Меланома

Меланома
МКБ-10	C43.
МКБ-9	172
OMIM	155600
DiseasesDB	7947
MedlinePlus	000850
eMedicine	derm/257

Меланома (лат. melanoma, melanoma malignum от др.-греч. μέλας — «чёрный») (уст. Меланобластома) — злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов — пигментных клеток, продуцирующих меланины. Одна из трёх разновидностей рака кожи, и самая опасная из них. Преимущественно локализуется в коже, реже — сетчатке глаза, слизистых оболочках (полость рта, влагалище, прямая кишка). Одна из наиболее опасных злокачественных опухолей человека, часто рецидивирующая и метастазирующая лимфогенным и гематогенным путём почти во все органы.

История

Хотя меланома не является новым заболеванием, сведения о её описании в античные времена крайне скудны. Американский врач Р. Такингтон (Dr. Roger Turkington) обнаружил ген меланомы человека.

Эпидемиология

Количество зарегистрированных новых случаев ежегодно повышается. По данным ВОЗ, ежегодно во всем мире регистрируется приблизительно 48 000 смертей, связанных с меланомой.
В 1998 г. в России было зарегистрировано почти 6 тыс. новых случаев меланомы, а в среднем заболеваемость составляет 4,1 случая на 100000 населения. В 2002 г. в России было выявлено уже 6606 новых случаев меланомы кожи. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрасте 75—84 лет.
В 2005 г. США зарегистрированы 59580 новых случаев меланомы и 7700 смертельных случаев, обусловленных этой опухолью. В программе SEER (The Surveillance, Epidemiology, and End Results) отмечается, что заболеваемость меланомой возросла на 600 % с 1950 по 2000 гг.

Факторы риска и причины

Графическое изображение гена CDK4

• Генотип — белая кожа, светлые (голубые) глаза, светлые волосы и розовые веснушки.
• Наличие в анамнезе солнечных ожогов. При этом даже те из них (ожоги), которые были получены в детском, подростковом и юношеском возрасте могут сыграть роковую роль в развитии опухоли в последующие годы.
• Избыточное воздействие ультрафиолетового излучения — даже искусственного в солярии.
• Синдром диспластического невуса или атипические родинки.
• Наследственность — семейный анамнез меланомы. Нарушение функции супрессоров опухолевого роста, одним из которых является CDKN2A, локус хромосомы 9р21, кодирующий белки p16 и p14ARF и второй — ген CDK4 (cyclin-dependent kinase 4) с локализацией в хромосоме 12q14.

Графическое изображение гена CDKN2A

• Невусы — По данным НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, среди больных с установленным фоном для развития меланомы были названы следующие типы невусов: сложный (45 %), пограничный (34 %), интрадермальный (16 %), голубой невус (3,2 %). При этом 70 % невусов были расценены как врожденные, а 30 % — как приобретенные.
• Фактор множественности невусов (более 50) увеличивает риск развития меланомы.
• Пигментная ксеродерма.
• Уже ранее перенесённая меланома.
• Возраст старше 50 лет.
• Мужской пол.

Фототипы кожи человека

Относительный риск развития меланомы связан с фототипом кожи. При этом наиболее подвержены к развитию опухоли лица с I и II фототипом и наименее с V и VI, что однако не исключает у них полностью вероятность болезни.

Фототипы кожи человека

Фототип кожи	Реакция на облучение
I	Солнечный ожог всегда возникает после кратковременного (30 мин.) пребывания на солнце; загар никогда не приобретается
II	Солнечные ожоги возникают легко; загар возможен, хотя и с трудом
III	Возможны незначительные ожоги; развивается хороший ровный загар
IV	Никогда не бывает солнечных ожогов; легко возникает загар
V	Смуглая от природы кожа
VI	Чёрная кожа выходцев с Африканского континента

Патологоанатомические варианты

Меланома, опухолевые клетки в сетчатом слое дермы

Меланома кожи

Поверхностно-распространяющаяся меланома, 70 % случаев: как правило развивается у женщин, характеризуется горизонтальным ростом и в общем имеет благоприятный прогноз

Узловая меланома (нодулярная), 15 %: чаще у мужчин, характеризуется ростом в толщу кожи, считается самым неблагоприятным в плане прогноза, типом

Акролентигинозная меланома (лат. Acral Lentigo Maligna) 10 %: известна и как подногтевая меланома. Растёт также на кончиках пальцев, ладонях. Встречается чаще всего у темнокожих лиц.

Лентигинозная меланома, (лат. Lentigo Maligna, злокачественная веснушка Хатчинсона, меланоз Дюбрейля) 5 %: развивается на фоне пигментного пятна (родинки), как правило на лице, главным образом у женщин. Характеризуется горизонтальным, медленным ростом и имеет наиболее благоприятный прогноз.

Ахроматическая меланома очень редко.

Другие меланомы

Меланома сетчатки глаза

Меланома сетчатки глаза

Лентигинозная меланома слизистых оболочек — 1 % от общего числа меланом. Встречается в полости носа, рта, перианальной и вульвовагинальной областях. Характеризуется выраженной, неравномерной пигментацией.

Малигнизированная меланома мягких тканей (англ. malignant melanoma of soft parts или clear cell sarcoma) — растёт на связках и апоневрозах. Встречается во всех возрастных группах, в том числе у детей и подростков.

Подозрение на меланому

В большинстве случаев невозможно определить макроскопически тип невуса (родинки). Важно, однако, вовремя заметить изменения которые могут характеризовать озлокачествление. Такими изменениями будут:

1. Чувство зуда в области невуса
2. Выпадение волос с его поверхности
3. Изменение цвета
4. Изъязвление
5. Увеличение размера
6. Изменение очертаний родинки
7. Исчезновение исчерченности кожи в области невуса
8. Кровотечение с его поверхности
9. Узлообразование

Диагноз

• Дерматоскопия — самая ранняя диагностика меланомы. Проводится как с помощью простой лупы, так и с помощью дерматоскопа (эпилюминисцентного микроскопа) делающего прозрачным роговой слой эпидермиса. При этом можно с высокой долей вероятности определить, является ли невус опасным или нет на основании системы ABCDE

A — asymmetry, асимметричность родинки

B — border irregularity, неровный край

C — color, неодинаковый цвет разных частей родинки

D — diameter, диаметр родинки более 6 миллиметров

E — evolving, изменчивость родинки

На сегодняшний день разработанные компьютерные системы микродермоскопии повышают уровень ранней диагностики меланомы с 60 % до 90 %, но часто только в экспериментальных условиях.

• Окончательный диагноз меланомы может быть установлен только после гистологического исследования, проведённого после тотального удаления невуса (опухоли) с достаточным захватом здоровых тканей. Предоперационная биопсия с помощью иглы или частичного удаления противопоказана, во избежание распространения меланомы. Определяется глубина прорастания (Clark, Breslow) и митотический индекс.
• ЛДГ — лактатдегидрогеназа, помогает установить наличие метастазов в печень.
• Компьютерная томография, магнитно-ядерный резонанс и сцинтиграфия (радиоизотопное исследование) c изотопом фосфора применяется для обнаружения метастазов в лимфоузлы и другие органы

Метастазы

Метастаз меланомы в сердце

Метастаз меланомы в печень

Опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путём. Клетки опухоли, распространяясь по лимфатическим сосудам, образуют первые метастазы в регионарных лимфатических узлах. Гематогенным путём (по кровеносным сосудам) происходит метастазирование в печень, лёгкие, кости, головной мозг.

Стадии меланомы кожи

Микростадии по Clark 1967 г.

• Уровень I: все опухолевые клетки находятся в эпидермисе, до базальной мембраны
• Уровень II: клетки опухоли инфильтрируют сосочковый слой дермы
• Уровень III: опухоль достигает границы между сосочковым и сетчатым слоями дермы
• Уровень IV: опухолевые клетки обнаруживаются в сетчатом слое дермы
• Уровень V: опухоль прорастает в жировую клетчатку

Стадии по Breslow 1970 г.

• Тонкая: глубина инвазии меньше 0,75 миллиметров
• Промежуточная: глубина инвазии 0,76 — 3,99 миллиметров
• Толстая (глубокая): глубина инвазии больше 4 миллиметров

Классификация по системе TNM

• Первичная опухоль (Т)
  • T_is — меланома in situ
  • T_1a — меланома толщиной ≤ 1 миллиметр, уровень Clark II—III, без изъязвления
  • T_1b — меланома толщиной ≤ 1 миллиметр, уровень Clark IV—V или с изъязвлением
  • T_2a — меланома толщиной 1,01 — 2,0 миллиметра без изъязвления
  • T_2b — меланома толщиной 1,01 — 2,0 миллиметра с изъязвлением
  • T_3a — меланома толщиной 2,01 — 4,0 миллиметра без изъязвления
  • T_3b — меланома толщиной 2,01 — 4,0 миллиметра с изъязвлением
  • T_4a — меланома толщиной > 4,0 миллиметров без изъязвления
  • T_4b — меланома толщиной > 4,0 миллиметров с изъязвлением
• Регионарные лимфоузлы (N)
  • N₀ — метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют
  • N₁ — метастаз в 1 лимфоузел
  • N_1а — определяется только микроскопически
  • N_1b — виден невооружённым взглядом
  • N₂ — метастазы в 2 — 3 лимфоузла
  • N_2a — определяется только микроскопически
  • N_2b — видны невооружённым взглядом
  • N_2c — спутниковые (*) или транзиторные метастазы
  • N₃ — метастазы в 4 лимфоузла, транзиторные или спутниковые метастазы
• Отдалённые метастазы
  • M₀ — отдалённые метастазы отсутствуют
  • M_1a — метастазы в кожу, окружающие ткани или отдалённые лимфоузлы
  • M_1b — метастазы меланомы в лёгкие
  • M_1c — отдалённые метастазы с подъёмом ЛДГ (Лактатдегидрогеназа)
• Рецидив меланомы (R)
  • R₀ — отсутствие рецидива
  • R₁ — микроскопический рецидив
  • R₂ — макроскопический рецидив

(*) Мелкие 0,05 мм в диаметре очаги, образуюшиеся в дерме вокруг главной опухоли.

Стадии по TNM и AJCC

• IA — T1a
• IB — T1b, T2a
• IIA — T2b, T3a
• IIB — T3b, T4a
• IIC — T4b
• IIIA — N1a, N2a
• IIIB — N1b, N1b
• IIIC — N3
• IV — M1a, M1b, M1c

Лечение

В настоящее время применяются следующие методы лечения меланомы:

• Хирургическое лечение. Как для первичной опухоли, так и для лечения рецидивов. Выполняется иссечение опухоли. Опухоль удаляют вместе с прилежащим участком внешне неизмененной кожи-в зависимости от стадии на расстоянии от 1 см до 2-3 см. Вместе с опухолью удаляют подкожную клетчатку до апоневроза или фасции подлежащей мышцы с последующей пластикой. Удаление самой фасции — спорный момент и не признаётся некоторыми авторами. При положительных лимфоузлах проводится их резекция.
• Mohs хирургия (Frederick Mohs) — хирургические вмешательства под контролем микроскопа для увеличения эффективности при операциях по поводу опухолей кожи.
• Иммунотерапия. — интерферон-альфа (IFN-A), интерлейкин-2 (IL-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующего фактор (GM-CSF). Исследование, выполненное Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG), показало, что применение интерферона-альфа-2b в максимально переносимых дозах обеспечивает значительное удлинение безрецидивного периода и общей выживаемости по сравнению с отсутствием адъювантной терапии.
• Лучевая терапия — суммарная очаговая доза-4000-4500 рад. Оптимальная суммарная доза — 10000 рад. (Разные протоколы отличаются)
• Регионарная и системная химиотерапия при генерализации процесса: дакарбазин (DTIC), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), цисплатин, тамоксифен, циклофосфан и др.
• Исследуется генная терапия направленная на внедрение супрессоров опухоли p53 гена, p16INK4a, инактивация сигнального онкогенного пути — ras, — c-myc и т. д.

также есть данные о эффективности лектинов [1], в частности лектинов купены [2], лектин купены -один из составляющих антинеопластического препарата ГА-40, который является индуктором апоптоза [3] Возможны:

• Криодеструкция
• Лазерная деструкция
• Фотодинамическая терапия

Показания к регионарной лимфаденэктомии при первичной меланоме кожи

Анатомическая локализация первичной опухоли	Факторы риска метастазирования	Необходимое число для выполнения	Частота ожидаемого метастазирования
Голова и шея	Мужской пол Возраст 50-69 Локализация в височной доле Толщина 3,0 мм и более IV-V Clark	2 и более	59,3%
Верхние конечности	Изъязвление Толщина опухоли 4,0 мм и более V Clark	Все 3	50,0%
Туловище	Мужской пол Меланома de novo Изъязвление Толщина 2,0 мм и более III-IV Clark	3 и более	58,2%
Нижние конечности	Мужской пол Возраст 40-59 лет Локализация на стопе Толщина 3,0 и более Уровень IV-V Clark	3 и более	52,7%

Прогноз

Клеточный состав меланомы не влияет на клиническое течение опухолевого процесса, однако такие признаки, как митотический индекс, уровень инвазии в дерму, изъязвление и некоторые другие, имеют прогностическое значение. Глубина инвазии меланомы остаётся лучшим прогностическим показателем. На этом основан расчёт пятилетней выживаемости больных с этим новообразованием (англ. Five Year Survival FYS).
Немаловажную роль играют также возраст и пол больного (женщины имеют лучший прогноз), локализация опухоли, поражение лимфатических узлов, а также наличие опухолевых генов супрессоров (CDKN2A, CDK4) и пролиферативных маркеров (PCNA, Ki-67).

Стадии AJCC (*) Стадии Breslow Выживаемость IA (локализованная) 0,00 - 0,75 mm 96% - 98% IB (локализованная) 0,76 - 1,5 mm 87% IIA (локализованная) 1,5 - 2,49 mm 75% IIB (локализованная) 2,5 - 3,99 mm 66% III (метастазы в регион. л.у.) > 4,00 mm 20% - 45% (**) IV (отдалённые метастазы) 8 - 10%

Стадии Clark Выживаемость Уровень I 100% - 98% Уровень II 96% - 72% Уровень III 90% - 46% Уровень IV 67% - 31% Уровень V 48% - 12%  .  .

(*) — AJCC — American Joint Committee on Cancer (**) — 45 % если 1 лимфоузел и 20 % если 2 лимфоузла

Прогноз пятилетней выживаемости в зависимости от изъязвления, глубины и метастазов в лимфоузлы. По данным AJCC

Глубина инвазии (mm)*	С изъязвлением	Без изъязвления
меньше или равно 1,0	91%	95%
1,01 – 2,0	77%	89%
2,01 – 4,0	63%	79%
больше 4,0	45%	67%
Число задействованных лимфоузлов
1	52%	69%
2 - 3	50%	63%
4 или больше **	37%	27%

(*) Без поражения лимфатических узлов. (**) С изъязвлением или без него.

Ссылки

• http://melanoma.su/
• Лечение меланомы в Израиле Международная кампания ранней диагностики и лечения меланомы за рубежом
• Меланома на Skinmaster.ru Описания клинических случаев
• http://www.melanoma.org/
• Российский Онкологический сервер. Меланома
• Информация по гену CDK4
• Mohs Micrographic Surgery
• Как часто встречается меланома?
• Skin Cancer Foundation
• Final Version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutaneous Melanoma
• Видеозапись: Гистология меланомы.
• Васильев, Ю. С. Влияние метода пластики на результаты хирургического лечения больных меланомой кожи области головы и шеи / Ю. С. Васильев, В. С. Васильев, И. С. Васильев, А. О. Гузь, В. И. Сычев // Мед. наука и образование Урала. 2009. № 3. С.87-90.