Лоперамид

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Лоперамид
Лоперамид (Loperamide)
Химическое соединение
ИЮПАК 4-(4-Хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-aa-дифенил-1-пиперидин-бутанамида гидрохлорид
Брутто-
формула
C29H33ClN2O2 
Мол.
масса
477.037 г/моль (513.506 в виде соли)
CAS 53179-11-6
PubChem 3955
DrugBank APRD00275
Классификация
АТХ A07DA03 A07DA05
Фармакокинетика
Биодоступность Not significantly absorbed from the gut
Связывание с белками плазмы 97%
Метаболизм hepatic
Период полувыведения от 9.1 до 14.4 часов (в среднем 10.8 часов)
Лекарственные формы
капсулы, таблетки
Торговые названия
Веро-Лоперамид, Диара®, Имодиум®, Лопедиум, Лоперамид, Лоперамид-Акри®, Лоперамида гидрохлорид, Суперилоп
Упаковка «Имодиум» в форме таблеток для рассасывания

Лоперамид (4-(4-Хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-aa-дифенил-1-пиперидин-бутанамида гидрохлорид) — производное пиперидина[1], является опиоидным препаратом, применяющмися для лечения диареи, вызванной гастроэнтеритом и воспалительными заболеваниями кишечника. Был разработан в компании Janssen Pharmaceutica в 1969 году. Входит в список жизненно важных лекарственных препаратов, составленный ВОЗ.[2]

История[править | править вики-текст]

Лоперамида гидрохлорид впервые был синтезирован Полом Янссеном из компании Janssen Pharmaceutica в городе Бирс (Бельгия), после предыдущих открытий дифеноксилата гидрохлорида (1956) и фентанил цитрата (1960).[3]

Первое клиническое описание лоперамида было опубликовано в 1973 году в «Журнале медицинской химии», одним из авторов был создатель препарата.[4]

Клинические плацебо-контролируемые испытания лоперамида были запущены в декабре 1972 года и продолжались до февраля 1974. Результаты исследования были опубликованы в 1977 году в журнале «Gut», издании Британского общества гастроэнтерологии.[5]

Препарат был запатентован в США в 1973 году.[6][7]

В 1973 компания Janssen начала продвигать лоперамид под брендом Имодиум.

В декабре 1976 Имодиум получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).[8]

В 1980-х Имодиум стал самым продаваемым рецептурным препаратом против диареи в США.[9]

В марте 1988 года компания McNeil Pharmaceuticals начала продавать лоперамид как безрецептурный препарат под торговым названием Имодиум A-D.[10]

В 1980-х также появился лоперамид в форме капель (Имодиум капли) и сиропа. Изначально, препарат предназначался для детей, но компания Johnson&Johnson изъяла препарат с рынка в 1990, после того как в Пакистане Всемирной Организацией Здравоохранения было зарегистрировано 18 случаев паралитического сколиоза (6 случаев оказались смертельными).[11] В последующие годы (1990-1991) продукты, содержащие лоперамид были противопоказаны для приема детьми в целом ряде стран (дети от 2 до 5 лет).[12][13]

В конце 1980-х, до окончания срока действия патента США 30 января 1990,[9] компания McNeil начала разработку препарата Имодиум Advanced с содержанием лоперамида и симетикона для лечения диареи и вздутия кишечника. В марте 1997 года компания запатентовала эту формулу.[14] В июне 1997 препарат получил одобрение FDA под названием Imodium Multi-Symptom Relief (Имодиум для облегчения множественных симптомов) в форме жевательных таблеток.[15]

В ноябре 1993 был выпущен лоперамид в форме таблеток для рассасывания, разработанных по технологии Zydis.[16][17] Имодиум в форме таблеток, диспергируемых в полости рта (Imodium® Instant Melts) является на данный момент единственным препаратом с содержанием лоперамида в форме таблеток для рассасывания.[18][19]

В 2013 году лоперамид в форме таблеток 2 мг был внесен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ВОЗ.[20]

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

По химической структуре лоперамид близок к производным фенилпиперидина, имеет элементы сходства с анальгетиками фентанилом и пиритрамидом, но выраженного анальгезирующего влияния не оказывает. Вместе с тем он активно восстанавливает перистальтику кишечника, что является одной из характерных особенностей опиатов. В условиях эксперимента лоперамид связывается с опиатными рецепторами. Повышает тонус анального сфинктера, способствует удержанию каловых масс и урежению позывов к дефекации. Действие развивается быстро и продолжается 4-6 ч.

Кроме того, Имодиум тормозит секрецию жидкости и электролитов, индуцируемую различными стимуляторами. Данный эффект был продемонстрирован у человека и животных in vivo и in vitro. В разных исследованиях у здоровых добровольцев показано, что Имодиум уменьшает кишечную секрецию воды и электролитов, стимулируемую простагландином E2 (PGE2), агонистом 3’-5’-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). В исследованиях invitro установлено, что Имодиум ингибировал секрецию иона хлорида, оказывая прямое действие на эпителиальные клетки толстой кишки человека, не связываясь с опиоидными рецепторами. Предположительный механизм этого действия состоит в ингибировании транспорта иона калия через базолатеральную область мембраны.[источник не указан 29 дней]

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Абсорбция — 40 %. TCmax — 5 ч после приема раствора и 2,5 ч — после приема капсул. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) — 97 %. Не проникает через гемато-энцефалический барьер. Подвергается интенсивному метаболизму в процессе окислительного N-деметилирования при «первом» прохождении через печень. Практически полностью метаболизируется печенью путем конъюгации. T1/2 — 9-14 ч (в среднем 10,8 ч). Выводится преимущественно с желчью, незначительная часть выводится почками (в виде конъюгированных метаболитов).

Применение[править | править вики-текст]

Симптоматическое лечение острой и хронической диареи, обусловленной изменением режима питания и качественного состава пищи, нарушением метаболизма и всасывания, а также аллергического, эмоционального, лекарственного, лучевого генеза; при диарее инфекционного генеза — в качестве вспомогательного средства; илеостома (с целью уменьшения частоты и объема стула, а также для придания плотности его консистенции).

Лоперамид часто сравнивают с дифеноксилатом. Последние исследования предполагают, что лоперамид более эффективен и оказывает меньше побочных эффектов, влияющих на нервную систему.[21][22][23]

Противопоказания[править | править вики-текст]

Гиперчувствительность, кишечная непроходимость, дивертикулез, острый язвенный колит, псевдомембранозный колит, вызванный приемом антибиотиков широкого спектра действия; другие состояния, при которых недопустимо угнетение кишечной перистальтики; острая дизентерия (особенно с наличием крови в стуле и сопровождающаяся повышенной температурой тела); детский возраст (до 2 лет).

Ограничения к применению[править | править вики-текст]

Тяжелые нарушения функции печени и детский возраст от 2 до 12 лет (возможно только при наличии врачебного контроля).

Применение при беременности и кормлении грудью[править | править вики-текст]

Не следует применять при беременности (особенно в I триместре) и кормлении грудью (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных и кормящих женщин не проведено).

Побочные действия[править | править вики-текст]

Неблагоприятные эффекты, отмеченные во время клинических исследований лоперамида гидрохлорида, трудноотличимы от симптомов, связанных с синдромом диареи; обычно эти эффекты были слабо выраженными и проходили самостоятельно; в большинстве случаев они наблюдались при лечении хронической диареи. Эти побочные эффекты включали следующие: реакции гиперчувствительности, в том числе кожную сыпь, крапивницу, крайне редко — анафилактический шок и буллезную сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз (в большинстве случаев пациенты принимали другие лекарственные средства, которые могли вызывать неблагоприятные реакции или содействовать их возникновению), абдоминальную боль, вздутие живота или желудочный дискомфорт, тошноту, рвоту, запор, утомляемость, сонливость, головокружение, сухость во рту.
В постмаркетинговых исследованиях имелись редкие сообщения о случаях паралитического илеуса. Большинство этих сообщений регистрировалось при острой дизентерии, передозировке, у детей младше 2 лет.

Взаимодействие[править | править вики-текст]

Одновременное применение лоперамида с опиоидными анальгетиками может повышать риск тяжелого запора.

Передозировка[править | править вики-текст]

Симптомы: угнетение центральной нервной системы (ступор, нарушение координации движений, сонливость, миоз, мышечный гипертонус, угнетение дыхания), кишечная непроходимость.

Лечение[править | править вики-текст]

Применение (при необходимости) антидота — налоксона. Учитывая, что продолжительность действия лоперамида больше, чем у налоксона, возможно повторное введение антагониста. Необходимо длительное и тщательное наблюдение за больным (по крайней мере в течение 1 суток) и проведение симптоматической терапии, промывание желудка, назначение активированного угля, ИВЛ.

Способ применения и дозы[править | править вики-текст]

Внутрь. Режим дозирования зависит от показаний. Взрослым, при острой диарее: начальная доза 4 мг, затем по 2 мг после каждого бесформенного стула, максимальная суточная доза — 16 мг; при хронической диарее по 4 мг/сут. При нормализации консистенции кала или отсутствии стула более 12 ч лечение следует прекратить. Детям 2-12 лет — в зависимости от возраста и массы тела.

Меры предосторожности[править | править вики-текст]

Если в течение 48 ч при острой диарее не наблюдается клинического улучшения или развивается запор, вздутие живота, частичная кишечная непроходимость, прием лоперамида следует прекратить. При хронической диарее прием лоперамида возможен только по назначению врача.
Следует с осторожностью применять лоперамид у детей младшего возраста ввиду большей чувствительности к опиатоподобным эффектам лоперамида — действию на центральную нервную систему. Во время лечения диареи (особенно у детей) необходимо восполнять потерю жидкости и электролитов. Дегидратация может способствовать изменению реакции на лоперамид.
С осторожностью применять пациентам пожилого возраста (возможна маскировка симптомов обезвоживания и вариабельность реакции на лоперамид). У пациентов с дисфункцией печени необходим тщательный контроль за признаками токсического поражения центральной нервной системы (замедляется метаболизм лоперамида).
У пациентов с диареей путешественников снижение перистальтики кишечника, вызываемое лоперамидом, может привести к длительному повышению температуры из-за замедления выведения микроорганизмов (Shigella, Salmonella, некоторые штаммы Escherichia coli и др.) и их проникновения в слизистую оболочку кишечника.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с техникой.

Этот препарат действует на мускулатуру кишечника и замедляет продвижение его содержимого. Однако у грудных младенцев лоперамид может вызывать паралич кишечной мышцы. В результате может наступить смерть, как это и случилось в Пакистане.

Это наблюдение было сделано уже в 1980 г., и мнение, что лоперамид не следует использовать при лечении детей до двухлетнего возраста, стало стандартной рекомендацией. В некоторых странах, например, в Великобритании, возрастной предел равен 4 годам, а в Австралии лоперамид противопоказан для детей моложе 12 лет.

Физические свойства[править | править вики-текст]

Лоперамида гидрохлорид — порошок от белого до желтоватого цвета, горького вкуса. Хорошо растворим в метаноле, изопропиловом спирте, хлороформе, слабо растворим в воде.

Форма выпуска[править | править вики-текст]

Формы выпуска: капсулы или таблетки по 2 мг (0,002 г) в упаковке по 10 штук; 0,002 % раствор лоперамида во флаконах по 100 мл (0,2 мг в 1 мл). Продажа лоперамида в виде раствора запрещена в России.

Компанией Johnson & Johnson выпускаются таблетки Имодиум в форме таблетки, растворимой в полости рта — Zydis, растворяющейся во рту в течение 3 секунд.[24][16]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. US National Cancer Institute, Drug Dictionary
  2. WHO Model List of Essential Medicines. World Health Organization (October 2013). Проверено 22 апреля 2014.
  3. Klaus Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 19. — Academic Press. — P. 342. — ISBN 9780080861142.
  4. Stokbroekx, R. A.; Vanenberk, J.; Van Heertum, A. H. M. T.; Van Laar, G. M. L. W.; Van der Aa, M. J. M. C.; Van Bever, W. F. M.; Janssen, P. A. J. (1973). «Synthetic Antidiarrheal Agents. 2,2-Diphenyl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidino)butyramides». Journal of Medicinal Chemistry 16 (7): 782–786. DOI:10.1021/jm00265a009. PMID 4725924.
  5. P. Mainguet, R. Fiasse (1977). «Double-blind placebo-controlled study of loperamide (Imodium) in chronic diarrhoea caused by ileocolic disease or resection». Gut (journal) (18): 575–579. Проверено 2014-09-05.
  6. 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides (US 3714159 A). Google Patents (1973). Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  7. 2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides (US 3714159 A). Espacenet (1973). Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  8. IMODIUM FDA Application No.(NDA) 017694. Food and Drug Administration (1976). Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  9. 1 2 McNeil-PPC, Inc., Plaintiff, v. L. Perrigo Company, and Perrigo Company, Defendants, 207 F. Supp. 2d 356 (E.D. Pa. June 25, 2002).
  10. IMODIUM A-D FDA Application No.(NDA) 019487. Food and Drug Administration (1988). Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  11. Loperamide: voluntary withdrawal of infant fomulations. WHO Drug Information Vol. 4, No. 2, 1990 (1990). — «The leading international supplier of this preparation, Johnson and Johnson, has since informed WHO that having regard to the dangers inherent in improper use and overdosing, this formulation (Imodium Drops®), was voluntarily withdrawn from Pakistan in March 1990. The company has since decided not only to withdraw this preparation worldwide but also to remove all syrup formulations from countries where WHO has a programme for control of diarrhoeal diseases. The company has since decided not only to withdraw this preparation worldwide but also to remove all syrup formulations from countries where WHO has a programme for control of diarrhoeal diseases.»  Проверено 6 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 6 сентября 2014.
  12. Consolidated List of Products Whose Consumption And/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted Or Not Approved by Governments, 8th Issue. — United Nations. — P. 130-131. — ISBN 92-1-130230-7.
  13. Лоперамид (Имодиум). Не для детей
  14. Treatment of diarrhea and flatulence in gastrointestinal disorders US 5612054 A (1997). Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  15. IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF FDA Application No.(NDA) 020606. Food and Drug Administration (1997). Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  16. 1 2 Scherer announces launch of another product utilizing its Zydis technology. PR Newswire Association LLC (9 ноября 1993). Проверено 30 августа 2014.
  17. The Zydis Oral Fast-Dissolving Dosage Form // Modified-Release Drug Delivery Technology. — CRC Press. — P. 200. — ISBN 9780824708696.
  18. Rajendra Awasthi et al. Fast Disintegrating Drug Delivery Systems: A Review with Special Emphasis on Fast Disintegrating Tablets. Journal of Chemotherapy and Drug Delivery, 05/2013 (2013). Проверено 30 августа 2014.
  19. Current developments in orally disintegrating tablet technology. Journal of Pharmaceutical Education and Research, Vol 2, Issue No. 1, June 2011 (2011). Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  20. The Selection and Use of Essential Medicines: Report of the WHO Expert Committee, 2013 (including the 18th WHO Model List of Essential Medicines and the 4th WHO Model List of Essential Medicines for Children). World Health Organization (2013). — «Other medicines added were: loperamide»  Проверено 5 сентября 2014. Архивировано из первоисточника 5 сентября 2014.
  21. Miftahof Roustem Mathematical Modeling and Simulation in Enteric Neurobiology. — World Scientific. — P. 18. — ISBN 9789812834812.
  22. Cancers of the Colon and Rectum: A Multidisciplinary Approach to Diagnosis and Management. — Demos Medical Publishing. — P. 225. — ISBN 9781936287581.
  23. Zuckerman Jane N. Principles and Practice of Travel Medicine. — John Wiley & Sons. — P. 203. — ISBN 9781118392089.
  24. Antoine Al-Archi, Mail Ram Gupta, William Craig Stagner Formulation development concepts // Integrated Pharmaceutics: Applied Preformulation, Product Design, and Regulatory Science. — John Wiley & Sons, 2013. — С. 164. — 1016 с. — ISBN 9781118356715. (англ.)