Дихлоруксусная кислота

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Дихлоруксусная кислота
Dichloroacetic-acid-2D-skeletal.png
Дихлоруксусная кислота
Общие
Хим. формула C2H2Cl2O2
Физические свойства
Молярная масса 128,94 г/моль
Плотность 1,5634 г/см³
Химические свойства
pKa 1,479
Классификация
Рег. номер CAS 79-43-6
PubChem 6597
Рег. номер EINECS 201-207-0
SMILES
RTECS AG6125000
ChemSpider 10771217
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.

Дихлоруксусная кислота — химическое вещество с формулой Cl2CHCOOH. Производное уксусной кислоты.

Свойства[править | править вики-текст]

tпл 10,8 °C (по другим данным 9,5 °C, 13,5 °C), tкип 192—194 °C (с разложением). Растворима в воде (2,63г/100г при 20 °C), спирте, ацетоне, диэтиловом эфире. Плотность 1,57 г/см³ (20 °C).

Сильная органическая кислота, pKa (1) = 1,25 (25 °C, вода).


Является весьма сильным коррозионным агентом. При вдыхании разрушает слизистые оболочки носоглотки и верхних дыхательных путей.

Применение[править | править вики-текст]

Находит применение в качестве полупродукта в органическом синтезе, как сама кислота, так и её производные используют в производстве косметических и лекарственных средств.

В качестве лекарственного препарата используются исключительно соли ДХА, а не сама кислота - в силу агрессивности этого вещества.

Кроме того, сама дихлоруксусная кислота обладает высокой антивирусной и противогрибковой активностью. Показано, что при применении в качестве лекарственного препарата, по-крайней мере у мышей, в высоких дозах оказывает канцерогенный эффект. При повышенных дозах оказывает обратимые нейротоксичные эффекты, особенно в периферической нервной системе. В умеренных дозах переносится хорошо [1].

Потенциальная противоопухолевая активность[править | править вики-текст]

Соли дихлоруксусной кислоты (дихлорацетаты натрия и калия) в настоящий момент интенсивно изучаются в качестве экспериментальных противоопухолевых средств. В настоящее время ищут способы снижения токсичности этого препарата и исследования его эффективности при лечении некоторых форм рака. Запатентовать его нельзя (препарат считается общественным достоянием; первые опопытки использовать ДХА для лечения собак и попытки лечить им лактацидоз у человека относятся ещё к 1864 году; однако по-крайней мере несколько попыток запатентовать метод лечения уже предпринимались) [1], поэтому исследования ведутся только на деньги государственных и благотворительных фондов, а также частных лиц и на общественные онлайн-пожертвования.


Для раковых клеток характерно повышение гликолиза, потому что для получения энергии они используют анаэробное дыхание, которое протекает в цитозоли (брожение молочной кислоты), а не Окислительное фосфорилирование в митохондриях (Эффект Варбурга), что приводит к гипоксии, которая существует в опухолях и препятствует работе митохондрий[2][3]. Обычно опасно повреждённые клетки убивают себя путём апоптоза, механизмом самоуничтожения, который вовлекает митохондрии, но этот механизм нарушается в раковых клетках.

Идея исследовать возможность применения ДХА для лечения лактацидоза возникла в связи с тем фактом, что дихлорацетат-ион способен ингибировать киназу пируватдегидрогеназы, тем самым активируя последний фермент - что должно способствовать восстановлению лактата до пирувата и, в конечном счёте, окислению пирувата в митохондриях. Это было подтверждено до-клиническими испытаниями in vitro и на мышах. Однако первые контролируемые клинические исследования (фазы I) на больных врождённым лактацидозом детях показали, что препарат, хотя обычно и хорошо переносится, каких-либо заметных улучшений не вызывает. В отдельных случаях (дети с синдромом MELAS, иначе - митохондриальной энцефаломиопатией) была показана сильная нейротоксичность препарата - снова без каких-либо убедительных признаков пользы лекарства. Исследования препарата после этого продолжились и некоторая его эффективность была показана [1].

Потенциальное использование ДХА в организме осложнено его плохой биодоступностью и ограниченной способностью проникнуть в его мишени - митохондрии[4]. Результаты первой фазы испытаний были опубликованы в январе 2007 исследователями из университета Альберта, в них определяли действие ДХА на клетки опухолей человека, перевитых мышам[5], и показали, что ДХА восстанавливает митохондриальную функицию, таким образом, восстанавливает апоптоз и позволяя раковым клеткам самоликвидироваться и уменьшать размеры опухоли[6].

Эти результаты привлекли широкое внимание средств массовой информации, начинаясь со статьи в New Scientist названной "Дешёвый 'безопасный' препарат убивает большинство опухолей"[5]. Впоследствии, к американскому Противораковому обществу и другим медицинским организациям был проявлен большой общественный интерес и им задали много вопросов о ДХА[7]. Клинические испытания у лиц с опухолями не были проведены в США и всё ещё не закончены в Канаде, что подчёркивает необходимость осторожно интерпретировать предварительные результаты[7][8].

В 2010 году было показано, что при раке толстой кишки применение ДХА ведёт не к активации апоптоза среди раковых клеток, а к его подавлению - что показывает, что по-крайней мере при некоторых типах рака применение ДХА может вести к пагубным последствиям, и что нужны дополнительные исследования, прежде чем можно будет считать препарат безопасным для лечения рака.

Исследования II фазы показали минимальные побочные эффекты препарата, приемлемый уровень безопасности (за исключением случаев наличия у пациентов некоторых дополнительных патологий и некоторых форм рака) и наличие связи с некоторой степенью регресса опухолей - на фоне неэффективности некоторых других форм химиотерапии. В данный момент проходят исследования фазы III (преимущественно, в Канаде).


Нейротоксичность[править | править вики-текст]

Вызываемые препаратом нейропаталогии заключаются в нарушении координации, изменении сознания, иногда - в наступлении летаргии. Показано, что лечение с применением ДХА сопровождается развитием тиаминового истощения [1] [9]. В исследованиях на мышах показано, что при совместном введении тиамина нейротоксичность препарата нивелируется. Однако в исследованиях на людях подобная взаимосвязь не обнаружена. Прекращение приёма ДХА может возвращать координацию и сознание в норму - однако могут наблюдаться длительные (месяцы) изменения величин потенциалов действия в нейронах. Также опубликованы исследования, в которых авторы связывают с нейропатологиями обнаруженный повышенный уровень дельта-аминолевулиновой кислоты в моче. Предполагается, что это может быть связано с блокированием образования периферического миелина.

Может оказывать седативный эффект.

Получение[править | править вики-текст]

Для получения Cl2CHCOOH используют реакцию хлоральгидрата с СаСО3 и NaCN с последующим подкислением; хлорирование СН3СООН и ClСН2СООН; окисление дихлорацетальдегида азотной кислотой; гидролиз дихлорацетилхлорида и другие методы.

  1. 1 2 3 4 перевод англоязычной версии статьи
  2. Xu R, Pelicano H, Zhou Y, Carew J, Feng L, Bhalla K, Keating M, Huang P (2005). «Inhibition of glycolysis in cancer cells: a novel strategy to overcome drug resistance associated with mitochondrial respiratory defect and hypoxia». Cancer Res 65 (2): 613–21. PMID 15695406.
  3. Kim JW, Dang CV (2006). «Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect». Cancer Res. 66 (18): 8927–8930. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. PMID 16982728.
  4. «Mito-DCA: A Mitochondria Targeted Molecular Scaffold for Efficacious Delivery of Metabolic Modulator Dichloroacetate». ACS Chem. Biol.. DOI:10.1021/cb400944y.
  5. 1 2 Cheap, ‘safe’ drug kills most cancers. New Scientist (17 января 2007). Проверено 17 января 2007.
  6. (2007) «A Mitochondria-K+ Channel Axis Is Suppressed in Cancer and Its Normalization Promotes Apoptosis and Inhibits Cancer Growth». Cancer Cell 11 (1): 37–51. DOI:10.1016/j.ccr.2006.10.020. PMID 17222789.
  7. 1 2 "DCA: Cancer Breakthrough or Urban Legend?" From ABC News, 5 February 2007. Accessed 15 February 2007.
  8. "No Wonder Drug", letter to New Scientist from Ralph Moss Lemont. Published February 3, 2007. Accessed 16 February 2007.
  9. http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/complementaryandalternativemedicine/pharmacologicalandbiologicaltreatment/dichloroacetate--dca-