Кодеин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Кодеин
Кодеин (Codeine)
Химическое соединение
ИЮПАК (5-α, 6-α)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-ол (в виде гидрохлорида или фосфата)
Брутто-
формула
C18H21NO3 
Мол.
масса
299,364 г/моль
CAS 76-57-3
PubChem 5284371
DrugBank APRD00120
Классификация
АТХ R05DA04 N02AA59
Фармакокинетика
Биодоступность ~90 % Oral
Метаболизм в печени, ферментом CYP2D6 (Cytochrome P450 2D6)[1]
Период полувыведения 2,5—3 часа
Лекарственные формы
сиропы, порошки, таблетки
Торговые названия
Кодеина основание, Кодеина фосфат полугидрат

Кодеи́н — 3-метилморфин, алкалоид опиума, используется как противокашлевое лекарственное средство центрального действия, обычно в сочетании с другими веществами, например, с терпингидратом. Обладает слабым наркотическим (опиатным) и болеутоляющим эффектом, в связи с чем используется также как компонент болеутоляющих лекарств (например, Пенталгина).

Общая информация[править | править вики-текст]

Алкалоид, содержащийся в опии (0,2 - 2% в опии Papaver Somniferum); получается также полусинтетическим путём - метилированием морфина.

По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены слабее; сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание. Меньше тормозит также деятельность желудочно-кишечного тракта. На некоторых людей оказывает наоборот, возбуждающее действие, с сильно выраженной бессонницей.

Комбинированные препараты на основе кодеина[править | править вики-текст]

В сочетании с ненаркотическими анальгетиками (анальгин, амидопирин), кофеином, фенобарбиталом применяется при головных болях, невралгиях и т. п. Входит в состав микстуры Бехтерева, применяемой в качестве успокаивающего средства.

  • Таблетки «Коделмикст» , Парацетамол, 500 мг, кодеин 8 мг.
  • Таблетки «Терпинкод» «Кодтерпин» «Кодарин»(Tabulettae «Terpincodum»). Состав: кодеин или кодеина фосфат в пересчёте на кодеин 0,008 г, натрия гидрокарбоната и терпингидрата по 0,25 г. Терпинкод и таблетки от кашля назначают в качестве противокашлевых и отхаркивающих средств по 1 таблетке 1 — 3 раза в день.
  • Таблетки «Седал-М» Парацетамол 300 мг, метамизол натрия 150 мг, кофеин 50 мг, фенобарбитал 15 мг, кодеин 10 мг.
  • Таблетки «Коделак» «Кодесан». Состав: Кодеина фосфата 10 мг (8 мг в пересчёте на кодеин), натрия гидрокарбонат 200 ​мг, корень солодки 200 мг, трава термопсиса ланцетного 20 мг.
  • Кодеин является также составной частью таблеток «Седалгин НЕО»(Парацетамол 300 мг, метамизол натрия 150 мг, кофеин 50 мг, фенобарбитал 15 мг, кодеин 10 мг), а также сиропа от кашля «Кофекс».
  • В количестве 0,01 г наряду с кофеином входит в таблетки от головной боли «Каффетин»
  • Входит в состав таблеток Нурофен плюс. 1 таблетка Нурофена плюс содержит: 200 мг ибупрофена и 12,8 мг кодеина фосфата гемигидрата (10 мг в пересчёте на кодеин)
  • Входит в состав таблеток Солпадеин (8 мг) (+кофеин, +парацетамол)

Наркотические свойства[править | править вики-текст]

При применении высоких доз подобно другим опиатам может вызывать эйфорию. Нередко при приёме большого количества таблеток некоторых кодеиносодержащих лекарств возможно серьёзное отравление.

При регулярном применении кодеина наблюдается явление привыкания (подобное привыканию к героину и другим препаратам группы опиатов).

При превышении терапевтической дозы (0,1 г и выше) вызывает возбуждение, тошноту, иногда чувство «тяжёлой головы», но, в отличие от морфина и опиума, оказывает гораздо меньший снотворный эффект. Имеет в 40 раз менее выраженную, чем у героина, афинность к μ-опиоидным рецепторам, основной эффект достигается за счёт деметилирования в морфин (5 %) в печени с помощью фермента CYP2D6, остальное метаболизируется в кодеин-6-глюкуронид (70 %) и норкодеин.

Влияние на культуру[править | править вики-текст]

Кодеиносодержащие сиропы от кашля очень популярны в южных штатах США. Техасский музыкальный жанр Chopped and screwed — замедленный на несколько BPM южный рэп — сформировался под влиянием кодеина. Основатель жанра DJ Screw умер в 2000 году в возрасте 29 лет.[2] Подробнее см. Purple drank (на английском языке).

В романе Стивена Кинга «Мизери» в числе прочего описывается зависимость главного героя от вымышленного болеутоляющего препарата «Новрил» на кодеиновой основе. В предисловии к роману содержится предупреждение о возможной опасности, представляемой как самими препаратами подобного рода, так и с условиями их хранения.

«Конечно, такого лекарства, как Новрил, не существует, но имеются некоторые другие препараты на кодеиновой основе, которые имеют подобные свойства. К сожалению, эти препараты зачастую весьма небрежно хранятся в лечебных заведениях, что может привести к самым непредсказуемым последствиям.»

В культовом сериале «House M.D.» главный герой регулярно принимает болеутоляющий препарат Викодин, содержащий гидрокодон, полусинтетическое производное кодеина.

Запрет безрецептурной продажи в России[править | править вики-текст]

Кодеин входит в Список II Переченя наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.

Запрет на свободную продажу лекарственных препаратов, содержащих кодеин, был введен в июне 2012 года[3]. Кодеин в больших дозах может вызывать эйфорию, а регулярное употребление способствует привыканию. В то же время кодеин содержится во многих лекарствах: жаропонижающих, противокашлевых, анальгезирующих, противомигренозных. Он используется при мигрени, головной и зубной боли, лихорадочном синдроме, постравматических болях и в ряде других случаев. В итоге в число запрещенных попали таблетки «Пенталгин», «Нурофен плюс», «Каффетин», «Седалгин», «Коделмикст», «Седал-М», «Кодтерпин», «Солпадеин», «Кодарин», «Терпинкод», «Коделак» и «Кодесан», сироп от кашля «Кофекс», успокоительная микстура Бехтерева и другие популярные лекарства.

В декабре 2013 года государство отказалось от контроля за препаратами с содержанием кодеина[4].

Также соответствующие вещества исключены из списков, используемых для оценки значительного, крупного и особо крупного размеров наркотических средств в целях привлечения граждан к уголовной ответственности. Например, до сих пор пересылка или сбыт практически любого кодеиносодержащего препарата рассматривались как тяжкое преступление и карались лишением свободы на срок до восьми лет. До трех лет колонии мог получить покупатель 250 таблеток, а их продавец – до 12 лет. По общим правилам, уголовные дела по фактам незаконного использования исключенных из списка наркотиков лекарств должны быть прекращены.

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Противокашлевое средство центрального действия; алкалоид фенантренового ряда. Агонист опиатных рецепторов, уменьшает возбудимость кашлевого центра. Центральный противокашлевой эффект связан с подавлением кашлевого центра. Анальгетическая активность обусловлена возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах центральной нервной системы и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, реже вызывает миоз, тошноту, рвоту и запоры (активация опиоидных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц, снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров). Анальгетический эффект развивается через 10-45 мин после внутримышечного и подкожного введения и через 30-60 мин после перорального введения. Максимальный эффект достигается через 30-60 мин после внутримышечного введения и через 1-2 ч после перорального. Продолжительность анальгезии — 4 ч, блокады кашлевого рефлекса — 4-6 ч.

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

После приёма внутрь быстро всасывается. Связь с белками плазмы — 30 %. TCmax — через 2—4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов; в метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2D6. 10 % путём деметилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15 % в неизмененном виде и 10 % в виде морфина и его метаболитов) и с жёлчью. T1/2 — 2,5—4 ч.

Показания[править | править вики-текст]

Непродуктивный кашель (бронхопневмония, бронхит, эмфизема лёгких); болевой синдром слабой и умеренной степени выраженности (в сочетании с ненаркотическими анальгетиками — головная боль, невралгия); диарея.

Противопоказания[править | править вики-текст]

Гиперчувствительность, токсическая диспепсия, диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами, острое угнетение дыхательного центра.

С осторожностью[править | править вики-текст]

Острая боль в животе неясной этиологии, приступ бронхиальной астмы, ХОБЛ, аритмии, судороги, лекарственная зависимость (в том числе в анамнезе), алкоголизм, суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность, жёлчнокаменная болезнь, хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте, мочевыводящей системе, травмы головного мозга, внутричерепная гипертензия, печёночная или почечная недостаточность, гипотиреоз, тяжёлые воспалительные заболевания кишечника, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, тяжелобольные, ослабленные больные, кахексия, беременность, период лактации, одновременное лечение ингибиторами МАО, пожилой возраст, детский возраст.

Режим дозирования[править | править вики-текст]

Внутрь взрослым при болях — 15-60 мг каждые 3-6 ч, при диарее — 30 мг 4 раза в сутки, при кашле — 10-20 мг 4 раза в сутки. Высшая суточная доза для взрослых — 120 мг. Для детей при болях — 0,5 мг/кг (15 мг/кв.м) 4-6 раз в сутки; при диарее — 0,5 мг/кг 4 раза в сутки; при кашле детям в возрасте до 2 лет — не рекомендуется, 2-5 лет — 1 мг/кг/сут, разделённые на 4 приёма, или детям в возрасте 2 лет (массой тела не менее 12 кг) — 3 мг каждые 4-6 ч, максимальная доза — 12 мг/сут; детям в возрасте 3 лет (массой тела не менее 14 кг) — 3,5 мг каждые 4-6 ч, не более 14 мг/сут; детям в возрасте 4 лет — 4 мг каждые 4-6 ч, не более 16 мг/сут; 5 лет (массой тела не менее 18 кг) — 4,5 мг каждые 4-6 ч, не более 18 мг/сут; 6-12 лет — 5-10 мг каждые 4-6 ч, не более 60 мг/сут.

Детям до 2 лет кодеин не назначают. Для детей могут назначить сходный препарат фосфат кодеина, который является производным от кодеина.

Побочные эффекты[править | править вики-текст]

Со стороны пищеварительной системы

Более часто — запор; менее часто — сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота; редко — гастралгия, спазмы в ЖКТ, спазм желчевыводящих путей, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота); частота неизвестна — гепатотоксичность (тёмная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Более часто — сонливость; менее часто — головокружение, головная боль, усталость, нервозность, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), нечёткость зрительного восприятия (в том числе диплопия), у детей — парадоксальное возбуждение, беспокойство; редко — беспокойный сон, кошмарные сновидения, судороги, депрессия, при высоких дозах — ригидность мышц (особенно дыхательных), тремор, непроизвольные мышечные подёргивания, частота неизвестна — звон в ушах, ухудшение координации движений глазных яблок с нарушением зрения, повышение тонуса гладкой мускулатуры (при дозах выше 60 мг).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Менее часто — аритмии (тахи- или брадикардия), снижение артериального давления; частота неизвестна — повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы

Менее часто — ателектаз, угнетение дыхательного центра.

Со стороны мочевыводящей системы

Менее часто — снижение диуреза, спазмы мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию); частота неизвестна — атония мочевого пузыря.

Аллергические реакции

Менее часто — кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, отёк лица, бронхоспазм, отёк гортани, ларингоспазм.

Прочие

Менее часто — потливость, мнимое ощущение хорошего самочувствия, чувство дискомфорта; частота неизвестна — увеличение или снижение массы тела; при длительном применении — лекарственная зависимость, синдром отмены.

Передозировка[править | править вики-текст]

Симптомы острой и хронической передозировки

Холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение артериального давления, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, медленное затруднённое дыхание, гипотермия, тревожность, миоз, судороги, в тяжёлых случаях — потеря сознания, остановка дыхания, кома.

Лечение

Промывание желудка, восстановление дыхания и поддержание сердечной деятельности и артериального давления; внутривенное введение специфического антагониста опиоидных анальгетиков — налоксона.

Особые указания[править | править вики-текст]

В период лечения необходимо воздерживаться от приёма этанола и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, а также при занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Контролируемые исследования при применении во время беременности не проведены; изучения на животных показали, что однократное введение кодеина мышам в дозе 100 мг/кг вызывает задержку оссификации, а однократная доза 120 мг/кг у крыс — увеличение костной резобции. Применение кодеина во время родов может вызвать их пролонгирование. Следует иметь в виду, что дети до 2 лет более чувствительны к эффектам опиоидных анальгетиков, и что у них могут возникнуть парадоксальные реакции. При беременности и в период грудного вскармливания применение допустимо только по жизненным показаниям (возможно угнетение дыхания и развитие лекарственной зависимости у плода и новорождённого). Опиоидные анальгетики снижают слюноотделение, что может способствовать развитию кариеса, заболеваний периодонта, кандидомикозу слизистой оболочки полости рта. Доза кодеина в количестве 120 мг внутримышечно или 200 мг внутрь эквивалентна дозе морфина 10 мг внутримышечно.

Взаимодействие[править | править вики-текст]

Усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций. При одновременном применении этанола, миорелаксантов, а также лекарственных средств, угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС. При одновременном приёме с другими опиодными анальгетиками повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения артериального давления. Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и лекарственных средств для общей анестезии. Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами. Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС; могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов других опиоидов; может ускорять появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости. Налтрексон ускоряет появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией. Лекарственные средства с антихолинергической активностью, противодиарейные лекарственные средства (в том числе лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС. Бупренорфин (в том числе предшествующая терапия) снижает эффект других опиоидных анальгетиков; на фоне применения высоких доз агонистов мю-опиоидных рецепторов снижает угнетение дыхания, а фоне применения низких доз агонистов мю-или каппа-опиоидных рецепторов — усиливает. С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО из-за возможного перевозбуждения или торможения с возникновением гипер- или гипотензивных кризов (вначале для оценки эффекта взаимодействия дозу следует снизить до 1/4 от рекомендуемой). Снижает эффект метоклопрамида.

Физические свойства[править | править вики-текст]

Основание кодеина — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается. Растворимость в воде: 1:120 при 25 градусах; 1:60 при 80 градусах и 1:17 при 100 градусах. В спирте 1:9,5. Плохо растворимо в диэтиловом эфире (1:50). Лучше всего растворяется в хлороформе (1:0,5, по другим источникам 1:1), который часто используется для экстрагирования последнего из кодеинсодержащих субстратов, растворимость в бензоле — 1:10. Практически не растворяется в петролейном эфире и растворах щелочей, кроме аммиака. Водный и спиртовой растворы имеют щелочную реакцию. Из влажного диэтилового эфира кодеин кристаллизуется в виде моногидрата[5] (C18H21NO3•H2O) с температурой плавления 155 °C.

Синтез[править | править вики-текст]

Кодеин получают полусинтетическим путём из морфина. Алкилирование проводят диметилсульфатом в метанольном растворе метилата натрия. Из водного раствора, полученного после нейтрализации реакционной смеси и отгонки растворителя продукт выделяют, добавляя концентрированные растворы щёлочи. Другой способ выделения состоит в осаждении непрореагировавшего морфина с аммиаком и последующей экстракции кодеина бензолом.[5]

Форма выпуска[править | править вики-текст]

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,008 г (с гидрокарбонатом натрия).

Производные[править | править вики-текст]

Кодеина фосфат (Codeini phosphas). Синонимы: Codeinum phosphoricum, Codeine phosphate.

По характеру действия и показаниям к применению аналогичен кодеину (основанию). Как менее токсичный препарат, содержащий около 80 % кодеина (основания), допускается к применению у детей более раннего возраста и в несколько больших дозах. [источник не указан 1281 день] Назначают детям старше 6 мес по 0,002—0,01 г на приём в зависимости от возраста. Взрослым практически назначают в тех же дозах, что кодеин (основание). Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,1 г, суточная 0,3 г. Порядок отпуска такой же, как для кодеина. В Израиле, например, выпускается в виде таблеток по 20 мг

Разлагается при температуре 78 °C, растворимость в воде существенно выше растворимости основания: 1:3

Из кодеина также синтезируются опиоидные анальгетики, обладающие значительно более сильными наркотическим эффектом, чем исходный кодеин - дезоморфин и оксиморфон (последний синтезируют обычно из тебаина); оба этих вещества входят в в Список I Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (оборот запрещён).

Литература[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Shen H, He MM, Liu H, et al (August 2007). «Comparative metabolic capabilities and inhibitory profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17». Drug Metab. Dispos. 35 (8): 1292–300. DOI:10.1124/dmd.107.015354. PMID 17470523.
  2. Журнал Texas Monthly, апрель 2001
  3. Богданов В., Невинная И. {{{заглавие}}} // Российская газета. — 2012. — № 5795.
  4. Постановление Правительства Российской Федерации от 16 декабря 2013 г. N 1159 г. Москва "О внесении изменений в некоторые акты Правительства Российской Федерации...
  5. 1 2 М. М. Кацнельсон. Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов. — М.: Государственное техническое издательство, 1923. — С. 265—266.