Парацетамол

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Парацетамол
Парацетамол
Парацетамол (Paracetamolum)
Химическое соединение
ИЮПАК N-(4-гидроксифенил)ацетамид
Брутто-формула C₈H₉NO₂
CAS 103-90-2
PubChem 1983
DrugBank 00316
Классификация
Фарм. группа Ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства[1]
АТХ N02BE01
МКБ-10 M1515., M1616., M1717., M1818., M1919., M25.525.5, M54.354.3, M79.179.1, N94.694.6, R5050., R5151., R52.252.2[1]
Лекарственные формы
капсулы, порошок для приготовления раствора, раствор для инъекций, раствор для приёма внутрь, сироп, суппозитории ректальные, суспензия для приёма внутрь, таблетки, таблетки для рассасывания, таблетки покрытые оболочкой, таблетки растворимые[2]
Торговые названия
«Ацетофен», «Далерон», «Калпол», «Панадол», «Перфалган», «Проходол», «Стримол», «Флютабс», «Цефекон Д», «Эффералган»[2]

Парацетамо́л (лат. Paracetamolum) — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает обезболивающее и жаропонижающее действие. Является широко распространённым центральным ненаркотическим анальгетиком, обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами (и поэтому не имеет связанных с ними побочных эффектов, характерных для НПВП). Вместе с тем, может служить причиной нарушений работы печени, кровеносной системы и почек.[3] Риск нарушений данных органов и систем увеличивается при одновременном принятии спиртного, поэтому лицам, употребляющим алкоголь, рекомендуют употреблять пониженную дозу парацетамола.

Механизм действия и профиль безопасности парацетамола хорошо изучены, его эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения[4], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 № 2199-р.[5]

Общая информация[править | править вики-текст]

Парацетамол является основным метаболитом фенацетина с химически близкими ему свойствами. При приёме фенацетина быстро образуется в организме и обусловливает анальгетический эффект последнего. По болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина, подобно ему, он обладает слабой противовоспалительной активностью. Основными преимуществами парацетамола являются малая токсичность и меньшая способность вызывать образование метгемоглобина. Вместе с тем, этот препарат при длительном применении, особенно в больших дозах, также может вызывать побочные эффекты, в частности, оказывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Тем не менее, парацетамол остается безопасным и подходящим выбором анальгетика для детей[6] и включён ВОЗ, наряду с ибупрофеном, в список «наиболее действенных, безопасных и эффективных с точки зрения затрат лекарственных средств»[7][8].

Свойства[править | править вики-текст]

По физическим свойствам: белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде.[1] Растворимость парацетамола г/100 г растворителя: вода — 1,4; кипящая вода — 5; этанол — 14,4; хлороформ — 2; ацетон — растворим; диэтиловый эфир — слегка растворим; бензол — нерастворим.[9]

История препарата[править | править вики-текст]

Ацетанилид был первым производным анилина, у которого случайно обнаружились болеутоляющие и жаропонижающие свойства.[10] Он был быстро внедрён в медицинскую практику под названием Antifebrin в 1886 году.[11] Но его токсические эффекты, самым опасным из которых был цианоз вследствие метгемоглобинемии, привели к поиску менее токсичных производных анилина. Harmon Northrop Morse синтезировал парацетамол в Университете Джонса Хопкинса в реакции восстановления р-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте уже в 1877 году[12][13], но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг испытал парацетамол на пациентах.[11] В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, где сообщалось о результатах клинического применения парацетамола и фенацетина, другого производного анилина.[14] Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол обладает некоторой способностью вызывать метгемоглобинемию. Парацетамол затем был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала Bayer как лидирующая в то время фармацевтическая компания.[15] Внедрённый в медицину Генрихом Дрезером в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты.[11]

Полвека результаты работ Меринга не вызывали сомнений, пока две команды исследователей из США не проанализировали метаболизм ацетанилида и парацетамола.[15] В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов ацетанилида в крови человека и по результатам последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии.[16] В трёх статьях, опубликованных в сентябре 1948 в Журнале Фармакологии и Экспериментальной Терапии (англ. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник.[17][18][19] Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита — фенилгидроксиламина. В 1949 году установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол.[20] Это привело к «повторному открытию» парацетамола.[11] Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4-аминофенолом (веществом, из которого он был синтезирован фон Мерингом) могло стать причиной ложных выводов.[15]

Парацетамол был впервые предложен к продаже в США в 1953 году компанией Стерлинг-Уинтроп (англ. Sterling-Winthrop Co.), которая позиционировала его как более безопасный для детей и людей с язвами, чем аспирин.[15] В 1955 году в США компанией «McNeil Laboratories» начались продажи парацетамола под одной из самых известных в США торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей (Tylenol Children’s Elixir) — слово «tylenol» произошло от сокращения para-acetylaminophenol.[21] В Великобритании парацетамол поступил в продажу в 1956 году, тогда он выпускался отделением Sterling Drug Inc. компании Frederick Stearns & Co под маркой «Панадол». В то время «Панадол» отпускался из аптек только по рецепту (в настоящее время он является безрецептурным препаратом), но его рекламировали как безопасное для слизистой желудка средство, в то время как популярный в те годы «Аспирин» раздражал слизистую. В настоящее время препарат «Панадол» в различных формах (таблетки, растворимые таблетки, суппозитории, суспензия) выпускается группой компаний GlaxoSmithKline.

Парацетамол относительно широко стали применять после изъятия из оборота амидопирина и фенацетина. Появилось множество парацетамолсодержащих комбинированных лекарственных форм, в том числе в сочетаниях с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кодеином, кофеином и другими препаратами.

Парацетамол содержится более, чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта в США[22].

Исследования осложнений, вызываемых парацетамолом, велись в США несколько лет. Вопрос был поставлен на контроль FDA в связи с участившимися случаями передозировки, вызывающей поражение печени. Согласно официальным данным, употребление парацетамола — самая распространённая в США причина возникновения поражения печени. Ежегодно к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально. Отравления не предотвратила даже многолетняя образовательная кампания, проводимая властями. Американцы пьют парацетамол чаще, чем другие болеутоляющие, так как считают, что он меньше вредит пищеварительной системе.[23]

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Фармакодинамика

Блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов (Pg). Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды).

Предполагают также, что препарат селективно блокирует ЦОГ3, которая находится только в ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объясняется выраженный анальгетический и жаропонижающий эффект и низкий противовоспалительный.[24]

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая, максимальная концентрация (Cmax) 5–20 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации (TCmax) 0,5–2 часа. Связь с белками плазмы — 15%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10–15 мг/кг.

Около 97% препарата метаболизируется в печени: 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов (глюкуронида и сульфата парацетамола), 17% подвергается гидроксилированию с образованием восьми активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.

Период полувыведения (T1/2) 1–4 часа. Выводится почками в виде метаболитов, около 3% — в неизменённом виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T1/2.[2]

Применение[править | править вики-текст]

Показания

Лихорадочный синдром на фоне инфекционных заболеваний, болевой синдром (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Противопоказания

Гиперчувствительность, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и 12-перстной кишки. Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе). Прогрессирующие заболевания почек, тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания ЖКТ, тяжёлая печёночная недостаточность или активное заболевание печени, состояние после проведения аортокоронарного шунтирования, подтверждённая гиперкалиемия, период новорождённости (до 1 мес.), беременность (III триместр).

С осторожностью

Почечная и печёночная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в том числе синдром Жильбера), вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, алкоголизм, сахарный диабет (для сиропа), хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия или гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, клиренс креатинина менее 60 мл/мин., язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, тяжёлые соматические заболевания, одновременный приём пероральных глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), беременность (если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца), период лактации, пожилой возраст, ранний грудной возраст (до 3 мес.).[2]

Режим дозирования[править | править вики-текст]

Внутрь, с большим количеством жидкости, через 1–2 ч. после приёма пищи (приём сразу после еды приводит к задержке наступления действия), или ректально.[2]

Для взрослых и подростков старше 12 лет (масса тела более 40 кг): максимальная разовая доза 1 г, максимальная суточная доза 4 г. Для детей: максимальная разовая доза 10–15 мг/кг, максимальная суточная доза — до 60 мг/кг. Кратность назначения — до 4 раз в сутки.[25]

Максимальная продолжительность лечения 5–7 дней. При продолжающемся лихорадочном синдроме на фоне применения парацетамола более 3 дней и болевом синдроме более 5 дней требуется консультация врача.

Для снижения риска развития нежелательных побочных явлений следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Следует отказаться от употребления алкоголя при приёме парацетамола.

Побочные эффекты[править | править вики-текст]

Приём ненаркотических обезболивающих (аспирин, ибупрофен и парацетамол) во время беременности повышает риск нарушений развития половых органов у новорожденных мальчиков в виде проявления крипторхизма. Результаты исследования показали, что одновременное использование двух из трёх перечисленных препаратов во время беременности повышает риск рождения ребенка с крипторхизмом до шестнадцати раз по сравнению с женщинами, не принимавшими этих лекарства.[26]

Виктория Перски из Иллинойского университета, занимающаяся этой проблемой, прямо пишет, что существенный рост заболеваемости детей астмой с 1970-х до середины 1990-х связан именно с парацетамолом[источник не указан 1278 дней]. В эти годы детям запретили аспирин — с ним связывали редкие, но смертельные случаи синдрома Рея. Парацетамол занял его место. Ричард Бесли, руководивший исследованием в Новой Зеландии, считает, что 41% всех случаев астмы у детей может быть связан с парацетамолом («Аспириновая бронхиальная астма»)

Тем не менее, английский регулирующий орган в сфере здоровья и медикаментов (англ. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) выразил озабоченность по поводу толкования данных в исследованиях, посвященных влиянию парацетамола на астму и экзему и предлагает следующие советы для медработников, родителей и опекунов: «Результаты этого нового исследования не влекут каких-либо изменений в текущем руководстве для применения у детей. Доводов из этого исследования недостаточно для изменения руководства в отношении использования жаропонижающих средств у детей».[6]

Токсичность парацетамола[править | править вики-текст]

В последние годы появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота).

Одномоментный приём парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжёлым поражением печени. Причина — истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приёме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450 и у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в 2 раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя.[27]

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за другого пути метаболизма.[источник не указан 1320 дней]

Имеются данные, что при длительном приёме парацетамола более одной таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжёлой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжёлые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не влечёт токсического действия на почки (однако, имеет другие побочные эффекты).

Бесконтрольный приём парацетамола часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход.[22]

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

Передозировка парацетамола[править | править вики-текст]

Одним из важных преимуществ парацетамола является большая широта терапевтической дозы. Рекомендованная суточная доза препарата 2 табл. по 0,5 г 4 раза в день составляет 4 г. В то же время пороговая доза, при которой возможно поражение печени, - 15 г (30 табл.), а смертельный исход - только при суточном приеме 20 г (40 табл.). Но даже при передозировке парацетамола реально повреждение печени возникало только в 3,9% случаев, а смертность составила 0,9% (данные медучреждений США). Таким образом, при элементарном соблюдении дозировок и правил приема препарата, изложенных в инструкции, имеющейся в каждой упаковке, прием токсической дозы парацетамола практически исключается.

В настоящее время в Великобритании проводятся публичные консультации Министерства Здравоохранения и производителей лекарственных средств о возможности намеренном злоупотребления ограниченного количества потребителей препаратами анальгетиков в целом. В этой связи Министерство Здравоохранения Великобритании намерено также провести консультации с населением в целях получения дополнительной информации об особенностях применения данных препаратов, что позволит выработать рекомендации по оптимизации структуры фармацевтического рынка анальгетических средств. Что касается попыток суици-да с помощью препаратов парацетамола, то, во-первых, использование с этой целью психотропных препаратов или рецептурных анальгетиков происходит гораздо чаще, а во-вторых, практически любое лекарственное средство или химическое вещество в определенной дозировке может быть смертельно и, следовательно, применяться для попыток суицида.

Лекарственные формы[править | править вики-текст]

По состоянию на июль 2014 года, в России зарегистрированы следующие лекарственные формы парацетамола[2]:

Лекарственная форма Количество
действующего вещества
Торговые марки
таблетки 200, 500 мг распространённая форма
суппозитории ректальные 50, 100, 125, 250, 500 мг распространённая форма
раствор для инфузий 10 мг/мл «Перфалган»
сироп[28] 30 мг/мл «Эффералган Детский», «Панадол Беби»
суспензия для приёма внутрь 24 мг/мл «Далерон», «Панадол Беби», «Калпол», «Парацетамол детский», «Проходол детский»
таблетки, покрытые оболочкой 500 мг «Панадол», «Панадол Экстра»
таблетки растворимые 500 мг «Панадол», «Панадол Экстра», «Парацетамол-Хемофарм», «Флютабс», «Эффералган»
порошок для приготовления раствора 650 мг «Терафлю» «Лемсип» «Фервекс»

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 Парацетамол. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (04.05.1999). Проверено 23 августа 2008. Архивировано из первоисточника 23 августа 2011.
  2. 1 2 3 4 5 6 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Парацетамол, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС», «Показывать лекформы». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (24.07.2008). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Проверено 23 августа 2008. Архивировано из первоисточника 22 августа 2011.
  3. Acetaminophen - Compound Summary. PubChem. The National Library of Medicine (16.09.2004). Проверено 23 августа 2008. Архивировано из первоисточника 23 августа 2011.
  4. WHO Model List of Essential Medicines, 16th list (англ.) (pdf). WHO (март 2009). Проверено 6 января 2012. Архивировано из первоисточника 3 февраля 2012.
  5. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р г. Москва // Российская газета. — Федеральный выпуск, 2011. — № 5660.
  6. 1 2 Drug Safety Update: Volume 2, Issue 4, November 2008 (англ.)
  7. WHO Model List of Essential Medicines for Children, 3th list, March 2011 (англ.)
  8. Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств для детей, Первый перечень, октябрь 2007 г. (рус.)
  9. Данные растворимости из книги Toxicological Analysis /ed. by R.K.Muller. Leipzig, 1995/-846 p., с.372
  10. Cahn, A; Hepp P (1886). «Das Antifebrin, ein neues Fiebermittel». Centralbl. Klin. Med. 7: 561–64.
  11. 1 2 3 4 Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S (Fall/Winter 2006). «Paracetamol: new vistas of an old drug» (PDF). CNS drug reviews 12 (3–4): 250–75. DOI:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x. PMID 17227290.
  12. Morse HN (1878). «Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole» (German). Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 11 (1): 232–3. DOI:10.1002/cber.18780110151.
  13. Milton Silverman, Mia Lydecker, Philip Randolph Lee Bad Medicine: The Prescription Drug Industry in the Third World. — Stanford University Press, 1992. — P. 88–90. — ISBN 0804716692.
  14. Von Mering J. (1893) Beitrage zur Kenntniss der Antipyretica. Ther Monatsch 7: 577—587.
  15. 1 2 3 4 Sneader Walter Drug Discovery: A History. — Hoboken, N.J.: Wiley, 2005. — P. 439. — ISBN 0471899801.
  16. Lester D, Greenberg LA, Carroll RP (1947). «The metabolic fate of acetanilid and other aniline derivatives: II. Major metabolites of acetanilid appearing in the blood». J. Pharmacol. Exp. Ther. 90: 68–75.
  17. Brodie, BB; Axelrod J (1948). «The estimation of acetanilide and its metabolic products, aniline, N-acetyl p-aminophenol and p-aminophenol (free and total conjugated) in biological fluids and tissues». J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 22–28. PMID 18885610.
  18. Brodie, BB; Axelrod J (1948). «The fate of acetanilide in man». J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 29–38. PMID 18885611.
  19. Flinn, Frederick B; Brodie BB (1948). «The effect on the pain threshold of N-acetyl p-aminophenol, a product derived in the body from acetanilide». J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 (1): 76–77. PMID 18885618..
  20. Brodie BB, Axelrod J (1949). «The fate of acetophenetidin (phenacetin) in man and methods for the estimation of acetophenitidin and its metabolites in biological material». J Pharmacol Exp Ther 94 (1): 58–67.
  21. A Festival of Analgesics
  22. 1 2 Ch.M. Wilcox. What physicians can do to curb over-the-counter medicine misuse (англ.) (html) (19 April 2014). Проверено 24 апреля 2014. Перевод на русский: Ч.М. Уилкокс. 17000 смертей от парацетамола, НПВП и других безрецептурных лекарств ежегодно в США (рус.) (html) (23 апреля 2014). Проверено 24 апреля 2014.
  23. Американские власти защитили парацетамол — Лекарства : Нольтри / infox.ru
  24. N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos, Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, and Daniel L. Simmons ЦОГ3: разновидность ЦОГ1, ингибируемая ацетаминофеном и другими анальгетиками и антипиретиками = COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc Natl Acad Sci. — USA, 2002. — Т. 99. — № 21. — С. 13926—13931.
  25. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей : Пособие для врачей. — Москва, 2003.
  26. Анальгетики при беременности нарушают развитие половых органов у сыновей
  27. Нестероидные противовоспалительные средства
  28. Сироп содержит 0,06 ХЕ сахарозы в 5 мл, что следует учитывать при лечении больных сахарным диабетом.

Ссылки[править | править вики-текст]