История молекулярной биологии

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Модель структуры ДНК, выполненная Уотсоном и Криком в 1953 г. и реконструированная через 20 лет из оригинальных частей для Музея науки (Лондон)

История молекулярной биологии начинается в 1930х годах с объединения ранее отдельных биологических дисциплин: биохимии, генетики, микробиологии и вирусологии. Кроме того, в надежде, что новая дисциплина откроет возможности понимания фундаментальных основ жизни, в нее пришли многие химики и физики.

Молекулярная биология в современном понимании объясняет феномен жизни, начиная от свойств макромолекул. В особенности в центре внимания молекулярных биологов оказались два их вида: 1) нуклеиновые кислоты, среди которых наиболее известна ДНК, на ней зафиксирована структура генов, и 2) белки, активность которых обеспечивает жизнь на молекулярном уровне. Согласно одному из определений молекулярной биологии, эта дисциплина характеризует структуру, функции и отношения между этими двумя типами макромолекул.

Общий обзор[править | править исходный текст]

Название новой дисциплины было предложено Уорреном Уивером, директором отдела естественных наук Фонда Рокфеллера, в 1938 г. Поначалу подразумевалось, что от нее ожидается объяснение физических и химических основ жизни. После того, как в 1910х годах законы Менделя получили широкое признание в научных кругах, а в 1920х годах развитие атомной теории привело к разработке принципов квантовой механики, казалось, что наука вплотную подошла к открытию молекулярного фундамента феномена жизни. Уивер от имени Фонда Рокфеллера поддерживал и финансировал исследования на стыке биологии, химии и физики, и даже такие знаменитости, как Нильс Бор и Эрвин Шрёдингер, пытались подвести под биологию теоретическую базу так, как они это делали в теоретической физике. Однако в 1930х — 1940х годах не было ясно, какие именно исследования приведут к цели, если эта цель вообще достижима. В том числе проводились исследования в коллоидной химии, биофизике, радиобиологии и кристаллографии.

В 1940 г. Джордж Бидл и Эдуард Тейтем показали факт существования связи между генами и белками[1], связав генетику с биохимией. Они предложили генетикам вместо дрозофилы использовать в качестве модельного организма грибок нейроспору. Использование более широкого спектра модельных организмов было чрезвычайно важно для появления новой дисциплины. В 1944 г. Освальд Эвери, работавший в Рокфеллеровском университете с бактериями, показал, что гены состоят из ДНК[2] (см. Эксперимент Эвери, Маклеода и Маккарти). В 1952 г. Алфред Херши и Марта Чейз подтвердили, что генетический материал бактериофага тоже состоит из ДНК[3] (см. Эксперимент Херши — Чейз). В 1953 г. Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик предложили двухспиральную структуру молекулы ДНК[4]. Их структурная модель действительно позволила объяснить многие фундаментальные биологические феномены, такие как существование очень больших биологических молекул, способ хранения и точного копирования информации о их структуре, возможность изменения структуры генов в эволюции и др., в результате чего молекулярная биология обрела свои основные принципы.

В 1961 г. Франсуа Жакоб и Жак Моно предположили, что между ДНК и белком должен быть посредник, который они назвали информационной РНК. В 1961—1965 гг. с расшифровкой генетического кода стало понятно, как информация, хранящаяся на ДНК, определяет структуру белка, и какие именно сочетания нуклеотидов в структуре ДНК соответствуют определенным аминокислотам белка. В начале 1960х годов Жакоб и Моно показали также, как белок может регулировать транскрипцию и экспрессию генов[5].

Главные открытия с молекулярной биологии были сделаны на протяжении примерно четверти века. Затем понадобилось еще пятнадцать лет исследований, прежде чем на их основе были разработаны новые сложные технологии, которые сейчас в совокупности называют генетической инженерией. Они позволили выделять и характеризовать отдельные гены, в том числе из весьма сложно устроенных живых организмов, включая человека.

Исследования молекул[править | править исходный текст]

Оценивая молекулярную революцию в контексте истории биологии, нетрудно заметить, что рождение молекулярной биологии было кульминацией длительного процесса, который начался с первых наблюдений, сделанных под микроскопом. Ранние исследователи пытались понять, как функционируют живые организмы на микроскопическом уровне. С конца XVIII в. все большее внимание уделялось описанию особенностей химических молекул, производящихся живыми организмами. Так в трудах выдающихся химиков, таких как Юстус Либих, родилась физиологическая химия, предшественница современной биохимии, в свою очередь, обязанной своим рождением Эдуарду Бухнеру. Однако между молекулами, которые изучали химики, и тонкими структурами, заметными под микроскопом, например, хромосомами, лежала область неизвестного, «мир упущенных измерений», как его называл выдающийся физико-химик Вольфганг Освальд. Этот мир населяли коллоиды, химические соединения, структура и свойства которых оставались неясными.

Успех молекулярных биологов в исследовании этого неизвестного мира обеспечило появление новых методов физики и химии, таких как рентгеноструктурный анализ, электронная микроскопия, ультрацентрифугирование, электрофорез.

Поворотным пунктом в этом процессе стала работа Лайнуса Полинга 1949 г., в которой впервые болезнь человека, серповидноклеточная анемия, была связана с мутацией в молекуле гемоглобина.

Биохимия и генетика[править | править исходный текст]

При рождении молекулярной биологии произошла встреча двух дисциплин, переживавших в первой половине ХХ века период бурного развития: биохимии и генетики. Биохимики изучали структуру и функции молекул, из которых состоит живая материя. Между 1900 и 1940 гг. были описаны центральные процессы метаболизма: пищеварение и усваивание питательных веществ, в частности, углеводов. Каждый из элементарных химических процессов, из которых состоит метаболизм, катализируется особым ферментом. Ферменты — это белки, так же как антитела крови и белки, отвечающие за сокращения мускулатуры. Поэтому изучение структуры и функции белков стало одной из важнейших задач биохимии. Генетики, благодаря введению Томасом Морганом плодовой мушки дрозофилы в качестве модельного организма, установили справедливость законов Менделя и открыли множество новых фактов и закономерностей в отношениях между генами. В частности, Морган показал, что гены локализованы на хромосомах. Тем не менее, химическая природа генов и молекулярные механизмы их действия оставались загадкой.

Исследования биохимии ДНК[править | править исходный текст]

Ранние исследования[править | править исходный текст]

В 1869 г. Иоганн Фридрих Мишер открыл вещество, которое он назвал нуклеином. Позже он очистил образец из спермы лосося, и в 1889 г. его ученик, Рихард Альтман, назвал его нуклеиновой кислотой. В 1919 г. в Рокфеллеровском институте был проведен химический анализ нуклеиновой кислоты, в составе которой были идентифицированы четыре азотистых основания, сахар и фосфат, соединенные между собой ковалентными связями в порядке фосфат-сахар-основание. Каждая из этих единиц получила название нуклеотид. Однако поначалу предполагалось, что четыре нуклеотида соединены между собой в короткие цепи одинаковой структуры. Лишь в 1934 г. Торбьёрн Касперссон и Эйнар Хаммерстен показали, что ДНК — это полимер.

Хромосомы и наследуемые признаки[править | править исходный текст]

В 1927 г. Н. К. Кольцов предположил, что наследуемые признаки должны передаваться из поколения в поколение вместе с гигантскими молекулами, которые состоят из двух зеркальных цепей, реплицируемых полуконсервативным способом, и каждая из цепей при репликации служит матрицей для синтеза новой[6]. В 1935 г. Макс Дельбрюк, Н. В. Тимофеев-Ресовский и Карл Циммер предположили, что хромосомы — это гигантские молекулы, структура которых может быть изменена путем облучения рентгеновскими лучами, что приводит к изменению наследуемых признаков. В 1937 г. Уильям Астбери получил первые результаты рентгеноструктурного анализа ДНК, но не сумел сделать выводы о ее структуре. Было только ясно, что эта структура является регулярной.

Критический эксперимент, доказывающий, что гены состоят из ДНК, был поставлен в 1943 г. Освальдом Эвери и его соавторами, которые продолжали работу трагически погибшего в начале Второй мировой войны Фредерика Гриффита со штаммами пневмококков. В экспериментах Гриффита происходила трансформация невирулентных бактерий шероховатого типа (R) в вирулентный гладкий штамм (S). Эвери выделил «трансформирующий принцип» и идентифицировал его как ДНК. Аналогичный эксперимент был поставлен в 1953 г. Алфредом Херши и Мартой Чейз, которые работали с бактериофагом Т2. В своей работе они тоже показали, что генетическим материалом фага является ДНК.

Исследования структуры ДНК[править | править исходный текст]

В 1950х годах три группы ученых добились успеха в исследованиях структуры биологических макромолекул. Первая работала в Кингс-колледже (Лондон), в нее входили Морис Уилкинс и Розалинда Франклин. Вторая состояла из Фрэнсиса Крика и Джеймса Уотсона из Кембриджа. Третья группа, возглавляемая Лайнусом Полингом, работала в Калифорнийском технологическом институте (США). Уотсон и Крик конструировали модели структуры из шариков, соединенных металлическими стержнями, исходя из данных о структуре отдельных нуклеотидов и расстояниях между атомами. Франклин и Уилкинс анализировали данные кристаллографии и рентгеноструктурного анализа.

Группа Полинга в 1948 г. на основании таких же исследований обнаружила, что в пространственной структуре многих белков имеются более или менее крупные части в виде спирали. Аналогичные выводы можно было сделать и на основании данных Франклин и Уилкинса на ДНК. Окончательные выводы о спиралевидной структуре ДНК, наличии в ней двух цепей, связанных между собой водородными связями между отдельными нуклеотидами, обращенными друг к другу, и их комплементарности были сделаны Уотсоном и Криком. Им помог Эрвин Чаргафф, посетивший в 1952 г. Кембридж и напомнивший о своих экспериментах 1947 г., когда он обнаружил, что в разных образцах ДНК соотношение нуклеотидов варьирует, но аденин всегда присутствует в той же пропорции, в какой и тимин, а гуанин — в такой же, как и цитозин.

Первую точную модель ДНК Уотсон и Крик построили в 1953 г. на основании данных, полученных к этому моменту Франклин[7]. Их открытие вызвало необыкновенный энтузиазм как у ученых, так и у широкой публики. Статья Уотсона и Крика была опубликована в Nature 25 апреля. Ее содержание было дублировано публичным докладом заведующего лабораторией, в которой работали Уотсон и Крик, Уильяма Брэгга, 14 мая. Уже 15 мая о нем была помещена заметка в лондонской газете News Chronicle, а 16 мая — в The New York Times. В 1962 г. Уотсон, Крик и Уилкинс получили за это открытие Нобелевскую премию[8].

«Центральная догма»[править | править исходный текст]

В 1957 г. Крик предложил формулу, которая получила известность как «центральная догма молекулярной биологии». Согласно этой формуле, ДНК является хранилищем информации о структуре белка. Посредником между ними является РНК. Предполагавшийся механизм полуконсервативной репликации ДНК был к этому времени подтвержден экспериментом Мезельсона и Сталя. Крик и его соавторы показали, что генетический код состоит из нуклеотидных триплетов, названных кодонами, каждый из которых кодирует один аминокислотный остаток белка. К 1966 г. Хар Корана и др. расшифровали генетический код, установив соотношения между кодонами ДНК и аминокислотными остатками белка.

Исследования РНК[править | править исходный текст]

Структура[править | править исходный текст]

Ранние работы по исследованию структуры РНК также относятся к 1950 м годам. Уотсон и Крик предполагали, что наличие у рибозы 2`OH группы препятствует образованию двойной спирали, характерной только для ДНК[9]. Были сомнения даже в способности этой макромолекулы к образованию любой спиральной структуры. Высокая степень гетерогенности очищенных образцов препятствовала получению на РНК отчетливых снимков дифракционной картины и их рентгеноструктурному анализу. В 1955 г. был открыт фермент полинуклеотидфосфорилаза[10], с помощью которого стал возможен искусственный синтез гомогенных нуклеиновых кислот, и данные рентгеноструктурного анализа значительно улучшились. Оказалось, что РНК не только может образовать спираль, но, как и ДНК, способна к созданию двойной спирали, хотя ее структура и отличалась от двойной спирали ДНК.

В конце 1950 — начале 1960х годов было опубликовано множество результатов исследований РНК, в том числе о гибридизации РНК и ДНК с образованием двойных спиралей из цепей обеих макромолекул[11] и даже тройной спирали РНК[12], а также о структуре небольших фрагментов РНК и динуклеотидов G-C и A-U, кристаллизованных в виде завитков спирали[13]. Современный обзор этих работ был опубликован в 2009 г.[14]

К середине 1960х годов были открыты рибосомы, показана их роль в синтезе белка и необходимость информационной РНК для их сборки. Кроме информационной РНК и РНК, входящей в структуру рибосом, в синтезе белка участвовали также транспортные РНК, доставляющие аминокислоты к рибосоме[15]. В 1965 г. была определена первичная структура первой транспортной РНК[16], а к 1968 г. сразу несколько групп ученых получили кристаллы транспортных РНК, хотя еще недостаточно хорошего качества, чтобы стало возможно определить их пространственную структуру[17]. Эта цель стала достижимой благодаря кристаллизации в 1971 г. тРНКPHE из дрожжей[18]. Работа по исследованию пространственной структуры тРНКPHE была закончена к 1973 г.[19] Впоследствии методы этой пионерской работы были применены к кристаллизации и исследованию пространственной структуры и других тРНК[20][21]. Оказалось, что кроме линейной или спиралевидной формы, по крайней мере, такие РНК, как транспортные, как и белки могут иметь компактную глобулярную структуру.

Рибозимы и структура рибосомы[править | править исходный текст]

В 1980х годах было показано, что некоторые РНК способны к аутокаталитическому расщеплению[22][23][24]. РНК, способные, как и ферменты, катализировать химические реакции, такие как аутокаталитическое расщепление, назвали рибозимами. В 1990х годах у некоторых из рибозимов была изучена пространственная структура[25][26]. Это были первые глобулярные РНК кроме транспортных, у которых стало возможно изучать пространственную структуру. На этой основе далее были проведены исследования особенностей формирования структуры РНК, выявление консервативных структурных мотивов, локальных стабилизирующих взаимодействий между фрагментами нуклеотидной последовательности и т. д.[27]. Эти достижения стали возможными, благодаря появлению метода транскрипции in vitro. Кроме того, для изучения структуры РНК начали применять ядерный магнитный резонанс, который оказался особенно полезен для исследования малых РНК (RNAs)[28][29][30].

Впоследствии развитие методов изучения структуры РНК позволило исследовать пространственную структуру еще целого ряда макромолекул этого вида, включая рибосомальную РНК[31][32]. За работу по исследованию пространственной структуры рибосомальной РНК Ада Йонат, Венкатраман Рамакришнан и Томас Стейц получили Нобелевскую премию.

Исследования структуры белка[править | править исходный текст]

Первое выделение и классификация[править | править исходный текст]

Как особый класс биологических молекул, белки были определены еще в XVIII в. Антуаном де Фуркруа. Вначале их называли альбуминами (matières albuminoides, albuminoids или Eiweisskörper) и их характерными свойствами считали способность к свертыванию или коагуляции при обработке теплом или кислотой. Широко известными примерами таких белков к началу XIX в. считали яичный альбумин, альбумин из сыворотки крови, фибрин и клейковину пшеницы. Сходство между свертыванием яичного белка и створаживанием молока было известно с древнейших времен. Даже само слово альбумин было предложено еще Плинием Старшим и происходит от латинского выражения albus ovi (белок яичный).

Якоб Берцелиус и Геррит Ян Мульдер провели элементный анализ растительных и животных белков и пытались определить их эмпирическую формулу. К их удивлению, у всех белков формула оказалась приблизительно одинаковой: C400H620N100O120, различными были лишь содержание серы и фосфора, присутствовавшие в относительно небольших пропорциях. Мульдер предполагал, что существует единая базовая белковая субстанция (Grundstoff), которая синтезируется в растениях и усваивается животными при переваривании. Берцелиус поддержал эту идею, назвав субстанцию протеином.

Я предложил наименование протеин для органического оксида фибрина и альбумина, я хотел бы произвести это слово от греческого πρωτειος, потому что он представляется примитивной или принципиальной субстанцией пищеварения у животных.

Из личной переписки Берцелиуса от 10 июля 1838 г.

Мульдер также идентифицировал продукты деградации протеина, в частности, аминокислоту лейцин, и определил ее молекулярную массу, 131 Da.

Очистка и определение массы[править | править исходный текст]

Минимальная молекулярная масса протеина, согласно анализу Мульдера, была примерно 9 kDa, в сотни раз больше, чем у большинства других молекул, с которыми ему доводилось сталкиваться. Поэтому химическая структура протеина (точнее, первичная структура) оставалась неизвестной до 1949 г., когда Фредерик Сенгер определил аминокислотную последовательность первого белка, которым был инсулин. Однако теоретически еще в 1902 г. Франц Хофмайстер и Эмиль Фишер предсказали, что белки представляют собой линейную цепь из аминокислотных остатков, соединенных пептидными связями. Многие ученые сомневались, что столь длинные аминокислотные цепи могут оставаться стабильными в растворе, и существовали также альтернативные теории о возможном строении белков. Например, согласно коллоидной гипотезе, белки состоят из циклолов.

То, что белки все-таки являются макромолекулами с определенной структурой, а не коллоидными смесями, показал Теодор Сведберг с помощью аналитического ультрацентрифугирования. При помощи очистки из ткани трудно получить белок в количестве более, чем несколько миллиграммов. Поэтому ранние исследования проводили на протеинах, легко очищаемых из яичного белка, крови, а также различных токсинов и пищеварительных соков, получаемых со скотобоен. Техника очистки белка быстро развивалась во время Второй мировой войны в связи с необходимостью получать очищенные белки крови для лечения раненых солдат. В конце 1950 г. американская компания Armour and Company очищала в больших количествах рибонуклеазу А и бесплатно предоставляла ее для исследований. В результате РНКаза А на несколько десятилетий стала основным объектом фундаментальных исследований для множества научных групп. В частности, на ней было сделано несколько работ, удостоенных Нобелевской премии.

Пространственная структура[править | править исходный текст]

Исследования пространственной структуры белка начались в 1910х годах, когда Крик и Мартин показали, что при коагуляции выпадению белка в осадок предшествует другой процесс, денатурация, при которой белок теряет растворимость и ферментативную активность, но приобретает дополнительные химические свойства. В середине 1920х годов было отмечено, что иногда денатурация может быть обратимой и изменение свободной энергии при этом процессе существенно меньше, чем при обычных химических реакциях, а к 1929 г. появились представления о том, что денатурация представляет собой изменение конформации аминокислотной цепи, при которой остатки, ранее находившиеся внутри белковой глобулы, теперь экспонированы в растворитель. В таком случае растворимость должна понижаться в соответствии со сравнительно низкой растворимостью аминокислот с алифатическими и ароматическими боковыми группами. Соответственно появляются дополнительные химические свойства и утрачивается ферментативная активность.

В начале 1960 г. Кристиан Анфинсен показал, что РНКаза А действительно денатурирует обратимо, и что естественная конформация этого белка соответствует глобальному минимуму свободной энергии.

Когда структура белка еще не была известна, Дороти Ринч и Ирвинг Ленгмюр для обоснования гипотезы о циклолах предположили, что эти структуры стабилизируются за счет гидрофобных связей. Хотя идею о гидрофобных взаимодействиях поддержал сам Джон Бернал, она в 1930х годах была отвергнута вместе с гипотезой о циклолах Лайнусом Полингом и другими исследователями. Полинг был сторонником водородных связей, теорию которых развивал Уильям Астбери. Несмотря на то, что роль водородных связей в стабилизации структуры белка в конце концов оказалась незначительной, это не помешало Полингу верно сформулировать представления об основных структурных элементах белка, альфа-спиралях и бета-складках. Значимость гидрофобных связей прояснилась лишь к 1959 г., когда было показано, что ионизация части аминокислотных остатков, показанная еще Арне Тиселиусом, играет роль лишь на поверхности белковой глобулы, где полипептидная цепь входит в контакт с растворителем.

Пространственную структуру глобулярных белков вначале изучали лишь гидродинамическими методами и ультрацентрифугированием. В 1950х годах появились спектральные методы, включая круговой дихроизм, флуоресценцию, определение спектров поглощения в ультрафиолетовой и инфракрасной областях. Кристаллография и рентгеноструктурный анализ для определения пространственной структуры гемоглобина были впервые применены Перуцом и Кендрю в 1960х годах. За эту работу они были удостоены Нобелевской премии. В 1980х годах начали также применять ядерный магнитный резонанс. К 2006 г. Protein Data Bank содержал данные о пространственной структуре 40 тысяч белков. Благодаря выявлению консервативных доменов, гомологичные структуры разных белков теперь можно реконструировать при помощи компьютерных программ, а для исследования структуры больших межбелковых комплексов применяют криоэлектронную микроскопию.

См. также[править | править исходный текст]

Литература[править | править исходный текст]

  • Fruton, Joseph. Proteins, Genes, Enzymes: The Interplay of Chemistry and Biology. New Haven: Yale University Press. 1999. ISBN 0-300-07608-8
  • Lily E. Kay, The Molecular Vision of Life: Caltech, the Rockefeller Foundation, and the Rise of the New Biology, Oxford University Press, Reprint 1996
  • Morange, Michel. A History of Molecular Biology. Cambridge, MA: Harvard University Press. 1998.

Примечания[править | править исходный текст]

  1. (1941) «Genetic Control of Biochemical Reactions in Neurospora». PNAS 27 (11): 499–506. DOI:10.1073/pnas.27.11.499. PMID 16588492.
  2. Avery, Oswald T.; Colin M. MacLeod, Maclyn McCarty (1944-02-01). «Studies on the Chemical Nature of the Substance Inducing Transformation of Pneumococcal Types: Induction of Transformation by a Desoxyribonucleic Acid Fraction Isolated from Pneumococcus Type III». Journal of Experimental Medicine 79 (2): 137–158. DOI:10.1084/jem.79.2.137. PMID 19871359. Проверено 2008-09-29.
  3. http://jgp.rupress.org/cgi/content/abstract/36/1/39 Hershey, A.D. and Chase, M. (1952) Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of bacteriophage. J Gen Physiol.
  4. Watson J.D. and Crick F.H.C. (1953). «A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid» (PDF). Nature 171 (4356): 737–738. DOI:10.1038/171737a0. PMID 13054692. Bibcode:1953Natur.171..737W. Проверено 13 Feb 2007.
  5. (1961) «Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins». J Mol Biol 3: 318–356. PMID 13718526.
  6. Soyfer VN (September 2001). «The consequences of political dictatorship for Russian science». Nat. Rev. Genet. 2 (9): 723–9. DOI:10.1038/35088598. PMID 11533721.
  7. Watson J, Crick F (1953). «Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid» (PDF). Nature 171 (4356): 737–8. DOI:10.1038/171737a0. PMID 13054692. Bibcode:1953Natur.171..737W.
  8. Розалинда Франклин к этому времени уже скончалась от рака в 1958 г.
  9. Watson JD, Crick FH (April 1953). «Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid» (PDF). Nature 171 (4356): 737–738. DOI:10.1038/171737a0. PMID 13054692. Bibcode:1953Natur.171..737W.
  10. Grunberg-Manago M, Ortiz PJ, Ochoa S (November 1955). «Enzymatic synthesis of nucleic acidlike polynucleotides». Science 122 (3176): 907–10. DOI:10.1126/science.122.3176.907. PMID 13274047.
  11. Rich A, Davies DR (July 1956). «A new, two-stranded helical structure: polyadenylic acid and polyuridylic acid». J. Am. Chem. Soc. 78 (14): 3548–3549. DOI:10.1021/ja01595a086.
  12. Felsenfeld G, Davies DR, Rich A (April 1957). «Formation of a three-stranded polynucleotide molecule». J. Am. Chem. Soc. 79 (8): 2023–2024. DOI:10.1021/ja01565a074.
  13. Sobll H, Tomita K, Rich A (June 1963). «The crystal structure of an intermolecular complex containing a guanine and a cytosine derivative». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 49 (6): 885–92. DOI:10.1073/pnas.49.6.885. PMID 13989773.
  14. Rich A (May 2009). «The era of RNA awakening: structural biology of RNA in the early years». Q. Rev. Biophys. 42 (2): 117–37. DOI:10.1017/S0033583509004776. PMID 19638248.
  15. Warner JR, Rich A (June 1964). «The number of soluble RNA molecules on reticulocyte polyribosomes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 51 (6): 1134–41. DOI:10.1073/pnas.51.6.1134. PMID 14215634.
  16. Holley, RW, Apgar, J, Everett, GA, Madison, JT, Marguisse, M, Merrill, SH, Penwick, JR, Zamir (March 1965). «Structure of a ribonucleic acid». Science 147 (3664): 1462–5. DOI:10.1126/science.147.3664.1462. PMID 14263761.
  17. Kim SH, Rich A (December 1968). «Single crystals of transfer RNA: an X-ray diffraction study». Science 162 (3860): 1381–4. DOI:10.1126/science.162.3860.1381. PMID 4880852.
  18. Kim SH, Quigley G, Suddath FL, Rich A (April 1971). «High-resolution x-ray diffraction patterns of crystalline transfer RNA that show helical regions». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 68 (4): 841–5. DOI:10.1073/pnas.68.4.841. PMID 5279525.
  19. Kim SH, Quigley GJ, Suddath FL, McPherson A, Sneden D, Kim JJ, Weinzierl J, Rich A (January 1973). «Three-dimensional structure of yeast phenylalanine transfer RNA: folding of the polynucleotide chain». Science 179 (4070): 285–8. DOI:10.1126/science.179.4070.285. PMID 4566654. Bibcode:1973Sci...179..285K.
  20. Drew HR, Wing RM, Takano T, Broka C, Tanaka S, Itakura K, Dickerson RE (April 1981). «Structure of a B-DNA dodecamer: conformation and dynamics». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78 (4): 2179–83. DOI:10.1073/pnas.78.4.2179. PMID 6941276.
  21. Shen LX, Cai Z, Tinoco I (August 1995). «RNA structure at high resolution». FASEB J. 9 (11): 1023–33. PMID 7544309.
  22. Cech TR, Zaug AJ, Grabowski PJ (December 1981). «In vitro splicing of the ribosomal RNA precursor of Tetrahymena: involvement of a guanosine nucleotide in the excision of the intervening sequence». Cell 27 (3 Pt 2): 487–96. DOI:10.1016/0092-8674(81)90390-1. PMID 6101203.
  23. Stark BC, Kole R, Bowman EJ, Altman S (August 1978). «Ribonuclease P: an enzyme with an essential RNA component». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75 (8): 3717–21. DOI:10.1073/pnas.75.8.3717. PMID 358197.
  24. Prody GA, Bakos JT, Buzayan JM, Schneider IR, Bruening G (March 1986). «Autolytic Processing of Dimeric Plant Virus Satellite RNA». Science 231 (4745): 1577–1580. DOI:10.1126/science.231.4745.1577. PMID 17833317.
  25. Pley HW, Flaherty KM, McKay DB (November 1994). «Three-dimensional structure of a hammerhead ribozyme». Nature 372 (6501): 68–74. DOI:10.1038/372068a0. PMID 7969422.
  26. Cate JH, Gooding AR, Podell E, Zhou K, Golden BL, Kundrot CE, Cech TR, Doudna JA (September 1996). «Crystal structure of a group I ribozyme domain: principles of RNA packing». Science 273 (5282): 1678–85. DOI:10.1126/science.273.5282.1678. PMID 8781224.
  27. Ferré-D'Amaré AR, Doudna JA (1999). «RNA folds: insights from recent crystal structures». Annu Rev Biophys Biomol Struct 28 (1): 57–73. DOI:10.1146/annurev.biophys.28.1.57. PMID 10410795.
  28. Ramos A, Gubser CC, Varani G (June 1997). «Recent solution structures of RNA and its complexes with drugs, peptides and proteins». Curr. Opin. Struct. Biol. 7 (3): 317–23. DOI:10.1016/S0959-440X(97)80046-2. PMID 9204272.
  29. Butcher SE, Dieckmann T, Feigon J (December 1997). «Solution structure of a GAAA tetraloop receptor RNA». EMBO J. 16 (24): 7490–9. DOI:10.1093/emboj/16.24.7490. PMID 9405377.
  30. Costa M, Michel F (March 1995). «Frequent use of the same tertiary motif by self-folding RNAs». EMBO J. 14 (6): 1276–85. PMID 7720718.
  31. PDB 3BWP; Toor N, Keating KS, Taylor SD, Pyle AM (April 2008). «Crystal structure of a self-spliced group II intron». Science 320 (5872): 77–82. DOI:10.1126/science.1153803. PMID 18388288.; rendered with PyMOL
  32. PDB 1FFK; Ban N, Nissen P, Hansen J, Moore PB, Steitz TA (August 2000). «The complete atomic structure of the large ribosomal subunit at 2.4 A resolution». Science 289 (5481): 905–20. DOI:10.1126/science.289.5481.905. PMID 10937989.; rendered with PyMOL