Дофаминовый рецептор

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Дофаминовые рецепторы — класс метаботропных рецепторов, сопряжённых с G-белками, играющих важную роль в функционировании центральной нервной системы позвоночных. Основной эндогенный лиганд этих рецепторов — дофамин. Дофаминовые рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. Этот класс включает пять типов рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5[1].

Изменение дофаминергической функции отмечается в ряде нейрологических и психических расстройств, а сами рецепторы являются мишенями для множества лекарственных препаратов. Подавляющее большинство антипсихотиков — антагонисты рецепторов дофамина, а психостимуляторы зачастую косвенно их активируют.

Классификация[править | править вики-текст]

Известно пять генов человека, кодирующих рецепторы дофамина. По структурным, биохимическим и фармакологическим характеристикам соответствующие рецепторы подразделяют на D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4). Впервые эти два класса рецепторов были выделены в 1979 на основании того, что только D1-подобные рецепторы активируют аденилатциклазу[2]. Рецепторы группы D2 её, напротив, ингибируют[3]. Предполагается наличие рецепторов D6 и D7, но их существование пока не доказано.

Альтернативная классификация, предложенная в 1983[4], подразделяет рецепторы по их эффектам: активация рецепторов группы DA1 вызывает релаксацию мышц и расширение сосудов; для этих рецепторов (R)-сульпирид является сильным антагонистом, апоморфин — слабым агонистом, а домперидон на них не действует. Активация DA2 рецепторов ингибирует действие норадреналина, апоморфин — их сильный агонист, а сильные антагонисты — (S)-сульпирид и домперидон. Дофаминовые рецепторы центральной нервной системы, по-видимому, относятся к этому классу.[5]

D1-подобные рецепторы[править | править вики-текст]

Как было сказано выше, к D1-подобным рецепторам относятся рецепторы D1 и D5. Характерной особенностью рецепторов этого класса является то, что они активируют G-белки семейства Gαs/olf, которые в свою очередь активируют аденилатциклазу[6]. D1-подобные рецепторы обнаруживаются только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину. Гены рецепторов этого класса не содержат интронов, поэтому D1- и D5-рецепторы существуют в единственном сплайс-варианте[7][8].

D2-подобные рецепторы[править | править вики-текст]

К D2-подобным рецепторам относятся рецепторы D2, D3 и D4. Эти рецепторы связываются с G-белками семейства Gαi/o и поэтому ингибируют аденилатциклазу[3][1]. В отличие от D1-подобных, рецепторы D2 и D3 присутствуют не только на постсинаптических мембранах клеток, чувствительных к дофамину, но и на пресинаптических мембранах дофаминергических нейронов. Гены D2-подобных рецепторов содержат интроны: в гене рецептора D2 обнаружено 7 интронов, в гене D3 — 5, а в гене D4 — 3 (гены человека)[9][10][11]. Известно, что рецепторы D2 и D3 существуют в нескольких формах, что является результатом альтернативного сплайсинга их пре-мРНК[12][13][14]. Структурно D2-подобные рецепторы отличаются тем, что их С-концевые домены в 7 раз короче, чем у D1-подобных рецепторов[15].

Локализация рецепторов[править | править вики-текст]

Дофаминовые рецепторы присутствуют как в центральной нервной системе, так в периферических органах. Относительная доля дофаминергических нейронов в головном мозге невелика (менее 1/100 000 всех нейронов)[15]. Эти нейроны формируют несколько основных дофаминергических путей: нигростриарный, мезолимбический, мезокортикальный и тубероинфундибулярный[16].

Дофаминовый рецептор D1 является самым широко распространённым дофаминовым рецептором в головном мозге, он синтезируется в большем количестве чем другие рецепторы. Он обнаруживается в высокой концентрации в нигростриарном, мезолимбическом и мезокортикальном путях, а именно в лобных долях, полосатом теле, чёрной субстанции, прилежащем ядре, обонятельном бугорке и миндалевидном теле. Также в меньшей концентрации он присутствует в гиппокампе, мозжечке, таламической и гипоталамической областях[17][18][19][20].

Рецептор D2 в высокой концентрации присутствует в полосатом теле, обонятельном бугорке, прилежащем ядре, чёрной субстанции, гипоталамусе, вентральной области покрышки и миндалевидном теле, то есть примерно в тех же участках мозга, где обнаруживается и рецептор D1[21][22][16]. Тем не менее, дополнительные исследования помогли установить, что только 5—15 % проекционных нейронов дорсальной части полосатого тела экспрессируют оба рецептора одновременно. Остальные нейроны могут быть разделены на две группы, в зависимости от того, какой из рецепторов они содержат[1].

Рецептор D3 имеет более узкий профиль распространения, чем рецепторы, описанные выше. В наибольшей концентрации он присутствует в прилежащем ядре, обонятельном бугорке и островках Калеха. В существенно более низких концентрациях рецептор D3 обнаруживается в компактной части чёрной субстанции, вентральной области покрышки и мозжечке[23][24][25].

Уровень экспрессии рецептора D4 в мозге существенно ниже, чем рецептора D2. Доказано, что рецептор D4 присутствует в коре больших полушарий, гиппокампе, полосатом и миндалевидном телах[15].

Рецептор D5 синтезируется в небольшом количестве в разных участках мозга: в пирамидальных нейронах префронтальной коры, поясной коре, энторинальной коре, чёрной субстанции, зубчатой извилине, гиппокампе и гипоталамусе[1].

Все пять типов рецепторов дофамина встречаются и за пределами головного мозга. Так рецепторы D1, D2 и D4 были обнаружены в сетчатке, а рецептор D2 — в гипофизе[26][27][28]. Дофаминовые рецепторы синтезируются в разных пропорциях в клетках почек, надпочечников, симпатических ганглиев, кровеносных сосудов, сердца и пищеварительного тракта[1].

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 4 5 Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). «The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors». Pharmacol. Rev. 63 (1): 182—217. DOI:10.1124/pr.110.002642. PMID 21303898.
  2. Kebabian JW, Calne DB (1979). «Multiple receptors for dopamine». Nature 277 (5692): 93—96. DOI:10.1038/277093a0. PMID 215920.
  3. 1 2 Borgundvaag B, George SR (1985). «Dopamine inhibition of anterior pituitary adenylate cyclase is mediated through the high-affinity state of the D2 receptor». Life Sci. 37 (4): 379—386. PMID 4040201.
  4. Goldberg L., Kohli J. (1983). «Peripheral dopamine receptors: a classification based on potency series and specific antagonism». Trends Pharm. Sci. 4: 64.
  5. Альберт А. Избирательная токсичность = Selective toxicity / Под ред. проф. В. А. Филова. — М.: Медицина, 1989. — Т. 1. — С. 228. — 432 с. — ISBN 412-26010-7.
  6. Hervé D, Lévi-Strauss M, Marey-Semper I, Verney C, Tassin JP, Glowinski J, Girault JA (1993). «G(olf) and Gs in rat basal ganglia: possible involvement of G(olf) in the coupling of dopamine D1 receptor with adenylyl cyclase». J. Neurosci. 13 (5): 2237—2248. PMID 8478697.
  7. Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R, Yang YL, Israel Y, et al. (1990). «Human dopamine D1 receptor encoded by an intronless gene on chromosome 5». Nature 347 (6288): 80—83. DOI:10.1038/347080a0. PMID 1975640.
  8. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C, Zhou QY, Johnson RA, Allen L, Buck K, Bunzow JR, Salon J, Civelli O (1991). «Multiple human D5 dopamine receptor genes: a functional receptor and two pseudogenes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (20): 9175—9179. PMID 1833775.
  9. Grandy DK, Marchionni MA, Makam H, Stofko RE, Alfano M, Frothingham L, Fischer JB, Burke-Howie KJ, Bunzow JR, Server AC, et al. (1989). «Cloning of the cDNA and gene for a human D2 dopamine receptor». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (24): 9762—9766. PMID 2532362.
  10. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (1990). «Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics». Nature 347 (6289): 146—151. DOI:10.1038/347146a0. PMID 1975644.
  11. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P, Niznik HB, Civelli O (1991). «Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine». Nature 350 (6319): 610—614. DOI:10.1038/350610a0. PMID 1840645.
  12. Giros B, Sokoloff P, Martres MP, Riou JF, Emorine LJ, Schwartz JC (1989). «Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms». Nature 342 (6252): 923—926. DOI:10.1038/342923a0. PMID 2531847.
  13. Monsma FJ Jr, McVittie LD, Gerfen CR, Mahan LC, Sibley DR (1989). «Multiple D2 dopamine receptors produced by alternative RNA splicing». Nature 342 (6252): 926—929. DOI:10.1038/342926a0. PMID 2480527.
  14. Giros B, Martres MP, Pilon C, Sokoloff P, Schwartz JC (1991). «Shorter variants of the D3 dopamine receptor produced through various patterns of alternative splicing». Biochem. Biophys. Res. Commun. 176 (3): 1584—1592. DOI:10.1016/0006-291X(91)90469-N. PMID 2039532.
  15. 1 2 3 Rondou P, Haegeman G, Van Craenenbroeck K (2010). «The dopamine D4 receptor: biochemical and signalling properties». Cell. Mol. Life Sci. 67 (12): 1971—1986. DOI:10.1007/s00018-010-0293-y. PMID 20165900.
  16. 1 2 Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998). «Dopamine receptors: from structure to function». Physiol. Rev. 78 (1): 189—225. PMID 9457173.
  17. Fremeau RT Jr, Duncan GE, Fornaretto MG, Dearry A, Gingrich JA, Breese GR, Caron MG (1991). «Localization of D1 dopamine receptor mRNA in brain supports a role in cognitive, affective, and neuroendocrine aspects of dopaminergic neurotransmission». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (9): 3772—3776. PMID 2023928.
  18. Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P, Brann MR (1991). «D1 and D2 dopamine receptor mRNA in rat brain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (5): 1859—1863. PMID 1825729.
  19. Hurd YL, Suzuki M, Sedvall GC (2001). «D1 and D2 dopamine receptor mRNA expression in whole hemisphere sections of the human brain». J. Chem. Neuroanat. 22 (1—2): 127—137. DOI:10.1016/S0891-0618(01)00122-3. PMID 11470560.
  20. Huang Q, Zhou D, Chase K, Gusella JF, Aronin N, DiFiglia M (1992). «Immunohistochemical localization of the D1 dopamine receptor in rat brain reveals its axonal transport, pre- and postsynaptic localization, and prevalence in the basal ganglia, limbic system, and thalamic reticular nucleus». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (24): 11988—11992. PMID 1281547.
  21. Meador-Woodruff JH, Mansour A, Bunzow JR, Van Tol HH, Watson SJ Jr, Civelli O (1989). «Distribution of D2 dopamine receptor mRNA in rat brain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (19): 7625—7628. PMID 2529545.
  22. Le Moine C, Normand E, Guitteny AF, Fouque B, Teoule R, Bloch B (1990). «Dopamine receptor gene expression by enkephalin neurons in rat forebrain». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (1): 230—234. PMID 2296581.
  23. Bouthenet ML, Souil E, Martres MP, Sokoloff P, Giros B, Schwartz JC (1991). «Localization of dopamine D3 receptor mRNA in the rat brain using in situ hybridization histochemistry: comparison with dopamine D2 receptor mRNA». Brain Res. 564 (2): 203—219. DOI:10.1016/0006-8993(91)91456-B. PMID 1839781.
  24. Le Moine C, Bloch B (1996). «Expression of the D3 dopamine receptor in peptidergic neurons of the nucleus accumbens: comparison with the D1 and D2 dopamine receptors». Neuroscience 73 (1): 131—143. DOI:10.1016/0306-4522(96)00029-2. PMID 8783237.
  25. Lévesque D, Diaz J, Pilon C, Martres MP, Giros B, Souil E, Schott D, Morgat JL, Schwartz JC, Sokoloff P (1992). «Identification, characterization, and localization of the dopamine D3 receptor in rat brain using 7-3H-hydroxy-N,N-di-n-propyl-2-aminotetralin». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (17): 8155—8159. PMID 1518841.
  26. Goldman ME, Kebabian JW (1984). «Aporphine enantiomers. Interactions with D-1 and D-2 dopamine receptors». Mol. Pharmacol. 25 (1): 18—23. PMID 6231468.
  27. Cohen AI, Todd RD, Harmon S, O'Malley KL (1992). «Photoreceptors of mouse retinas possess D4 receptors coupled to adenylate cyclase». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (24): 12093—12097. PMID 1334557.
  28. Titeler M, Van Loon GR, Seeman P, Brown GM (1981). «D2- but not D3-dopamine receptors detected in the anterior pituitary». Eur. J. Pharmacol. 71 (1): 143—146. PMID 7238583.

Ссылки[править | править вики-текст]