Диклофенак

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Диклофенак
Диклофенак
Диклофенак (Diclofenac)
Классификация
Фарм. группа Нестероидные и другие противовоспалительные средства
АТХ M01AB05, M02AA15, S01BC03
Лекарственные формы
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой суппозитории, гель, мазь, капли, свечи, ампулы
Торговые названия
«Вольтарен», «Вурдон», «Диклак», «Диклоберл», «Диклофенак», «Долекс», «Клодифен», «Наклофен», «Олфен», «Ортофен».

Диклофена́кнестероидный противовоспалительный препарат из группы производных фенилуксусной кислоты. В лекарственных формах используется в виде натриевой соли.

Создан в 1966 году[1]. Первоначально применялся в лечении ревматологических заболеваний, где важны оба компонента: выраженный противовоспалительный и мощный анальгетический эффект. Впоследствии область применения существенно расширилась. В настоящее время применяется в хирургии, травматологии, спортивной медицине, неврологии, гинекологии, урологии, онкологии, офтальмологии.

Данный препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Диклофенак натрия оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие.

Основным механизмом действия диклофенака, установленным в условиях эксперимента, считается торможение биосинтеза простагландинов. Простагландины играют важную роль в генезе воспаления, боли и лихорадки.

In vitro диклофенак натрия в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

При ревматических заболеваниях противовоспалительные и анальгезирующие свойства диклофенака обеспечивают клинический эффект, характеризующийся значительным уменьшением выраженности таких проявлений заболеваний, как боль в покое и при движении, утренняя скованность и припухлость суставов, а также улучшением функционального состояния.

При посттравматических и послеоперационных воспалительных явлениях диклофенак быстро купирует боли (возникающие как в покое, так и при движении), уменьшает воспалительный отёк и отёк послеоперационной раны.

При применении диклофенака в таблетках и суппозиториях отмечен выраженный анальгезирующий эффект препарата при умеренной и сильной боли неревматического происхождения. Также было установлено, что диклофенак способен понижать болевые ощущения и снижать кровопотерю при первичной дисменорее.

Кроме того, диклофенак облегчает приступы мигрени (при применении в суппозиториях).

Существуют данные о противоопухолевом действии диклофенака, как и других НПВС, реализуемом посредством ингибирования COX-2 и ап-регуляции 15-PGDH[2].

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Всасывание[править | править вики-текст]

После приёма внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, диклофенак полностью всасывается в кишечнике. Хотя всасывание происходит быстро, его начало может быть отсрочено из-за наличия у таблетки кишечнорастворимой оболочки. После однократного приёма 50 мг препарата Cmax отмечается в среднем через 2 ч и составляет 1.5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы. В случае приёма таблетки диклофенака во время или после еды, прохождение её через желудок замедляется (по сравнению с приёмом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется.

Так как около половины диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень (эффект «первого прохождения»), AUC в случае приёма диклофенака внутрь или ректального применения почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе.

После повторных приёмов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата, кумуляции не отмечается.

Судя по количеству выводимого с мочой неизменённого диклофенака и его гидроксилированных метаболитов, после приёма таблетки ретард, покрытой плёночной оболочкой, из неё высвобождается и всасывается такое же количество активного вещества, как из обычной таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Тем не менее, системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток ретард, составляет в среднем 82 % от значения этого же показателя после приёма таблеток, покрытых оболочкой в той же дозе. Это обусловлено, возможно, другой выраженностью эффекта «первого прохождения» через печень для лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Так как активное вещество высвобождается из таблетки ретард медленнее, то Cmax диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приёма таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.

После приёма таблетки ретард 100 мг Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем через 4 ч, среднее значение её составляет 0.5 мкг/мл (1.6 мкмоль/л). Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его системную биодоступность.

В течение 24 ч наблюдения после приёма таблетки ретард 100 мг концентрация диклофенака в плазме составляет в среднем 13 нг/мл (40 нмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

Так как при «первом прохождении» через печень метаболизируется около половины количества диклофенака, AUC после приёма таблеток ретард примерно в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата.

После повторных приёмов препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается. Базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приёмом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл (70 нмоль/л) во время лечения диклофенаком в форме таблеток ретард в дозе 100 мг 1 раз в день.

Всасывание диклофенака из суппозиториев начинается быстро, хотя скорость его всасывания меньше по сравнению с аналогичным показателем при приёме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения суппозитория ректального, содержащего 50 мг активного вещества, Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем в пределах 1 ч, но величина Cmax, рассчитанная на единицу применяемой дозы, составляет примерно 2/3 от соответствующего показателя, регистрирующегося после приёма внутрь кишечнорастворимой таблетки. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата.

При повторных введениях препарата в виде суппозиториев фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается.

Распределение[править | править вики-текст]

Связывание с белками сыворотки крови — 99,7 %, преимущественно с альбумином (99.4 %). Кажущийся Vd составляет 0.12-0.17 л/кг.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его Cmax достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч. Через 2 ч после достижения Cmax в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и её значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 ч.

Метаболизм[править | править вики-текст]

Метаболизм диклофенака осуществляется частично путём глюкуронизации неизменённой молекулы, но, преимущественно, посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак.

Выведение[править | править вики-текст]

Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56 мл/мин. Конечный T1/2 составляет 1-2 ч. T1/2 четырёх метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак, имеет более длительный T1/2, однако этот метаболит полностью неактивен.

Около 60 % дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизменённого активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизменённом виде выводится менее 1 % диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях[править | править вики-текст]

После приёма препарата внутрь различий в абсорбции, метаболизме или выведении препарата, связанных с возрастом пациентов, не отмечается.

У детей концентрации диклофенака в плазме крови при приёме эквивалентных доз препарата (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у взрослых.

У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендованного режима дозирования кумуляции неизменённого активного вещества не отмечается. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин расчётные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов с сохранной функцией печени.

Показания[править | править вики-текст]

  • воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата: ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартроз, спондилоартриты, остеоартрит;
  • заболевания позвоночника, сопровождающиеся болевым синдромом;
  • ревматические заболевания внесуставных мягких тканей;
  • острый приступ подагры (только для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой);
  • посттравматические и послеоперационные болевые синдромы, сопровождающиеся воспалением и отеком;
  • гинекологические заболевания, сопровождающиеся болевым синдромом и воспалением (например, первичная альгодисменорея, аднексит);
  • в качестве дополнительного средства при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, горла и носа, протекающих с выраженным болевым синдромом, например, при фарингите, тонзиллите, отите (за исключением таблеток ретард). Основное лечение заболевания проводят в соответствии с общепринятыми принципами, в том числе с применением этиотропной терапии. Изолированная лихорадка не является показанием к применению препарата;
  • приступы мигрени (только для суппозиториев).

Режим дозирования[править | править вики-текст]

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой[править | править вики-текст]

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая жидкостью, желательно до еды.

Для взрослых рекомендуемая начальная доза — 100—150 мг/сут. В относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии бывает достаточно 75-100 мг/сут. Суточную дозу следует разделить на несколько приёмов. При необходимости воздействовать на ночную боль или утреннюю скованность в дополнение к приёму препарата в течение дня назначают диклофенак в виде суппозиториев перед сном; при этом суммарно суточная доза не должна превышать 150 мг.

При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально; обычно она составляет 50-150 мг. Начальная доза должна составлять 50-100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов её можно повысить до 150 мг/сут. Приём препарата следует начинать при появлении первых симптомов. В зависимости от динамики клинических симптомов лечение можно продолжать в течение нескольких дней.

Детям с массой тела 25 кг и более назначают препарат в дозе из расчета 0.5-2 мг/кг массы тела/сут (в 2-3 приёма, в зависимости от тяжести заболевания). Для лечения ревматоидного артрита суточная доза может быть максимально увеличена до 3 мг/кг (в несколько приёмов).

Применять таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 50 мг у детей не рекомендуется.

Таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой[править | править вики-текст]

Таблетки следует проглатывать целиком, желательно во время еды.

Для взрослых рекомендуемая начальная доза — 100 мг (1 таб. ретард)/сут. Такая же доза применяется в относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии. В тех случаях, когда симптомы заболевания имеют наиболее выраженный характер ночью или утром, таблетки ретард желательно принимать на ночь.

Не следует назначать таблетки ретард детям.

Суппозитории[править | править вики-текст]

Для взрослых рекомендуемая начальная доза — 100—150 мг/сут. В относительно легких случаях заболевания, а также для длительной терапии бывает достаточно 75-100 мг/сут. Кратность применения — 2-3 раза. Для облегчения ночной боли или утренней скованности назначают диклофенак в суппозиториях перед сном, в дополнение к применению препарата в виде таблеток в течение дня; при этом суммарно суточная доза не должна превышать 150 мг.

При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально; обычно она составляет 50-150 мг. Начальная доза должна составлять 50-100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов её можно повысить до 150 мг/сут. Лечение следует начинать при появлении первых симптомов. В зависимости от динамики клинических симптомов лечение можно продолжать в течение нескольких дней.

При приступе мигрени начальная доза составляет 100 мг. Препарат назначают при первых симптомах приближающегося приступа. При необходимости в тот же день можно дополнительно применить диклофенак в суппозиториях в дозе до 100 мг. При необходимости продолжения лечения в последующие дни суточная доза препарата не должна превышать 150 мг (в несколько введений).

Детям с массой тела 25 кг и более назначают препарат в дозе из расчета 0.5-2 мг/кг массы тела/сут (суточную дозу, в зависимости от тяжести проявлений заболевания, следует разделить на 2-3 разовые дозы). Для лечения ювенильного ревматоидного артрита суточная доза может быть максимально увеличена до 3 мг/кг (в несколько введений). Применять суппозитории 50 мг и 100 мг у детей не рекомендуется.

Побочное действие[править | править вики-текст]

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: часто — >10 %, иногда — >1-10 %, редко — >0.001-1 %, в отдельных случаях — <0.001 %.

Со стороны пищеварительной системы[править | править вики-текст]

Иногда — боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, спазмы в животе, диспепсия, метеоризм, анорексия; редко — желудочно-кишечное кровотечение (рвота кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы желудка и кишечника, сопровождающиеся или не сопровождающиеся кровотечением или перфорацией; в отдельных случаях — афтозный стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных структур в кишечнике, расстройства со стороны дистального отдела толстой кишки, такие как неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запоры, панкреатит; иногда — повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови; редко — гепатит, сопровождающийся или не сопровождающийся желтухой; в отдельных случаях — молниеносный гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы[править | править вики-текст]

Иногда — головная боль, головокружение; редко — сонливость; в отдельных случаях — нарушения чувствительности, включая парестезии, расстройства памяти, дезориентация, бессонница, раздражительность, судороги, депрессия, ощущение тревоги, ночные кошмары, тремор, психотические реакции, асептический менингит.

Со стороны органов чувств[править | править вики-текст]

В отдельных случаях — нарушения зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушения слуха, шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы[править | править вики-текст]

На основании обзора многочисленных клинических наблюдений David Graham, Медицинский Офицер из "Федеральной Администрации по лекарствам США" FDA USA, сделал вывод, что приём диклофенака действительно увеличивает риск возникновения инфаркта миокарда[3]. В отдельных случаях отмечают ощущение сердцебиения, боли в груди, повышение АД, усугубление застойной сердечной недостаточности.

Дерматологические реакции[править | править вики-текст]

Иногда — кожные сыпи; редко — крапивница; в отдельных случаях — буллезные высыпания, экзема, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (острый токсический эпидермальный некролиз), эритродермия (эксфолиативный дерматит), выпадение волос, реакции фоточувствительности; пурпура, в том числе аллергическая.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — отёки; в отдельных случаях — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит; нефротический синдром; папиллярный некроз.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях — тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Реакции повышенной чувствительности: редко — бронхоспазм, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию; в отдельных случаях — васкулит, пневмонит.

Местные реакции: при применении суппозиториев — местные реакции, обострение геморроя.

Противопоказания[править | править вики-текст]

  • язва желудка или кишечника;
  • анамнестические сведения о приступах бронхиальной астмы, крапивнице, остром рините, связанных с применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, а также любыми препаратами, подавляющими выработку простагландинов;
  • проктит (только для суппозиториев);
  • повышенная чувствительность к диклофенаку и любым другим ингредиентам препарата.

Препарат не рекомендуют применять в III триместре беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Беременность и лактация[править | править вики-текст]

Применение диклофенака при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Препарат назначают в минимальной эффективной дозе. Так же, как и в случае применения других ингибиторов простагландин-синтетазы, эти рекомендации особенно важны в III триместре беременности (возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

При приёме диклофенака внутрь в дозе 50 мг каждые 8 ч., он проникает в грудное молоко, однако в столь малом количестве, что нет оснований ожидать каких-либо нежелательных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. При необходимости назначения диклофенака в виде раствора для инъекций в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания[править | править вики-текст]

Во время применения диклофенака необходимо тщательное медицинское наблюдение за теми больными, у которых имеются жалобы, указывающие на заболевания ЖКТ; имеющими сведения в анамнезе о язвенном поражении желудка или кишечника; страдающими язвенным колитом или болезнью Крона, а также имеющими нарушения функции печени.

Во время применения диклофенака, так же, как и других НПВП, может повышаться уровень одного или нескольких печеночных ферментов. Поэтому при длительной терапии диклофенаком в качестве меры предосторожности показан контроль функции печени. Если нарушения со стороны функциональных показателей печени сохраняются или усиливаются, или если возникают клинические проявления заболеваний печени или другие симптомы (например, эозинофилия, сыпь и т. п.), диклофенак следует отменить. Следует иметь в виду, что гепатит на фоне применения диклофенака может возникнуть без продромальных явлений.

Осторожность необходима при назначении диклофенака больным печеночной порфирией, так как препарат может провоцировать приступы порфирии.

Поскольку простагландины играют важную роль в поддержании почечного кровотока, особая осторожность требуется при лечении пациентов с нарушениями функции сердца или почек, больных, получающих диуретические средства, а также больных, у которых имеется значительное уменьшение объёма циркулирующей плазмы крови любой этиологии, например, в период до и после массивных хирургических вмешательств. В этих случаях во время применения диклофенака рекомендуется в качестве меры предосторожности контроль функции почек. Прекращение применения препарата обычно приводит к восстановлению функции почек до исходного уровня.

Следует соблюдать осторожность при применении диклофенака у пациентов пожилого возраста. Это особенно актуально у ослабленных или имеющих низкую массу тела пожилых людей; им рекомендуется назначать препарат в минимальной эффективной дозе.

На фоне применения диклофенака в любое время может возникнуть (впервые или повторно) желудочно-кишечное кровотечение или развиться изъязвление/перфорация ЖКТ, сопровождающееся или не сопровождающееся симптомами-предшественниками. Более серьёзные последствия этих осложнений могут отмечаться у пациентов пожилого возраста. В тех редких случаях, когда у пациентов, получающих диклофенак, развиваются эти осложнения, препарат должен быть отменен.

При первом применении диклофенака, так же, как и других НПВП, в редких случаях могут развиться аллергические реакции, включая анафилактические и анафилактоидные реакции.

Диклофенак, благодаря своим фармакодинамическим свойствам, может маскировать проявления инфекционных заболеваний.

Диклофенак, так же, как и другие НПВП, может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходим тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.

При длительном применении диклофенака, как и других НПВП, показан систематический контроль картины периферической крови.

Пациентам, у которых на фоне применения диклофенака возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, включая нарушения зрения, не следует водить автомашину или управлять механизмами в период применения препарата.

Передозировка[править | править вики-текст]

Типичной клинической картины, свойственной передозировке диклофенака, не существует.

Лечение острого отравления НПВП включает поддерживающую и симптоматическую терапию. Поддерживающее и симптоматическое лечение показано при таких осложнениях как снижение АД, почечная недостаточность, судороги, нарушения со стороны ЖКТ и угнетение дыхания. Маловероятно, что форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия окажутся полезными для выведения НПВП, так как активные вещества этих препаратов в значительной степени связываются с белками плазмы и подвергаются интенсивному метаболизму.

В случае передозировки при приёме препарата внутрь в целях скорейшего предотвращения всасывания диклофенака следует провести промывание желудка и назначить активированный уголь.

Лекарственное взаимодействие[править | править вики-текст]

Диклофенак может повышать концентрацию лития и дигоксина в плазме при одновременном применении с этими препаратами. Диклофенак, как и другие НПВП, может уменьшать эффект диуретиков. Одновременное применение диклофенака с калийсберегающими диуретиками может привести к повышению уровня калия в крови (в случае такого сочетания лекарственных средств данный показатель следует часто контролировать).

Одновременное применение диклофенака с другими НПВП может повысить риск возникновения побочных эффектов. Хотя в клинических исследованиях не установлено влияния диклофенака на действие антикоагулянтов, имеются отдельные сообщения об увеличении риска кровотечений в случаях их совместного применения. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, получающими эти препараты одновременно.

Диклофенак может быть назначен совместно с пероральными гипогликемическими препаратами и при этом эффективность последних не изменяется. Однако, известны отдельные сообщения о развитии в таких случаях как гипогликемии, так и гипергликемии, что обусловливало необходимость изменения дозы гипогликемических препаратов на фоне применения диклофенака.

Следует проявлять осторожность при использовании НПВП менее чем за 24 ч до начала применения или после окончания терапии метотрексатом, так как его уровень в крови (и, следовательно, токсичность) может повышаться.

Влияние НПВП на активность простагландинов в почках может усиливать нефротоксичность циклоспорина. Имеются единичные сообщения о возникновении судорог у больных, принимавших одновременно НПВП и хинолоновые антибактериальные препараты.

Условия и сроки хранения[править | править вики-текст]

Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 25 мг следует предохранять от воздействия влаги и хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, 50 мг следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C. Срок годности — 5 лет. Таблетки ретард, покрытые пленочной оболочкой, следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C. Срок годности — 5 лет. Суппозитории следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C. Срок годности — 3 года.

Условия отпуска из аптек[править | править вики-текст]

Препарат отпускается без рецепта врача.

Примечания[править | править вики-текст]