсированных) кольца

Причиной, по которой трициклические антидепрессанты (ТЦА, трициклики) объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.[58]

Блокируют обратный захват (реаптейк) нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и серотонина) пресинаптической мембраной. Показаны при лечении умеренной и тяжёлой эндогенной депрессии, симптоматика которой включает психомоторные и соматические симптомы, такие как расстройства сна и аппетита. Для большинства ТЦА характерна способность быстро редуцировать нарушения сна у страдающих депрессией.[42]

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитами третичных аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов амитриптилина.[59]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными действиями трициклических антидепрессантов являются холинолитические (антихолинергические) эффекты. К ним относятся сухость во рту, нечёткость зрения, запоры, затруднённое мочеиспускание, нарушения аккомодации, повышенное внутриглазное давление, тахикардия, в некоторых случаях — дисфагия (нарушение акта глотания)[22]. Центральная антихолинергическая активность этих препаратов приводит к снижению когнитивных функций[22] (нарушениям памяти, процесса обучения, уровня бодрствования[45]); в некоторых случаях, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической патологией, она может приводить к развитию делирия — состояния, проявляющегося спутанностью сознания, тревогой, дезориентировкой, зрительными галлюцинациями.[22] Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности.[22] Возможно также развитие синдрома сухого глаза (ксерофтальмии).[60] Кроме того, к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка, ортостатическую гипотонию (которая проявляется слабостью, головокружениями, обморочными состояниями[45]), эпизодическую гипертензию[61], головную боль, эйфорию[22], дрожь, тошноту, гипоманию и спутанность сознания, неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, парестезии, миоклонические подёргивания мышц); злокачественный нейролептический синдром[21], неблагоприятное влияние на печень[23], сахарный диабет[62], аллергические кожные реакции, лейкопению, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушение секреции антидиуретического гормона, тератогенный эффект; при длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие[45][63][64] (нарушения сердечной проводимости, аритмии, тахикардия, снижение сократительной активности миокарда[22]). ТЦА часто вызывают сексуальные побочные эффекты: снижение либидо и оргазма, эректильную дисфункцию, задержку эякуляции, задержку оргазма, болезненную эякуляцию и болезненный оргазм.[56] При биполярном аффективном расстройстве приём ТЦА связан с существенным риском смены фаз (возникновения маниакального состояния).[22]

Возникающие при приёме трициклических антидепрессантов нежелательные эффекты, взаимодействие со многими лекарственными средствами существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике.[45] Согласно статистическим данным, пациенты часто принимают ТЦА в дозах ниже эффективных из-за непереносимости побочных действий или по причине недостаточного повышения дозировки клиницистами. Амитриптилин, наиболее часто назначаемый препарат из группы ТЦА, является стандартом, с которым обычно сравнивают эффективность и переносимость антидепрессантов новых классов. В то же время он ненамного эффективнее, чем другие антидепрессанты, и его потенциальная польза незначительно превышает неудовлетворительную переносимость.[53] С другой стороны, амитриптилин может явиться препаратом выбора для малообеспеченных пациентов, оптимальным по соотношению «цена — качество».[65]

В странах Европейского союза и США ТЦА больше не используются как антидепрессанты первой линии в связи с наличием у них тяжёлых побочных эффектов.[12]

Третичные амины[править | править вики-текст]
Доксепин — один из третичных аминов

Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Вторичные амины[править | править вики-текст]

Вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и α-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина).[66]

Атипичные трициклики[править | править вики-текст]

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов.[67]

К атипичным трицикликам относятся:

  • Транквилизатор альпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта.
  • Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика.
  • Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта и нормотимика (стабилизатора настроения).
  • Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален); производных тиоксантена — хлорпротиксен, флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин, лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют исключительно в малых дозах: за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи[68] — механизма, противоположного угнетению дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
  • Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо). На территории России этот препарат внесён в списки ПКУ (предметно-количественного учёта) вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства.[69] Многие наркоманы пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти.[70][71]
  • Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II (Controlled Substances).

Гетероциклические антидепрессанты[править | править вики-текст]

В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое (четырёхциклическое) строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерации[72]. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол (пиразидол), метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами[73].

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата[править | править вики-текст]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина[править | править вики-текст]

«Прозак» — торговое название флуоксетина. Это типичный представитель селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — это группа современных и сравнительно легко переносимых антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация[53]; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже.[42]

Механизм действия СИОЗС — ингибирование обратного захвата (реаптейка) серотонина, что приводит к увеличению количества серотонина в синаптической щели.[74] Однако по мере накопления данных о действии этой группы антидепрессантов было выяснено, что, кроме ингибирования обратного захвата серотонина, они имеют и другие, так называемые вторичные фармакологические свойства[74] (выраженные в меньшей мере). В частности, они могут ингибировать обратный захват норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые 5-HT-рецепторы, ингибировать мускариновые холинорецепторы. Каждый из СИОЗС обладает своим, индивидуальным набором этих вторичных фармакологических свойств.[74]

Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего[75] во многих странах[76]. Помимо терапии депрессии, используются также при тревожном неврозе, социальных фобиях, паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приёма пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Известные представители — флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс), циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал), эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам), сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра), флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются гастроэнтерологические, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры.[42]

К побочным эффектам СИОЗС относятся также бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства (беспокойная непоседливость, усиление паркинсонизма или его появление, гипертонус мышц, тризм челюстей, дистония, острые дискинезии), гиперпролактинемия (повышение пролактина)[77].

Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла».[45][78][79][80]

Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающей при приёме СИОЗС утраты мотивации, не являющейся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром имеет дозозависимый и обратимый при отмене характер, приводящий к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков.[81][82]

Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, кровотечение, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром.[21]

СИОЗС на позднем сроке беременности (в особенности пароксетин) могут оказывать тератогенное действие.[83]

Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы.[84][85]

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина[править | править вики-текст]

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой являются выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Известные представители этой группы — ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (страттера). По данным некоторых исследований[86], эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

Побочные эффекты

При применении ребоксетина могут возникать бессонница, головокружение, сухость во рту, тахикардия, ортостатическая гипотензия, затруднение мочеиспускания, запор, повышенное потоотделение, импотенция.[22] При применении атомоксетина отмечался высокий риск таких побочных эффектов, как раздражительность, агрессивность, мания, гипомания.[87]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина[править | править вики-текст]

Венлафаксин выпускается в капсулах.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants), — это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты этой группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжелых депрессий. Известные представители этой группы — венлафаксин (велаксин, велафакс, венлаксор, эфевелон), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел). Венлафаксин и дулоксетин в обычных терапевтических дозах демонстрируют больший показатель обратного захвата серотонина, чем норадреналина, в то время как милнаципран в обычных дозах более избирательно ингибирует обратный захват норадреналина.[23]:42 В дозах ниже 150 мг венлафаксин действует как СИОЗС с очень коротким периодом полувыведения, при повышении его дозировки усиливается норадренергический механизм[52].

Побочные эффекты

Характер и частота побочных эффектов различных представителей этой группы существенно различаются; возможны побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (повышение артериального давления, тахикардия, нарушение периферического кровообращения)[47][53], а также — при приёме венлафаксина и милнаципрана — со стороны мочеполовой системы (сексуальные расстройства, дизурические явления)[47]. Сексуальные расстройства при применении венлафаксина встречаются не менее часто, чем при применении СИОЗС, связанном с высоким риском такого рода нарушений[88]. Кроме того, при терапии венлафаксином возможно — особенно в начале лечения — возникновение таких побочных эффектов, как головные боли, психомоторное возбуждение, тревога, астения, гипертонус мышц, тремор, нарушения аккомодации, сухость во рту, снижение аппетита, диспепсия, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение уровня холестерина в плазме крови, кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек[22]. Милнаципран, по причине его стимулирующего эффекта, нередко провоцирует тревогу и упорную бессонницу[47]; также с его приёмом ассоциируются тремор и повышение активности печёночных трансаминаз[22]. Тошнота, головокружение, сухость во рту, бессонница, сонливость, мидриаз, повышенное потоотделение, запоры встречаются с большей или меньшей частотой при приёме различных препаратов группы СИОЗСиН[88].

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина[править | править вики-текст]

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). Отличительными особенностями бупропиона являются малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Важными особенностями бупропиона являются выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор[89], несмотря на отсутствие наркотических свойств), а также растормаживающее действие на либидо. В связи с этим бупропион часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Побочные эффекты

Обычно препарат переносится хорошо, но могут (прежде всего в начале лечения) возникнуть ажитация, беспокойство, бессонница, тревога, желудочно-кишечные побочные явления. Вследствие риска развития судорожных припадков суточная доза бупропиона не должна превышать 450 мг. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с нервной анорексией и булимией. Свойство бупропиона снижать аппетит, похожее на действие психостимуляторов, может быть полезным у депрессивных пациентов с гиперфагией или у тех, кто набрал избыточный вес в ходе лечения ТЦА.[52]

Агонисты рецепторов моноаминов[править | править вики-текст]

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты[править | править вики-текст]

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон, миртазонал). Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС.

Побочные эффекты

К таким эффектам относят, в частности, понижение либидо, аноргазмию, фригидность у женщин и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту, рвоту, понижение аппетита и анорексию, выпадение волос.[90] В то же время НаССА обладают собственным спектром побочных действий, отличающимся от побочных эффектов, присущих СИОЗС. При приёме миртазапина чаще всего возникают заторможенность, сонливость, повышение аппетита, прибавка в весе; редко — отёки, тремор, судороги, головные боли, агранулоцитоз, ортостатическая гипотензия. Приём миансерина ассоциируется с сонливостью, артериальной гипотензией, нарушением функции печени, лейкопенией, тяжёлым агранулоцитозом, болями в суставах.[22]

Специфические серотонинергические антидепрессанты[править | править вики-текст]

Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА) — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными эффектами и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Химическая структура тразодона.

К препаратам этой группы относятся тразодон (триттико) и его более новое производное нефазодон (серзон).

Антидепрессивная активность этих препаратов оценивается как умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли REM-сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА.[91] При этом равная эффективность тразодона в сравнении с другими антидепрессантами при лечении депрессии ставится под сомнение.

Специфической особенностью тразодона является также способность улучшать эректильную функцию у мужчин, вплоть до вызывания приапизма (болезненных спонтанных эрекций), не связанная с антидепрессивной активностью и реализующаяся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.[92]

Побочные эффекты

Побочными эффектами тразодона являются чрезмерная седация, ортостатическая гипотензия, тошнота и рвота, в редких случаях — сердечная аритмия.[52]

К сожалению, у нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная (1 %) гепатотоксичность (токсичность для печени)[93][94][95], в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США.[96]

После этого фирма-производитель нефазодона объявила об отзыве препарата из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не его токсичность для печени, мог бы расширить арсенал антидепрессантов — он, в отличие от тразодона, не вызывает непроизвольных болезненных эрекций, обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления и в то же время обладает сильной антидепрессивной активностью.[97]

Мелатонинергический антидепрессант[править | править вики-текст]

Антидепрессант необычной структуры и спектра действия агомелатин («вальдоксан») стимулирует мелатониновые (MT1 и MT2) и блокирует серотониновые 5-HT2C рецепторы. Не влияет на другие типы серотониновых рецепторов, на обратный захват нейромедиаторных моноаминов, не связывается с адренергическими, холинергическими, дофаминовыми, гистаминовыми и бензодиазепиновыми рецепторами, поэтому лишён обычных для антидепрессантов побочных явлений[98]. В дополнение к антидепрессивным свойствам агомелатин является единственным антидепрессантом, способным нормализовать нарушенные циркадные ритмы (ритмы сна — бодрствования)[99].

Побочные эффекты

Наиболее часто при приёме агомелатина могут встречаться такие побочные явления, как головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тревожность, тошнота, диарея, запор, боли в животе, повышенное потоотделение, боль в спине, чувство усталости[100].

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности щелочной фосфатазы, гепатит, увеличение активности ГГТ, АЛТ и АСТ, желтуха, печёночная недостаточность[101].

Показания к применению антидепрессантов[править | править вики-текст]

Антидепрессанты — это группа препаратов, применяемая для лечения и профилактики депрессии, в том числе в рамках биполярного расстройства.

Однако антидепрессанты в клинической практике применяют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, неврозы, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез (применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА).[102][103] Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

Следует отметить, что назначение двух антидепрессантов с различным механизмом действия вместо одного не приводит к повышению эффективности лечения, однако возрастает частота и выраженность побочных эффектов[104]. Эта работа проводилась не со всеми возможными парами антидепрессантов, тем не менее исследователи полагают, что её результаты можно распространить и на другие возможные комбинации в клинической практике, особенно учитывая, что по результатам других исследований совместное назначение антидепрессантов с одинаковым механизмом действия противопоказано.

Противопоказания[править | править вики-текст]

Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность,[42] тиреотоксикоз.

Противопоказания к приёму ТЦА и гетероциклических антидепрессантов: острый и восстановительный период перенесенного инфаркта миокарда, декомпенсированные пороки сердца, нарушения проводимости сердечной мышцы, гипертоническая болезнь 3 степени, заболевания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, атония мочевого пузыря, пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет, маниакальная фаза.[42] Пациентам, страдающим деменцией, нежелательно назначать антидепрессанты с сильным антихолинергическим действием (ТЦА) по причине риска усиления когнитивных нарушений, а в случае, если всё же необходимо применять препараты данной группы, назначать их лишь в низких дозах.[105]

Противопоказания к приёму избирательных ИМАО: грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома.[42]

Противопоказания к приёму СИОЗС: психотическая депрессия, грудное вскармливание, отравление психотропными средствами, алкоголем.[45]

Особенности действия[править | править вики-текст]

Антидепрессанты являются сильнодействующими препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного препарата и дозы, поэтому их самостоятельный приём без назначения врача не рекомендуется.

Антидепрессанты практически не способны улучшить настроение у здорового человека, их рекреационное использование маловероятно или практически невозможно. Исключениями являются ИМАО, а также коаксил, который часто применяли в рекреационных целях, что привело к внесению его в списки предметно-количественного учёта.

Не рекомендуется использовать антидепрессанты при лёгкой депрессии из-за недостаточного соотношения критериев «риск—польза». Исключение составляют случаи, когда симптомы остаются стойкими после применения других методов лечения, а также при наличии в анамнезе умеренной или тяжёлой депрессии[53].

В мета-анализе 2009 года, сравнивавшем 12 антидепрессантов нового поколения, значительно превосходящими остальные были признаны миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин[106]. Существуют данные в пользу того, что комбинация двух антидепрессантов (например, миртазапина с флуоксетином или венлафаксином) позволяет увеличить число ремиссий вдвое по сравнению с терапией одним препаратом[107].

По некоторым новейшим данным, терапевтический эффект от приёма антидепрессантов является по-настоящему существенным при наиболее тяжёлой депрессии, в то время как у пациентов с лёгкой и умеренной депрессией этот эффект в сравнении с плацебо может быть минимальным или вовсе отсутствовать[108][109]. В некоторых исследованиях подвергается сомнению эффективность антидепрессантов как таковая[110][111]. Так, сравнительный обзор 42 клинических испытаний 6 антидепрессантов (флуоксетина, пароксетина, сертралина, циталопрама, нефазодона и венлафаксина), в том числе тех испытаний, данные которых прежде не публиковались, показал, что результаты большинства из этих 42 испытаний являются отрицательными. Разница между плацебо и препаратами составила в среднем лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона — число, значимое статистически, но не значимое клинически[110].

Сроки перед началом антидепрессивного действия[править | править вики-текст]

Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти не менее 2—3 недель до того, как они начнут «работать». (За исключением так называемых «быстрых» антидепрессантов, действие которых развивается уже к концу первой недели терапии; наиболее известны среди них кломипрамин, нортриптилин, мапротилин, миртазапин, венлафаксин, пароксетин и бупропион. На первой неделе терапии развивается также антидепрессивное действие ИМАО.)[46] Тем не менее часто присутствует и немедленный эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.

В некоторых случаях антидепрессивное действие развивается лишь через 6—8 недель приёма препарата: например, так может быть при применении СИОЗС[42], хотя чаще всего тимоаналептический эффект СИОЗС формируется к концу 2-й — 5-й недели терапии, а при применении циталопрама и пароксетина — через 12—14 дней их приёма[46].

Если обнаруживается неполный терапевтический эффект, лечение продлевают на 4—6 недель. Существуют исследования, описывающие группы пациентов, более медленно отвечающих на терапию: такие пациенты требовали около 10—16 недель для лечения антидепрессантами.[112]:34

Выбор антидепрессанта[править | править вики-текст]

При выборе источника информации о действии лекарственного препарата[113] и последующем выборе фармакотерапии практикующий врач может прямо или косвенно подвергаться информационному воздействию со стороны фармкомпаний[114], что актуализирует разработку объективных методов подбора антидепрессантов. Собственно клиническая часть проблемы также связана с тем, что действие многих антидепрессантов становится явным начиная со второй недели терапии (см. выше) и, в случае неэффективности или недостаточной эффективности выбранного препарата, врач, ориентируясь на клинический эффект назначения, имеет возможность сменить антидепрессант на более эффективный (подходящий) не ранее, чем только через 7—14 дней после начала приема препарата пациентом. Для решения проблемы объективного подбора антидепрессантов сегодня разрабатываются различные методики[115], однако до сих пор выбор антидепрессантов является недостаточно формализованным[116].

Особенно важными при выборе антидепрессанта для терапии депрессии являются следующие факторы:[117]

  • Тяжесть депрессивного расстройства.
  • Профиль клинических проявлений депрессии: оценка наличия тревоги, бессонницы, ажитации и заторможенности, риска суицидального поведения.
  • Сопутствующая патология.
  • Переносимость и ответ на антидепрессивную терапию в прошлом.
  • Взаимодействия антидепрессантов и препаратов, применяющихся для лечения сопутствующей патологии.

Выбор антидепрессанта должен определяться не только опытом и решением врача, но также и желанием пациента и факторами, с ним связанными.[117]

Этапы терапии[править | править вики-текст]

После купирования депрессивной симптоматики терапия продолжается: это обусловлено высокой вероятностью возникновения рецидива в данный период. При рекуррентной депрессии, то есть в случае рецидивирующих эпизодов, необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии — нормотимиками.[42]

Традиционно этапы лечения подразделяют на острое (купирующее), продолжающееся (стабилизирующее) и поддерживающее (профилактическое) лечение.[23]:34 Купирующая терапия направлена на редукцию депрессивной симптоматики, стабилизирующая терапия проводится после окончания этого этапа и составляет в среднем 5—9 месяцев при униполярном течении, 3—4 месяца при биполярном течении расстройства. Профилактический этап терапии проводится в течение нескольких лет[46], на данном этапе рекомендуется сохранять ту же дозировку, при которой была достигнута ремиссия.[23]:38

Существуют данные как в пользу, так и против поддерживающего лечения: высказывалось мнение, что длительная поддерживающая терапия может ухудшать течение заболевания и вызывать толерантность к действию препаратов. С другой стороны, многочисленные исследования подтверждают эффективность поддерживающего лечения в профилактике рецидивов.[23]:40

Резистентная депрессия и хроническая депрессия[править | править вики-текст]

Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к проводимой терапии. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40—60 % пациентов[118]; по другим данным — около трети[119][120]. Резистентная и хроническая депрессия являются различными, не тождественными понятиями[112]:22. Хронической депрессией называется депрессия, протекающая более двух лет[112]:23. Резистентной депрессией, согласно общепринятым критериям, считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3—4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или шкале Монтгомери — менее 50 %)[112]:11—12[120]; по другим данным, временной интервал должен составлять не 3—4 недели, а 4—6 недель[23]:52.

Принято выделять следующие виды резистентности:

  • Первичную (истинную) терапевтическую резистентность, которая связана с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко).
  • Вторичную терапевтическую (относительную) резистентность, связанную с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующуюся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики).
  • Псевдорезистентность, которая связана с неадекватной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто)
  • Отрицательную терапевтическую резистентность (интолерантность) — повышенную чувствительность к развитию побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов[112]:13—15.

Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии (дозы и длительности приёма антидепрессанта); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии[112]:18,33; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр.[121]

Существуют различные методы преодоления резистентности — как медикаментозные, так и немедикаментозные[112].

Лекарственные взаимодействия[править | править вики-текст]

Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В сочетании с нейролептиками, транквилизаторами, серотонинергическими антидепрессантами, литием, фенамином, непрямыми антикоагулянтами замедляют метаболизм этих препаратов и повышают их концентрацию в крови с возможным усилением их основного и побочных действий. Усиливают седативное и угнетающее действие на ЦНС нейролептиков, транквилизаторов, наркотических анальгетиков; потенцируют анальгетический эффект. При комбинированном применении ТЦА и препаратов с холинолитической активностью (антихолинергические средства, антипаркинсонические корректоры, некоторые нейролептики и др.) — суммирование антихолинергического действия; при сочетании с нейролептиками, антипаркинсоническими корректорами этот эффект может привести к развитию делирия (тимонейролептического синдрома). ТЦА в сочетании с антиаритмическими средствами и сердечными гликозидами оказывают хинидиноподобное действие и могут усиливать кардиотоксическое и отрицательное инотропное действие указанных препаратов. В сочетании с противосудорожными средствами повышают готовность к судорожным реакциям; возможно усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС. Сочетанное применение ТЦА и необратимых ингибиторов МАО не рекомендуется из-за развития серьёзных осложнений[122] (гиперпиретический криз, судороги, летальный исход[123]). ТЦА уменьшают терапевтическое действие гипотензивных средств; возможны парадоксальные эффекты с повышением артериального давления; имеет место также усиление седативного эффекта.[122] Одновременное употребление алкоголя и приём ТЦА может вызывать угнетение ЦНС.[124]

Нейролептики, СИОЗС, вальпроат натрия, оральные контрацептивы и эстрогенные препараты, циметидин, противовоспалительные препараты (салицилаты, амидопирин, бутадион)[122] и дисульфирам[125] приводят к замедлению метаболизма ТЦА, повышению их концентрации в крови, усилению их основного и побочных эффектов[122][125]. Под влиянием фенитоина, карбамазепина, барбитуратов происходит усиление метаболизма ТЦА, снижение их концентрации в крови.[122]

Тетрациклические антидепрессанты (мапротилин, миансерин, амоксапин и др.). При сочетании тетрациклических антидепрессантов с седативными снотворными препаратами или алкоголем — усиление угнетающего влияния на ЦНС, потенцирование седативного действия. Тетрациклические антидепрессанты усиливают действие антихолинергических препаратов и леводопы; ослабляют антигипертензивное действие гипотензивных средств (октадин, резерпин, метилдопа); снижая судорожный порог, ослабляют терапевтический эффект противосудорожных средств. Противосудорожные средства (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) усиливают метаболизм антидепрессантов этой группы, снижая их концентрацию в крови и ослабляя антидепрессивное действие. При сочетании антидепрессантов данной группы с транквилизаторами или с бета-адреноблокаторами замедляется метаболизм принимаемых препаратов и повышается их концентрация в крови.[122]

Обратимые ингибиторы МАО (моклобемид, пиразидол и др.). В сочетании с адреномиметиками или с продуктами, содержащими тирамин, — усиление вазопрессорного эффекта; в сочетании с гормонами щитовидной железы возможно развитие гипертонии; при сочетании обратимых ИМАО с серотонинергическими средствами или с кломипрамином возможно развитие серотонинового синдрома; с декстрометорфаном обратимые ИМАО сочетать не следует из-за возможности токсических реакций со стороны ЦНС.[122]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Не следует комбинировать с ингибиторами МАО, так как это может вызвать тяжёлый серотониновый синдром.[126] При назначении ТЦА совместно с СИОЗС трициклические антидепрессанты необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови, так как повышение уровня ТЦА в крови может привести к повышенному риску токсичности.[127] Сочетанное применение СИОЗС и солей лития усиливает серотонинергические эффекты антидепрессантов, усиливает побочные эффекты солей лития и изменяет их концентрацию в крови.[122] СИОЗС могут усиливать экстрапирамидные побочные эффекты типичных нейролептиков.[127] Противосудорожные препараты (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и циметидин могут приводить к усилению метаболизма СИОЗС, повышению их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов.[122] СИОЗС повышают концентрацию бензодиазепинов в плазме крови.[127]Варфарин в сочетании с СИОЗС приводит к увеличению протромбинового времени и повышению кровоточивости.[122] К повышению риска желудочно-кишечных кровотечений приводит одновременный приём СИОЗС и аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств.[124] В сочетании с алкоголем или седативными, снотворными препаратами СИОЗС приводят к усилению их угнетающего влияния на ЦНС и развитию нежелательных эффектов.[122]

Побочные эффекты, общие для различных классов антидепрессантов[править | править вики-текст]

Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются. Существуют и общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации.[128] Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.

Антидепрессанты, обладающие седативным действием, могут способствовать развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Антидепрессанты-стимуляторы могут приводить к обострению тревоги, в некоторых случаях — к возникновению психопродуктивной симптоматики.[45]

Исследования показали, что многие антидепрессанты могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков.[129][130] Чаще всего это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида.[131] После публикации FDA и некоторыми европейскими регуляторами предупреждений о возможной связи использования антидепрессантов с самоубийствами в 2003 году количество назначений антипрессантов группы СИОЗС детям и подросткам снизилось на 22 %, что сопровождалось увеличением числа самоубийств в этой группе на 14 % в США и на 49 % в Нидерландах (в течение 2003—2005 годов)[132]. Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина (прозака), публикации в СМИ и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly по этому поводу[64]. В действительности риск суицида при назначении СИОЗС ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов.[23]:113—114

Приём антидепрессантов может индуцировать манию, гипоманию как у пациентов с биполярным аффективным расстройством, так и без него[133][134]; возможно также развитие психоза[135]. Риск инверсии аффекта (то есть развития мании или гипомании) при приёме антидепрессантов особенно высок у пациентов с биполярным расстройством I типа и наиболее низок у пациентов с униполярной депрессией; для биполярного расстройства II типа характерен промежуточный риск[136]. Кроме того, этот риск определяется типом антидепрессанта: трициклические антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве индуцируют манию или гипоманию особенно часто; применение СИОЗС связано с низким риском обращения фазы, который легко может контролироваться нормотимиками[137]. Часто вызывают инверсию аффекта также антидепрессанты двойного действия (СИОЗСН). Частота случаев инверсии аффекта в научных публикациях различается, что связано с отсутствием единого определения этого понятия, однако описано трёхкратное превышение частоты смены фаз при применении ТЦА в сравнении с СИОЗС[23]:22.

В некоторых случаях антидепрессанты также могут способствовать развитию у пациентов с биполярным аффективным расстройством быстрых циклов (то есть состояния, при котором отмечается более трёх эпизодов в течение года либо два и более длительных полных цикла в год и которое часто характеризуется недостаточным эффектом приёма нормотимика)[52][138]. Кроме того, антидепрессанты при биполярном расстройстве могут вызывать смешанные состояния (сосуществование мании и депрессии), в некоторых случаях — предрасполагать к развитию тяжёлых депрессивных состояний, с трудом поддающихся терапии. В целом антидепрессанты могут негативно влиять на течение болезни у биполярных пациентов.[105]:320

При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантом некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены,[139] чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель.[140] Особенно часто этот синдром возникает при отмене пароксетина[141], венлафаксина[142] и амитриптилина.[61] Синдром отмены СИОЗС может проявляться головокружением, бессонницей, нервозностью, тошнотой, ажитацией,[143] вялостью, головной болью,[144] рвотой, поносом, нестабильной походкой, тремором, парестезиями и тревогой[141]; синдром отмены ТЦА — тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, сильным потоотделением, головной болью, усталостью и дискомфортом[22], ознобом, острым ринитом, болями в мышцах[52]; синдром отмены ингибиторов МАО — сильной тревогой, ажитацией, затруднённой речью, бессонницей или сонливостью, галлюцинациями, когнитивными нарушениями, суицидальными тенденциями, делирием, бредом преследования[145]. Кроме того, при резкой отмене того или иного антидепрессанта риск рецидива депрессии возрастает на 20—50 %. Поэтому антидепрессанты следует отменять постепенно, с последовательным снижением дозы на протяжении как минимум 4 недель. При возникновении синдрома отмены или в случае, если препарат принимался в течение 1 года или более, период снижения дозировок должен быть более продолжительным.[42] В некоторых случаях постепенное снижение дозировки не предотвращает развитие синдрома отмены, и пациенты могут предпочитать быструю отмену антидепрессанта, с коротким периодом интенсивных симптомов, длительному периоду лёгких симптомов.[61]

Риск развития синдрома отмены повышается, если антидепрессант принимался в течение 8 недель или дольше; в случаях, когда у пациентов возникает тревожная симптоматика (в частности, при приёме СИОЗС); на фоне применения антигипертензивных, антиастматических или антипсихотических средств; у детей и подростков; в случаях, если у пациентов когда-либо прежде развивался синдром отмены или же рецидив после прекращения приёма антидепрессантов.[61]

В редких случаях инверсия аффекта может возникать как следствие отмены антидепрессанта. Чаще всего возникновение мании отмечалось при отмене ТЦА (у пациентов, страдающих униполярной депрессией) и СИОЗС (у пациентов, страдающих биполярной депрессией); случаи инверсии аффекта отмечались, хотя и в единичных случаях, также при отмене ИМАО, СИОЗСН, тразодона и миртазапина. Существуют различные теории, объясняющие этот эффект; наиболее изучены среди них и получили наибольшее подтверждение теория норадренергической гиперактивности, а также теория «холинергического рикошет-эффекта и холино-моноаминовой системы»[146].

При сочетанном приёме антидепрессантов различных групп, в особенности при комбинации ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина, возможна потенциально смертельная побочная реакция (серотониновый синдром);[147] в редких случаях она встречается и при монотерапии СИОЗС.[148][149] Чаще всего эта реакция обратима при отмене антидепрессанта, однако требует индивидуального ухода и симптоматической терапии; при злокачественном варианте серотонинового синдрома (который может возникать как следствие политерапии ИМАО и СИОЗС) велик риск летального исхода. В целях профилактики серотонинового синдрома при переходе с СИОЗС на ИМАО либо с флуоксетина на ИМАО или СИОЗС необходимо выдержать определённый перерыв в терапии (между приёмом СИОЗС и ИМАО — две недели).[147]

Антидепрессанты различных групп могут вызывать сексуальную дисфункцию. Чаще всего она встречается при приёме СИОЗСиН и СИОЗС, реже всего — при приёме бупропиона, тразодона, нефазодона и миртазапина.[150]

У пожилых больных при приёме антидепрессантов может наблюдаться развитие гипонатриемии. Во всех случаях избыточной седации, спутанности или судорожных состояний, возникающих на фоне терапии антидепрессантами, необходимо проводить контроль уровня натрия в крови.[42]


Сравнительная безопасность применения антидепрессантов[править | править вики-текст]

В целом антидепрессанты являются безопасными препаратами при назначении в терапевтических дозах, особенно в условиях стационара. Однако при амбулаторном лечении следует учитывать риск передозировки, в том числе и намеренной, в суицидальных целях (поскольку именно при депрессиях особенно велик риск самоубийства). В таблице приводятся данные об относительной безопасности для некоторых широко назначаемых антидепрессантов[151].

Безопасность антидепрессантов [по данным R. Priest, D. Baldwin, 1994][152]
Препараты Число летальных исходов при передозировке (на 1 млн рецептов) Степень опасности
Флуоксетин
Флувоксамин (Феварин)
Миансерин (англ.)русск. (Леривон)
Менее 10 Относительно безопасные
Кломипрамин (Анафранил)
Мапротилин (Людиомил)
Тразодон (Триттико)
Более 10 Потенциально опасные
Имипрамин (мелипрамин)
Фенелзин (англ.)русск. (нардил)
Более 20 Опасные
Амитриптилин
Досулепин (англ.)русск. (дотиепин, протиаден)
Более 40 Очень опасные

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Кукес, 2006, с. 729
  2. Lacasse J.R., Leo J. Serotonin and depression: a disconnect between the advertisements and the scientific literature // Florida State University College of Social Work, Tallahassee, Florida, United States of America PLoS Med. — 2005. — Т. 2. — № 12.
  3. Drozak J., Kozłowski M. Monoamine oxidase as a target for drug action (польский) // Medical Science International Postȩpy higieny i medycyny doświadczalnej. — Польша, 2006. — № 60. — С. 498—515.
  4. Антидепрессанты: вред, польза, особенности. Medef.ru. Проверено 3 мая 2013. Архивировано из первоисточника 10 мая 2013.
  5. J.-P. Macher, M.-A. Crocq Dialogues in clinical neuroscience // Neuroplasticity Ed. — 2004. — Т. 6. — № 2. — С. 250.
  6. Duman E.N., Kesim M., Kadioglu M., Yaris E., Kalyoncu N.I., Erciyes N. (February 2004). «Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms in antinociceptive effect of paroxetine in acute pain». J. Pharmacol. Sci. 94 (2): 161–5. PMID 14978354.
  7. Schreiber S., Bleich A., Pick C.G. (2002). «Venlafaxine and mirtazapine: different mechanisms of antidepressant action, common opioid-mediated antinociceptive effects--a possible opioid involvement in severe depression?». J. Mol. Neurosci. 18 (1-2): 143–9. DOI:10.1385/JMN:18:1-2:143. PMID 11931344.
  8. Schwarz M.J., Ackenheil M. The role of substance P in depression // Dialogues in clinical neuroscience. — 2002. — Т. 4. — № 1. — С. 21—29.
  9. Shah N., Eisner T., Farrell M., Raeder C. An overview of SSRIs for the treatment of depression // Journal of the Pharmacy Society of Wisconsin. — 1999. — С. 33—46.
  10. Nutt D.J. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder // Physicians Postgraduate Press Journal of Clinical Psychiatry. — США, 2008. — Т. 69. — С. 4—7.
  11. Weber M.M., Emrich H.M. Current and historical concepts of opiate treatment in psychiatric disorders // International Journal of Clinical Psychopharmacology. — 1988. — Т. 3. — № 3. — С. 255—266. — ISSN 0268-1315. — PMID {{{pmid}}}.
  12. 1 2 Марценковский И.А. Клиническая фармакология антидепрессантов: механизмы эффективности и побочных эффектов // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Декабрь 2006. — № 1 (1).
  13. Abramovitch R.A., Spencer L.D.  // Advances in Heterocyclic Chemistry. — Лондон, 1964. — Т. 3. — № 79.
  14. Шведов В. И., Алтухова Л. Б., Гринёв А. Н. Новые направления поиска психотропных средств и синтез оригинального антидепрессанта пиразидола // Новые фармакологические препараты : Сборник трудов ВНИХФИ. — Москва, 1982. — В. 9. — С. 55—62. — ISSN 0320-5355.
  15. 1 2 3 4 Горьков В. А., Раюшкин В. А., Олейчик И. В., Чурилин Ю. Ю., Карамышева Е. И. Фитотерапия умеренных депрессий препаратами зверобоя (аналитический обзор) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т. 2. — № 6. Архивировано из первоисточника 2 января 2013.
  16. 1 2 3 Дробижев М. Ю., Сыркин А. Л., Полтавская М. Г., Печерская М. Б. Гелариум Гиперикум при лечении депрессий в общесоматической сети // Consilium Medicum. — Медиа Медика, 2002. — Т. 4. — № 5.
  17. 1 2 3 Linde К., Bemer M., Egger M., Mulrow С St John's wort for depression: meta-analysis of randomised controlled trials // Br. J. Psychiatry. — 2005. — Т. 186. — С. 99-107. — PMID 15684231. Краткий пересказ статьи на русском языке: Зверобой в борьбе с депрессией
  18. 1 2 Азимова Ю.Э., Табеева Г.Р. Депрессия и ее соматические проявления // Лечащий врач. — 2009. — № 9.
  19. 1 2 Ушкалова А.В., Илларионова Т.С. Эффективность и безопасность антидепрессивных и седативных средств растительного происхождения // Фарматека. — 2007. — № 20.
  20. Грицай А.В. Применение экстракта зверобоя в комплексной терапии психоэмоциональных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией // Новости медицины и фармации. — 2011. — № 384.
  21. 1 2 3 4 Snow V., Lascher S., Mottur-Pilson C. (May 2000). «Pharmacologic treatment of acute major depression and dysthymia. American College of Physicians-American Society of Internal Medicine». Ann. Intern. Med. 132 (9): 738–42. PMID 10787369. Перевод: Медикаментозная терапия острой большой депрессии и дистимии
  22. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Щекина Е. Г. Побочные эффекты современных антидепрессантов // Провизор. — 2007. — В. 23.
  23. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств: Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных / Редакторы Т. Багай, Х. Грунце, Н. Сарториус. Перевод на русский язык подготовлен в Московском НИИ психиатрии Росздрава под редакцией В.Н. Краснова. — Москва, 2008. — 216 с.
  24. Linde К., Bemer M., Egger M., Mulrow С St John's wort for depression: meta-analysis of randomised controlled trials // Br. J. Psychiatry. — 2005. — Т. 186. — С. 99-107. — PMID 15684231. Краткий пересказ статьи на русском языке: Зверобой в борьбе с депрессией
  25. Selikoff I.J., Robitzek E.H. Tuberculosis chemotherapy with hydrazine derivatives of isonicotinic acid // American College of Chest Physicians CHEST. — 1952. — Т. 21. — № 4. — С. 385—438. — ISSN 0012-3692.
  26. Healy D. The Psychopharmacologists: Interviews. — London: Chapman & Hall, 1996. — С. 8. — ISBN 1-86036-008-4.
  27. Weissman, Myrna M. Treatment of depression: bridging the 21st century. — Washington, D.C, 2001. — С. 10-11. — ISBN 0-88048-397-0.
  28. Healy D. The Psychopharmacologists: Volume 2. — A Hodder Arnold Publication, 1998. — С. 132—134. — ISBN 1-86036-010-6.
  29. Нуллер Ю. Л. Депрессия и деперсонализация. НЦПЗ РАМН. Проверено 28 февраля 2012. Архивировано из первоисточника 28 февраля 2012.
  30. 1 2 3 4 5 Смулевич, 2002
  31. Healy D. The three faces of the antidepressants: a critical commentary on the clinical-economic context of diagnosis // J. Nerv. Ment. Dis. — 1999. — Т. 187. — № 3. — С. 174—180. — PMID 10086474.
  32. Приказ Минздрава СССР от 30.12.1964 № 714 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»
  33. Приказ Минздрава СССР от 01.06.1970 № 356 «О разрешении медицинского применения лекарственных средств»
  34. 1 2 Тювина Н. А., Прохорова С. В., Крук Я. В. Эффективность азафена при лечении депрессивного эпизода легкой и средней степени тяжести (рус.) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7. — № 4.
  35. Иванец Н. Н., Винникова М. А., Мохначев С. О., Бойко Е. О., Гуревич Г. Л., Пинская Н. В. Результаты слепого плацебо-контролируемого клинического исследования отечественного препарата азафен (пипофезин) (рус.) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2007. — Т. 9. — № 2.
  36. 1 2 Топчий Н. В. Депрессивные расстройства в практике поликлинического врача (рус.) // Кардиология, Гастроэнтерология, Ревматология. — 2005. — Т. 10. — № 105.
  37. Информационное письмо Комитета фармации от 30 декабря 1996 г. № 1-07/3010
  38. Машковский М. Д., Андреева Н. И.  (рус.) // Журнал неврологии и психиатрии. — 1975. — Т. 3. — С. 430—435.
  39. Приказ Минздрава СССР от 25.07.1975 № 689 «О разрешении к медицинскому применению новых лекарственных средств»
  40. Смулевич А. Б., Глушков Р. Г., Андреева Н. И. Пиразидол в клинической практике (рус.) // Психиатрия и психофармакология. — 2003. — Т. 5. — № 2. Архивировано из первоисточника 19 января 2013.
  41. Дубницкая Э. Б., Волель Б. А. Терапия депрессий непсихотического уровня (опыт применения Пиразидола: эффективность и безопасность) (рус.).
  42. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5.
  43. Харкевич, 2006, с. 237
  44. 1 2 3 Крылов, 2003, с. 22-32
  45. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Вереитинова В. П., Тарасенко О. А. Побочное действие антидепрессантов // Провизор. — 2003. — № 14.
  46. 1 2 3 4 5 6 7 Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессии. Современная терапия. — Харьков: Торнадо, 2003. — 352 с. — ISBN 966-635-495-0.
  47. 1 2 3 4 Дробижев М. Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Больше различий, чем сходства // Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: Media Medic, 2005. — Т. 7. — № 4.
  48. Пароксетин // Лекарственные средства / М. Д. Машковский. — Справочник Машковского on-line.
  49. Чеховская М.В. Нейрофармакология: систематика психотропных средств, основные клинические и побочные эффекты: Учеб. пособие. — Владивосток: Мор. гос. ун-т, 2007. — 25 с.
  50. Маркова и др., 2001, с. 82
  51. Нил, 1999, с. 63
  52. 1 2 3 4 5 6 7 8 Арана Дж., Розенбаум Дж. Глава 3. Антидепрессанты // Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. — Москва: Издательство БИНОМ, 2004. — 416 с. — ISBN 5-9518-0098-6.
  53. 1 2 3 4 5 Лечение депрессии у взрослых: Обзор дополнений к практическому руководству по лечению депрессии у взрослых («Depression: the treatment and management of depression in adults»). Часть 1 // Подготовил С. Костюченко. Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2010. — № 2 (21).
  54. Пужинский, 1997
  55. Gilman, A.G., Rail, T.W., Nies, A.S., and Taylor, P. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 8-е изд. — Нью-Йорк: Pergamon Press, 1990. — С. 416.
  56. 1 2 Аведисова А.С. Побочные эффекты антидепрессантов, нарушающие сексуальные функции // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7. — № 6. Архивировано из первоисточника 25 июня 2013.
  57. Serna Arnáiz C., Galván Santiago L., Gascó Eguíluz E., Santafé Soler P., Martín Gracia E., Vila Parrot T. Evolution in consumption of anti-depressants during the years 2002 to 2004 (исп.) = Evolución en el consumo de antidepresivos durante los años 2002 a 2004 // Atención Primaria. — 2006. — Т. 38. — № 8.
  58. Машковский М. Д. Глава I. Лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему // Лекарственные средства: В 2-х томах. — 11-е изд. — М.: Медицина, 1988. — Т. 1. — С. 91. — 624 с. — 20 000 экз. — ISBN 5-85377-002-0.
  59. Vezmar S., Miljkovic B., Vucicevic K., Timotijevic I., Prostran M., Todorovic Z., Pokrajac M. Pharmacokinetics and efficacy of fluvoxamine and amitriptyline in depression (англ.) // Journal of Pharmacological Sciences. — Япония, 2009. — Т. 110. — № 1. — С. 98—104.
  60. Полунина Е.В., Румянцева О.А., Кожухов А.А. Синдром сухого глаза в офтальмологической практике // Лечащий врач. — 2004. — № 7.
  61. 1 2 3 4 Лечение депрессии у взрослых: Обзор дополнений к практическому руководству по лечению депрессии у взрослых («Depression: the treatment and management of depression in adults»). Часть 2 // Подготовил С. Костюченко. Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2010. — № 3 (22).
  62. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. , Креминская В.М. Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета // Consilium Medicum. — 2000. — Т. 2. — № 5.
  63. Лиманкина И.Н. Синдром удлинённого интервала QT и проблемы безопасности психофармакотерапии // Вестник аритмологии. — 18/09/2008. — № 52. — С. 66—71.
  64. 1 2 Четли Э. Проблемные лекарства = Problem Drugs. — пер. с англ. — Рига, Латвия: Ландмарк, 1998. — 352 с. — ISBN 9984-9066-2-0.
  65. Пехтерев В.А. Реквием по амитриптилину // Новости медицины и фармации. — 2011. — № 17 (386).
  66. Люльман Х., Мор К., Хайн Л. Психотропные препараты // Наглядная фармакология = Taschenatlas der Pharmakologie / Под ред. Е. А. Кашиной. — М.: Мир, 2008. — С. 236. — 383 с. — (Наглядная медицина). — 2000 экз. — ISBN 978-5-03-003820-9.
  67. Шток В. Н. Глава 3. Клиническая фармакология средств для лечения головной боли // Головная боль. — М.: Медицина, 1987. — С. 44. — 304 с. — 95 000 экз.
  68. Vega, J.A., Mortimer, A.M., Tyson, P.J. Conventional antipsychotic prescription in unipolar depression, I: An audit and recommendations for practice // Physicians Postgraduate Press, Memphis, TN, ETATS-UNIS (1978) (Revue) The Journal of clinical psychiatry. — 2003. — Т. 64. — № 5. — С. 568-574. — ISBN 0160-6689.
  69. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 13.10.2006 г. № 703 «О внесении изменения в приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 14 декабря 2005 г. № 785»
  70. «Легальная наркоагрессия в России (Хроники необъявленной войны)». — М., 2008.
  71. Рябцева А. А., Бардеева Ю. Н. Токсическое поражение органа зрения у инъекционных потребителей «Коаксила» (тианептина) (рус.) // Наркология. — 2008. — Т. 73. — № 1. — С. 49-54.
  72. Смулевич, 1997
  73. Boland A., Gérardy J., Mossay D., Delapierre D., Seutin V. Pirlindole and dehydropirlindole protect rat cultured neuronal cells against oxidative stress-induced cell death through a mechanism unrelated to MAO-A inhibition // British Journal of Pharmacology. — Nature Publishing Group, 2002. — Т. 135. — № 3. — С. 713—720.
  74. 1 2 3 Дробижев М.Ю., Мухин А.А. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: возможности выбора (комментарии к работам Thase и соавт.) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6. — № 1.
  75. Кеннеди C. Ограничения современной терапии антидепрессантами = Unmet Needs in the Treatment of Depression // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — М.: Медиа Сфера, 2007. — № 12.
  76. Preskorn SH, Ross R, Stanga CY Selective Serotonin Reuptake Inhibitors // Antidepressants: Past, Present and Future / Sheldon H. Preskorn, Hohn P. Feighner, Christina Y. Stanga and Ruth Ross. — Berlin: Springer, 2004. — P. 241–62. — ISBN 978-3-540-43054-4.
  77. Trenque T, Herlem E, Auriche P, Dramé M Serotonin reuptake inhibitors and hyperprolactinaemia: a case/non-case study in the French pharmacovigilance database // Drug Saf. — 2011 Dec 1. — Т. 34. — № 12. — С. 1161-6. — DOI:10.2165/11595660-000000000-00000 — PMID 22077504.
  78. Энн С. Д., Койл Дж. Т. Фармакотерапия в неврологии и психиатрии / Левин О. С.. — М.: МИА, 2007. — С. 157. — 794 с. — 4000 экз. — ISBN 5-89481-501-0.
  79. Дробижев М. Ю., Мухин А. А. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: возможности выбора (комментарии к работам Thase и соавт.) // Научный центр психического здоровья РАМН, г. Москва Психиатрия и психофармакотерапия. — М.: Научный центр психического здоровья РАМН, 2004. — Т. 6. — № 1.
  80. Leo R.L. (2001) Movement Disturbances Associated With SSRIs. Psychiatric Times, Vol. 18 No. 5.
  81. Barnhart W.J., Makela E.H., Latocha M.J. (May 2004). «SSRI-induced apathy syndrome: a clinical review». J Psychiatr Pract 10 (3): 196–9. PMID 15330228.
  82. Reinblatt S.P., Riddle M.A. (2006). «Selective serotonin reuptake inhibitor-induced apathy: a pediatric case series». J Child Adolesc Psychopharmacol 16 (1-2): 227–33. DOI:10.1089/cap.2006.16.227. PMID 16553543.
  83. (2006) «SSRI antidepressants and birth defects». Prescrire Int. 15 (86): 222–3. PMID 17167929.
  84. Costagliola C., Parmeggiani F., Semeraro F., Sebastiani A. (December 2008). «Selective serotonin reuptake inhibitors: a review of its effects on intraocular pressure». Curr Neuropharmacol 6 (4): 293–310. DOI:10.2174/157015908787386104. PMID 19587851.
  85. Tripathi R.C., Tripathi B.J., Haggerty C. (2003). «Drug-induced glaucomas: mechanism and management». Drug Saf 26 (11): 749–67. PMID 12908846.
  86. Baghai T.C., Volzend H.-P., Moller H.-J. Депрессивные расстройства: достижения в медикаментозной терапии и перспективные направления фармакологического воздействия (расширенный реферат) // Терапия психических расстройств. — М.: Академиздат, 2007. — № 3. — С. 21—32.
  87. Henderson TA, Hartman K Aggression, Mania, and Hypomania Induction Associated With Atomoxetine // Pediatrics. — 2004. — Т. 114. — № 3.
  88. 1 2 S.M. Stahl, M.M. Grady, Ch. Moret, M. Briley Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина: фармакологические свойства, клиническая эффективность и переносимость по сравнению с другими классами антидепрессантов. Часть 2 // Consilium Medicum. — М.: Медиа Медика, 2007. — Т. 2. — № 3. Архивировано из первоисточника 19 января 2013.
  89. Sandra R. Leiblum. Principles and practice of sex therapy. — 4-е изд. — Нью-Йорк: The Guilford Press, 2006. — С. 469. — 556 с.
  90. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F., Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review (англ.) // Edizioni Minerva Medica Minerva anestesiologica. — Италия, 2002. — Т. 68. — № 3. — С. 105—114.
  91. Nierenberg A.A., Adler L.A., Peselow E., Zornberg G., Rosenthal M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia (англ.) // American Psychiatric Association The American journal of psychiatry. — США, 1994. — Т. 151. — № 7. — С. 1069—1072.
  92. John A. Thomas Pharmacological Aspects of Erectile Dysfunction (англ.) // Japanese Pharmacological Society Japanese journal of pharmacology. — Япония, 2002. — Т. 89. — № 2. — С. 101—112.
  93. Stewart D.E. Hepatic adverse reactions associated with nefazodone // Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie. — Canada, 2002. — Т. 47. — № 4. — С. 375—377.
  94. Carvajal García-Pando A., García del Pozo J., Sánchez A.S., Velasco M.A., Rueda de Castro A.M., Lucena M.I. Hepatotoxicity associated with the new antidepressants // The Journal of clinical psychiatry. — USA, 2002. — Т. 63. — № 2. — С. 135—137.
  95. Aranda-Michel J., Koehler A., Bejarano P.A., Poulos J.E., Luxon B.A., Khan C.M., Ee L.C., Balistreri W.F., Weber F.L. Jr. Nefazodone-induced liver failure: report of three cases // Annals of internal medicine. — USA, 1999. — Т. 130. — № 1. — С. 285—288.
  96. Federal Register // Office of the Federal Register, National Archives and Records Administration. — Т. 74. — № 27. — С. 6899.
  97. Choi S. Nefazodone (Serzone) withdrawn because of hepatotoxicity (англ.) // Canadian Medical Association Canadian Medical Association journal. — Канада, 2003. — Т. 169. — № 11. — С. 1187.
  98. EMEA, 2003, p. 6
  99. Влияние на ключевые симптомы – новый терапевтический подход к лечению депрессии // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия.
  100. Summary of Product Characteristics (PDF). EMEA (27 pages). European Medicine Agency (2003). Архивировано из первоисточника 18 мая 2012.
  101. Агомелатин: Инструкция от таблетки.рф. Проверено 2 апреля 2014.
  102. Duman EN, Kesim M, Kadioglu M, Yaris E, Kalyoncu NI, Erciyes N (February 2004). «Possible involvement of opioidergic and serotonergic mechanisms in antinociceptive effect of paroxetine in acute pain». J. Pharmacol. Sci. 94 (2): 161–5. PMID 14978354.
  103. Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. — СПб.: БИНОМ-Невский диалект, 1998. — Т. 1. — С. 550—551. — 610 с.
  104. Rush A.J., Trivedi M.H., Stewart J.W., et al. (2011). «Combining medications to enhance depression outcomes (CO-MED): acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study». Am J Psychiatry 168. DOI:10.1176/appi.ajp.2011.10111645.
  105. 1 2 Джекобсон Дж. Л., Джекобсон А.М. Секреты психиатрии. Пер. с англ. / Под общ. ред. акад. РАМН П.И. Сидорова. — 2-е изд. — Москва: МЕДпресс-информ, 2007. — 576 с. — ISBN 5-98322-216-3.
  106. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis : The Lancet
  107. Combination of Antidepressant Medications From Treatment Initiation for Major Depressive Disorder: A Double-Blind Randomized Study
  108. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD et al Antidepressant Drug Effects and Depression Severity: A Patient-Level Meta-analysis // The Journal of American Medical Association. — January 6, 2010. — Т. 303. — № 1. — С. 47—53. — DOI:10.1001/jama.2009.1943
  109. Kirsch I, Deacon BJ, Huedo-Medina TB, Scoboria A, Moore TJ, Johnson BT (February 2008). «Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration». PLoS Medicine 5 (2): e45. DOI:10.1371/journal.pmed.0050045. PMID 18303940.
  110. 1 2 Angell M. The Epidemic of Mental Illness: Why?. The New York Review of Books (June 23, 2011). Архивировано из первоисточника 21 сентября 2012.
  111. Barbui C, Furukawa TA, Cipriani A (January 2008). «Effectiveness of paroxetine in the treatment of acute major depression in adults: a systematic re-examination of published and unpublished data from randomized trials». CMAJ 178 (3): 296–305. DOI:10.1503/cmaj.070693. PMID 18227449.
  112. 1 2 3 4 5 6 7 Быков Ю. В. Резистентные к терапии депрессии. — Ставрополь, 2009. — 74 с.
  113. Использование технологии MEDI-Q™ «Мнение практикующих врачей» для анализа использования врачами источников информации о лекарственных средствах
  114. DSM и вопросы фармакотерапии
  115. Hunter AM, Muthén BO, Cook IA, Leuchter AF. Antidepressant response trajectories and quantitative electroencephalography (QEEG) biomarkers in major depressive disorder // J Psychiatr Res.. — 2010. — В. Jan;44(2). — С. 90—98.
  116. Кубряк О.В. О методах диагностики при назначении антидепрессантов (мнение врачей) // Социологические исследования. — 2010. — В. 1. — С. 100—110.
  117. 1 2 Марута Н.А. Диагностика и терапия униполярных депрессий в современных условиях: мифы и реальность // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — февраль 2013. — № 2 (47).
  118. Современные подходы к диагностике и лечению тяжелой депрессии // Подготовила М. Добрянская Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2008. — В. 3 (1).
  119. Каспер З., Зоар Дж., Стейн Д. Фармакотерапия монополярной депрессии // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — 2008. — В. 3 (1).
  120. 1 2 Подкорытов В. С., Чайка Ю. Ю. Депрессия и резистентность // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2002. — В. 1. — С. 118—124.
  121. Мосолов С. Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2002. — В. 4. — Т. 4.
  122. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (Часть II) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000.
  123. Деримедведь Л. В. Лекарственная несовместимость средств, влияющих на ЦНС // Провизор. — 1998. — В. № 19.
  124. 1 2 Chadwick B, Waller D and Guy Edwards J Potentially hazardous drug interactions with psychotropics // Advances in Psychiatric Treatment. — 2005. — Т. 11. — С. 440–449. Перевод: Потенциально опасные типы лекарственного взаимодействия при применении психотропных средств // Обзор современной психиатрии. — 2005. — В. 37.
  125. 1 2 Сироло Д., Шейдер Р., Гринблат Д. Глава 16. Лекарственные взаимодействия психотропных средств // Психиатрия / под ред. Шейдера Р. (пер. с англ. Пащенкова М. В. при участии Вельтищева Д. Ю.; под ред. Алипова Н. Н.). — Практика, 1998. — ISBN 5-89816-003-5.
  126. Мосолов C. Н., Костюкова Е. Г., Сердитов О. В. Серотониновый синдром при лечении депрессии // Международный журнал медицинской практики. — МедиаСфера, 2000. — № 8.
  127. 1 2 3 Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств. Пер. с англ. — Москва: Издательство БИНОМ, 2004. — 416 с. — ISBN 5-9518-0098-6.
  128. Кудрин А. Н. Фармакология с основами патофизиологии. — М.: Медицина, 1977. — С. 203. — 551 с. — 40 000 экз.
  129. Teicher, M.H., Glod, C., et al Emergence of intense suicidal preoccupation during fluoxetine treatment (англ.) // American Journal of Psychiatry. — 1990. — Т. 147. — С. 206—210. — ISSN 0002-953X.
  130. Ahmad S.R. USA: fluoxetine 'not linked to suicide' (англ.) // Lancet. — 1991. — Т. 338. — С. 875—576.
  131. Tandt H., Audenaert K., van Heeringen C. SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) and suicidality in adults, adolescents and children (голландский) = Ssri’s en suïcidaliteit bij volwassenen, adolescenten en kinderen // Tijdschrift voor psychiatrie. — Нидерланды: Uitgeverij De Tijdstroom, 2001. — Т. 51. — № 6. — С. 387—393.
  132. Gibbons RD, Brown CH, Hur K, et al. (2007) Early evidence on the effects of regulators' suicidality warnings on SSRI prescriptions and suicide in children and adolescents. Am J Psychiatry. 164:1356-1363.
  133. Tondo L, Vázquez G, Baldessarini RJ Mania associated with antidepressant treatment: comprehensive meta-analytic review // Acta Psychiatrica Scandinavica. — 2010 Jun. — Т. 121. — № 6. — С. 404-14. — DOI:10.1111/j.1600-0447.2009.01514.x — PMID 19958306.
  134. Benazzi F. (October 1997). «Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: a 203-case study in private practice». J Affect Disord 46 (1): 73–7. PMID 9387089.
  135. Preda A., MacLean R.W., Mazure C.M., Bowers M.B. (January 2001). «Antidepressant-associated mania and psychosis resulting in psychiatric admissions». J Clin Psychiatry 62 (1): 30–3. PMID 11235925.
  136. Bond D.J., Noronha M.M., Kauer-Sant'Anna M., Lam R.W., Yatham L.N. (October 2008). «Antidepressant-associated mood elevations in bipolar II disorder compared with bipolar I disorder and major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis». J Clin Psychiatry 69 (10): 1589–601. PMID 19192442.
  137. Александров А. А. (2007). «Биполярное аффективное расстройство: диагностика, клиника, течение, бремя болезни». Медицинские новости (12).
  138. Клинические рекомендации по терапии маниакальных и смешанных состояний при биполярном расстройстве / Подг. С. Н. Мосолов и Е. Г. Костюкова, проект клинических рекомендаций в соответствии с решением ХIV съезда психиатров России // Трудный пациент. — Март 2008.
  139. Haddad P.M. (2001). «Antidepressant discontinuation syndromes». Drug Saf 24 (3): 183–97. PMID 11347722.
  140. Warner C.H., Bobo W., Warner C., Reid S., Rachal J. (August 2006). «Antidepressant discontinuation syndrome». Am Fam Physician 74 (3): 449–56. PMID 16913164.
  141. 1 2 Black K., Shea C., Dursun S., Kutcher S. (May 2000). «Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: proposed diagnostic criteria». J Psychiatry Neurosci 25 (3): 255–61. PMID 10863885.
  142. Taylor D., Stewart S., Connolly A. (October 2006). «Antidepressant withdrawal symptoms-telephone calls to a national medication helpline». J Affect Disord 95 (1-3): 129–33. DOI:10.1016/j.jad.2006.04.026. PMID 16797080.
  143. Rosenbaum J.F., Fava M., Hoog S.L., Ascroft R.C., Krebs W.B. (July 1998). «Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial». Biol. Psychiatry 44 (2): 77—87. PMID 9646889.
  144. Haddad P. (1998). «The SSRI discontinuation syndrome». J. Psychopharmacol. (Oxford) 12 (3): 305–13. PMID 10958258.
  145. Dilsaver SC (February 1994). «Withdrawal phenomena associated with antidepressant and antipsychotic agents». Drug Saf 10 (2): 103–14. PMID 7912078.
  146. Ali S., Milev R. (May 2003). «Switch to mania upon discontinuation of antidepressants in patients with mood disorders: a review of the literature». Can J Psychiatry 48 (4): 258–64. PMID 12776393.
  147. 1 2 Мосолов C. Н., Костюкова Е. Г., Сердитов О. В. Серотониновый синдром при лечении депрессии // Международный журнал медицинской практики. — МедиаСфера, 2000. — № 8.
  148. Paruchuri P, Godkar D, Anandacoomarswamy D., Sheth K., Niranjan S. (2006). «Rare case of serotonin syndrome with therapeutic doses of paroxetine». Am J Th 13 (6): 550–2. DOI:10.1097/01.mjt.0000245221.36160.5c. PMID 17122538.
  149. Gill M., LoVecchio F., Selden B. (April 1999). «Serotonin syndrome in a child after a single dose of fluvoxamine». Ann Emerg Med 33 (4): 457–9. PMID 10092727.
  150. How Is Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction Managed? — Sarah T. Melton, Medscape Pharmacists
  151. А. Б. Смулевич, Э. Б. Дубницкая. Аффективные заболевания непсихотического уровня — циклотимия, дистимия: Лечение // Эндогенные психические заболевания / Под ред. академика РАМН А. С. Тиганова. — Научный Центр Психического Здоровья РАМН.
  152. Priest, Baldwin, 1994

Литература[править | править вики-текст]

На русском языке
На английском языке