Миеломная болезнь

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Миеломная болезнь
Plasmacytoma ultramini1.jpg
МКБ-10 C90.090.0
МКБ-9 203.0203.0
МКБ-О M9732/3
OMIM 254500 254500
DiseasesDB 8628 8628
MedlinePlus 000583 000583
eMedicine med/1521  med/1521 
MeSH D009101 D009101

Миеломная болезнь (от др.-греч. μυελός — костный мозг и -ωμα — окончание в названиях опухолей, от ὄγκωμα — опухоль), множественная миелома, генерализованная плазмоцитома или болезнь Рустицкого-Калера enru — злокачественная опухоль из плазматических клеток (дифференцированных B-лимфоцитов, продуцирующих антитела). Заболевание системы крови, относящееся к парапротеинемическим лейкозам. Своё название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса в костном мозге.

Диагностические критерии[править | править вики-текст]

В 2003 году Международная рабочая группа миеломы[1] разработала диагностические критерии для симптоматической миеломы, бессимптомной миеломы и MGUS (моноклональной гаммапатии неопределённого значения), которые были обновлены в 2009[2]:

  • Симптоматическая миелома
  • Бессимптомная/тлеющая миелома
    • Парапротеин сыворотки > 30 г/л и/или
    • Плазматические (клональные) клетки в пунктате КМ > 10 % и
    • Нет органных поражений, связанных с миеломой
  • Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS)
    • Парапротеин сыворотки <30 г/л
    • Плазматические (клональные) клетки в пунктате КМ <10 % и
    • Нет органных поражений, связанных с миеломой

Эпидемиология[править | править вики-текст]

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки.

Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Стадирование[править | править вики-текст]

Международная система стадирования[править | править вики-текст]

Международная система стадирования (International Scoring System — ISS) для миеломы была опубликована Международной рабочей группой по миеломе в 2005 году[3]:

  • Стадия I: β 2 микроглобулина (β2M)

<3,5 мг/л, альбумина ≥ 3,5 г/дл

  • Стадия II: β2M <3,5 мг/л и альбумин

<3,5 г/дл; или β2M 3,5-5,5 мг/л, независимо от сывороточного альбумина

  • Стадия III этап: β2M ≥ 5,5 мг/л

ISS должна использоваться только у больных, которые отвечают диагностическим критериям для симптоматической миеломы. Пациенты с MGUS и бессимптомной миеломой, которые имеют нарушение функции почек от прочих причин, таких как диабет или гипертония, могут иметь повышенный уровень β2M в связи с почечной дисфункцией, и это не может служить доказательством стадии III миеломы. ISS скорее выполняет функцию прогностического индекса. По этой причине рекомендуется ее использование наряду с Клинической классификацией ММ Дьюри-Салмона.

Клиническая классификация Дьюри-Салмона[править | править вики-текст]

Клиническая классификация ММ Дьюри-Салмона впервые была опубликована в 1975 году[4] и используется до настоящего времени. Недостатком системы является субъективизм в определении степени поражения костей[источник не указан 47 дней].

  • Стадия I: обязательно наличие всех пунктов
    • Hb> 10 г/дл
    • Нормальный уровень кальция крови
    • Исследование скелета: норма или одиночная плазмоцитома или остеопороз
    • Уровень парапротеина сыворотки <50 г/л, если IgG; или уровень парапротеина сыворотки <30 г/л, если IgA
    • Мочевая экскреция легких цепей <4 г/24ч
  • Стадия II: не соответствует критериям ни I, ни III
  • Стадия III: один или несколько пунктов
    • Hb <85 г/л
    • Высокое содержание кальция крови > 120 мг/л
    • Исследование скелета: три или более литических костных поражения
    • Парапротеин сыворотки >70 г/л, если IgG; или парапротеин сыворотки > 50 г/л, если IgA
    • Мочевая экскреция легких цепей > 12 г/24ч

Стадии I, II, и III классификации Дьюри-Сальмона дополнительно подразделяют на A или B в зависимости от уровня креатинина:

  • А: Креатинин сыворотки <20 мг/л (<177 мкмоль/л)
  • B: Креатинин сыворотки> 20 мг/л (>177 мкмоль/л)

Классификация[править | править вики-текст]

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

  • по характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют:
    • диффузную,
    • диффузно-очаговую,
    • очаговую формы миеломы;
  • по клеточному составу:
    • плазмоцитарную,
    • плазмобластную,
    • полиморфно-клеточную,
    • мелкоклеточную миелому (по Струкову А. И.)
  • в зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни:
    • несекретирующие,
    • диклоновые миеломы,
    • миелому Бенс-Джонса,
    • G-, A-, M-миеломы.

Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Морфология[править | править вики-текст]

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, рёбра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис[5] и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счёт активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Клинические проявления[править | править вики-текст]

Рентгенограмма, демонстрирующая множественные очаги деструкции в костях, обусловленные миеломной болезнью. Патологический перелом локтевой кости.

Множественная миелома может проявляться патологическими переломами, болями в костях, мягкотканными компонентами, анемическим синдромом, снижением гемоглобина, синдромом гипервязкости, тромбозами и кровотечениями. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде конкрементов откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистая желудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций вследствие уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Лечение[править | править вики-текст]

Множественная миелома пока считается заболеванием не излечимым, но хорошо контролируемым, при котором возможна продолжительная ремиссия. О потенциальном излечении можно говорить только в случаях успешной донорской трансплантации костного мозга.

Лечение множественной миеломы включает назначение химиопрепаратов и направлено на подавление клона опухолевых плазматических клеток с последующей регрессией симптомов болезни.

Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается.

В последнее десятилетие течение ММ заметно изменилось в связи с началом широкого использования наряду с химиопрепаратами новых классов антимеломных лекарств:

В случае бессимптомной = «тлеющей» миеломе (случаи, когда болезнь не проявляется в форме клинических симптомов (так как не поражены органы-мишени), но выявляются парапротеин и опухолевые плазматические клетки в костном мозге) лечение, как правило, откладывается или ограничивается участием в клинических исследованиях[6] .

В дополнение к препаратам, подавляющим пролиферацию клеток миеломы, применяют препараты поддерживающей терапии, например бисфосфонаты (памидронат или золедроновую кислоту), останавливающие разрушение костной ткани, сопровождающее рост клеток миеломы в костном мозге, что предотвращает переломы. При необходимости коррекции анемии переливают эритроцитную массу или назначают эритропоэтин.

Методы лечения[править | править вики-текст]

Химиотерапия[править | править вики-текст]

Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина[7] и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается.[8] При ТГСК — полные ремиссии у 50 % первичных больных, медиана выживаемости — 4-5 лет, однако только 5 % пациентов трансплантируются (противопоказание — тяжелое соматическое состояние). Причина злокачественного течения ММ — развитие химиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с принципиально новыми механизмами действия — индуктор апоптоза (бортезомиб), противоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).[9]

  • Моно- и полихимиотерпия
  • Мелфалан. Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.
  • Циклофосфан. Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами.[10][11]
  • Бортезомиб. Основной механизм действия — индукция апоптоза.[12] Ответ наступает в 43 % случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) — 7 месяцев, выживаемость — 29 месяцев. Используется как в монотерапии,[13] так и в сочетании с другими препаратами: VMP — велкейд + мелфалан + преднизолон — зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD — велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD — велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.
  • Леналидомид. Имеет двойной механизм действия: активирует иммунные клетки организма, что приводит к гибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При раннем использовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссиию (время до прогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость — до 42 месяцев.[14] Эффективен у 60 % пациентов. При длительном применении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 месяца (San Miguel, 2010).[3] Применяется в комбинации со стероидным гормоном — дексаметазоном, а также алкилирующими агентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой экспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет пероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

Программа ВАД (VAD):

Препарат Способ применения
винкристин 0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
адриамицин

(доксорубицин)

9 мг/м²/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
дексаметазон 40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20

Программа M2 (VBMCP):

Препарат Способ применения
винкристин 1,4 мг/м² в/в день 1-й
кармустин (BCNU) 20 мг в/в день 1-й
мелфалан 8 мг/м² per os дни 1-7
циклофосфамид 400 мг/м² в/в 1-й день
преднизолон 40 мг/м² per os дни 1-7
  • Препараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато ремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссий.

У больных молодого возраста при плохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- и аутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.

Симптоматическое лечение[править | править вики-текст]

Адекватная коррекция гиперкальциемии, использование анальгетиков, гемостатическая терапия, ортопедическая помощь.

Хирургическое лечение[править | править вики-текст]

Показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов.

Лучевая терапия[править | править вики-текст]

Показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и резистентности опухоли к химиотерапии. Также возможно применение при локальных костных поражениях.

Тактика лечения[править | править вики-текст]

Начальная терапия[править | править вики-текст]

Начальное лечение множественной миеломы определяется возрастом пациента и наличием сопутствующих заболеваний. В последние годы для пациентов в возрасте до 65 лет, и не имеющих тяжелой сопутствующей патологии. Предпочтительным методом лечения считается высокодозная химиотерапия (мелфалан) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Эти пациенты на этапе подготовки к высокодозной химиотерапии получают сначала индукционные курсы стандартной химиотерапии. Наиболее распространенные схемы индукционной химиотерапии разработаны на основе бортезомиба и леналидомида (бортезомиб/циклофосфан/дексаметазон и леналидомид/дексаметазон)[15].

Трансплантация аутологичных (собственных стволовых клеток пациента) стволовых клеток является наиболее распространенным вариантом трансплантации для множественной миеломы. Эта процедура дает возможность многократно повысить дозы цитостатиков (мелфалан), что позволяет закрепить эффект индукционной химиотерапии, увеличить продолжительность полной ремиссии и продлить общую выживаемость.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток — трансплантация стволовых клеток здорового донора пациенту с ММ, позволяет в ряде случаев полностью излечить заболевание, но используется у небольшой части молодых пациентов (как правило, при рецидивах)[16], что связано с высокой смертностью (5-10 %) в результате токсического действия самого лечения.

Пациенты старше 65 лет и пациенты, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания, зачастую не могут перенести высокодозную химиотерапию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. Для таких больных долгие годы стандартом лечения оставалась комбинация низких доз мелфалана и преднизолона. Добавление к этой комбинации бортезомиба улучшило долговременные результаты лечения[17]. В сравнительном исследовании общая выживаемость в группе бортезомиба на 30 месяцев составила 83 % (почти на 15 % выше, чем в группе без бортезомиба). Использование комбинаций на основе леналидомида также улучшает долговременные результаты лечения в группе пациентов с ММ, которым не показана высокодозная химиотерапия. Применение комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона позволило добиться 2-х летней общей выживаемости в 82 %, а при использовании комбинации мелфалана, преднизолона и леналидомида эта величина составила 90 %. Непосредственно между собой режимы на основе бортезомиба и леналидомида не сравнивались[18].

Поддерживающая терапия[править | править вики-текст]

У больных, получивших высокодозную химиотерпию с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, может использоваться длительная поддерживающая терапия леналидомидом, талидомидом или бортезомибом. Применение леналидомида в двух крупных исследованиях было связано с увеличением длительности медианы времени до прогрессирования по сравнению с плацебо — 46 против 27 месяцев (р <0,0001) и 41 против 23 месяцев соответственно леналидомид и плацебо (р <0,001).

Лечение рецидивов и резистентных форм[править | править вики-текст]

Рецидивы после лечения возникают практически у всех пациентов, наблюдающихся достаточно долго. Это может быть связано с гетерогенностью состава опухоли.

В зависимости от состояния пациента, длительности ремиссии и использованных ранее методов лечения, возможные варианты терапии рецидивирующей миеломы включают:

  • использование препаратов с иным механизмом действия (к примеру, если в первой линии использовался ингибитор протеосом — бортезомиб, то во второй линии более эффективно будет работать иммуномодулятор леналидомид),
  • повторное назначение начальной терапии первой линии,
  • применение новых препаратов с большей активностью в отношении резистентных (к существующим лекарственным средствам) клеток миеломы (помалидомид (в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых больных с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили не менее двух предшествующих режимов лечения, включающих и леналидомид, и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания во время последней терапии) и карфилзомиб).

Также может быть проведена и повторная трансплантация аутологичных или аллогенных стволовых клеток.

Для пациентов с рецидивами ММ, не получавшими в первой линии бортезомиб, включение этого препарата в режимы второй линии позволяет значительно увеличить результативность лечения[19]. Аналогичным образом применение леналидомида у пациентов с рецидивами или резистентным течением ММ увеличивает общую и безрецидивную выживаемость[20]. Для больных, не ответивших на эти препараты, прогноз значительно хуже и в этих случаях рассматриваются возможности назначения иммуномодулятора третьего поколения — помалидомида и нового ингибитора протеосом — карфилзомиба.

Характеристика препаратов[править | править вики-текст]

Мелфалан[править | править вики-текст]

Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.

Циклофосфан[править | править вики-текст]

Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами.

Бортезомиб[править | править вики-текст]

Бортезомиб является обратимым ингибитором протеасом с выраженным эффектом в отношении клеток миеломы[21], он ингибирует активность остеокластов и способствует дифференциации и пролиферации остеобластов, что препятствует костному разрушению[22].

Бортезомиб-ассоциированная токсичность

  • Периферическая нейропатия, тромбоцитопения, желудочно-кишечные симптомы и повышение риска реактивации вируса опоясывающего герпеса являются наиболее распространенными побочными эффектами, связанных с применением бортезомиба
  • В исследованиях нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии (ПН), отмечалась в 37 % случаев; при чем ПН 3 степени — у 14 %. ПН явилась причиной отмены препарата в 6 % случаев. Показано, что бортезомиб-ассоциированная ПН является кумулятивной, в ряде случаев может быть обратимой при прекращении терапии или модификации дозы[23][24][25].
  • Подкожное введение бортезомиба (утверждено как равно эффективное федеральным агентством надзора за лекарственными препаратами США — FDA) связано с меньшей частотой ПН[26].
  • Редкие легочные побочные эффекты с бортезомиба контролируются назначением высоких доз стероидов и прекращением лечения[27][28][29]

Леналидомид[править | править вики-текст]

Леналидомид, иммуномодулятор, проявляет выраженную активность против клеток миеломы путем увеличения активности натуральных киллеров за счет регуляции продукции интерферона гамма-1b и IL-2, а также за счет ингибирование ангиогенеза, индукции апоптоза и нарушения контакта клеток миеломы со стромальными клетками костного мозга[30][31][32][33]. Кроме того, леналидомид является мощным ингибитором остеокластогенеза, препятствуя костной деструкции[34]

Леналидомид-ассоциированная токсичность

  • Леналидомид может вызывать миелосупрессию[35][36], в комбинации с дексаметазоном повышает риск тромбозов[37][38][39], около у 30 % пациентов, получающих леналидомид, отмечают возникновение кожной сыпи[40]
  • Редкие варианты токсичности включают гепатотоксичность,[41] аллергический пневмонит[42] и прогрессивную азотемию у пациентов с существовавшей ранее почечной дисфункцией[43]
  • Воздействие леналидомида несколько ухудшает результаты сбора стволовых клеток, но в подавляющем большинстве случаев это не препятствует проведению аутологичной трансплантации[44]

Имеющиеся данные о повышении частоты вторых первичных опухолей на фоне длительного комбинированного применения леналидомида с мелфаланом были тщательно изучены. 13.01.12 г. получено решение комиссии Европейского Медицинского Агентства, указывающее, что соотношение пользы и риска, при условии применения леналидомида по одобренным показаниям, осталось благоприятным. В дальнейшем, показано, что при вторых гемобластозах наиболее вероятна их связь не с терапией леналидомидом, а с терапией алкилирующими химиопрепаратами[45]. Это согласуется с ранее полученными результатами, в которых отмечался лейкозогенный потенциал мелфалана.

Помалидомид[править | править вики-текст]

  • Помалидомид является пероральным иммуномодулирующим препаратом 3 поколения.
  • Помалидомид вызывает остановку клеточного цикла миеломных клеток[46], блокирует ангиогенез и ингибирует взаимодействие между клетками миеломы и их микроокружением[47].
  • Наиболее распространенные побочные эффекты связанные с применением помалидомида включают усталость и астению, нейтропению, анемию, запоры, тошноту, диарею, инфекции верхних дыхательных путей, боли в спине, и гипертермию[48]
  • Помалидомид был одобрен с штучной упаковке предупреждение в связи с риском и эмбриона и плода токсичности и венозной тромбоэмболии требуя тромбозов[49] 

Схемы на основе помалидомида

Помалидомид одобрен в США и ЕС[50] для лечения пациентов с рецидивирующим/ рефрактерным течением множественной миеломы, получавших бортезомиб и леналидомид и отметивших раннюю (в течение 60 дней после окончания курса) прогрессию опухоли.

В международном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы (MM-003) помалидомид (в комбинации с низкими дозами дексаметазона) сравнивался со стандартной терапией высокодозным дексаметазоном у пациентов с ранним рецидивом ММ, которые получили терапию и бортезомибом, и леналидомидом.

Было показано, что помалидомид снижает уровень прогрессии на 52 % (PFS 4.0 vs 1.9 мес.) и значимо увеличивает общую продолжительность жизни (12.7 vs 8.1 мес.), различия статистически достверны (P≤0.001) (медиана наблюдения 10 мес)[51].

Общая частота ответа и 12-месячная выживаемость без прогрессирования были сходны у больных, получавших помалидомид в дозе 4 мг в дни 1-21 (28-дневного цикла) против получавших непрерывно 4 мг в дни 1-28 (28-дневного цикла). Однако к 18-месяцам наблюдения в целом эффект был несколько выше в группе получаших помалидомид 21 день с 7 дневным перерывом[52].

Карфилзомиб[править | править вики-текст]

Карфилзомиб, в отличие от бортезомиба, является необратимым ингибитором протеасом, имеющий значительные структурные отличия от этого препарата[53]. Карфилзомиб является более избирательным в отношении химотрипсинподобных протеаз и проявляет большую надежность и селективность при ингибировании активности протеасом по сравнению с бортезомибом[54].

Карфилзомиб-ассоциированная токсичность

  • Профиль безопасности карфилзомиба отличается от такового бортезомиба в сторону меньшей частоты и выраженности периферических нейропатий[55]
  • Наиболее распространенными неблагоприятными эффектами карфилзомиба более ≥ 3 степени тяжести выявленные в клинических исследованиях II фазы были тромбоцитопения, анемия, лимфопения,пневмония, и нейтропения[56]

Схемы на основе Карфилзомиба

Карфилзомиб одобрен для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших, по крайней мере, 2 схемы лечения, в том числе с бортезомибом и иммуномодулирующими агентами (леналидомид, талидомид), и отметивших прогрессию опухоли в течение 60 дней после завершения лечения[57].

В исследовании II фазы (003-A1) карфилозомиб изучался у 226 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной миеломой. Было показано, что монотерапия карфилозомибом имеет клинический эффект у 36 % пациентов, медиана ответа составляет 7,8 месяцев. На основании результатов этого исследования карфилозомиб был одобрен FDA к применению в США[58].

В дальнейшем изучались комбинированные режимы терапии карфилозомибом с целью поиска наиболее эффективных схем.

Карфилзомиб в сочетании с леналидомидом и низкими дозами дексаметазона показал частоту ответа у 78 % у пациентов с резистентными рецидивами ММ[59].

Карфилзомиб оказался эффективным и у больных, ранее получавших бортезомиб, в том числе с неблагоприятными цитогенетическими поломками[60][61].

Литература[править | править вики-текст]

  • Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998
  • Внутренние болезни. В двух томах. Под. ред. А. И. Мартынова, Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. — ГЭОТАР-МЕД, 2001

См. также[править | править вики-текст]

Ссылки[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Br. J. Haematol [doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04355.x.PMID 12780789 Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group] // International Myeloma Working Group. — 2003. — С. 749–757.
  2. Kyle RA, Rajkumar SV [doi:10.1038/leu.2008.291. PMC 2627786. PMID 18971951 Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma] // Leukemia. — 2009.
  3. 1 2 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. (2005). "International staging system for multiple myeloma". J. Clin. Oncol. 23 (15): 3412–20.doi:10.1200/JCO.2005.04.242. PMID 15809451
  4. Durie BG, Salmon SE [doi:10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::AID-CNCR2820360303>3.0.CO;2-U. PMID 1182674 A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival]. — 1975.
  5. Остеолизис — разрушение костной ткани
  6. Korde N, Kristinsson SY, Landgren O [doi:10.1182/blood-2011-01-270140.PMC 3316455. PMID 21441462 Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering multiple myeloma (SMM): novel biological insights and development of early treatment strategies] // Blood (journal). — 2011.
  7. Сарколизин является производным бис-(b-хлорэтил)-амина и аминокислоты фенилаланина
  8. Munshi NC, Plasma cell disorders: an historical perspective. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008:297
  9. Raab MS, Podar K, Breitkreutz I. et al, Multiple myeloma. Lancet, 2009; 374: 324-39
  10. Davies Faith E. Et al. The Combination of Cyclophosphamide, Velcade and Dexamethasone (CVD) Induces High Response Rates with Minimal Toxicity Compared to Velcade Alone (V) and Velcade Plus Dexame-thasone (VD). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: Abstract 3537
  11. Palumbo A., et al., A phase 3 study to determine the efficacy and safety of Lenalidomide combined with melphalane and prednisone in patients = 65 years with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM), EHA, 2010, abstract 0566
  12. Glickman, M.H. and Ciechanover, A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction. // Physiol Rev. 2002; 82(2): 373
  13. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: Final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007;110(10):3557-60
  14. Stadtmauer E. et al., Lenalidomide in combination with dexamethasone as first relapse in comprison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma, J of hematology, 2009, 82, 426—432
  15. Kyle, R.A., Rajkumar, S.V. [doi:10.1182/blood-2007-10-078022. PMC 2265446.PMID 18332230 Multiple myeloma] // Blood. — 2008.
  16. Kyle RA, Rajkumar SV [doi:10.1056/NEJMra041875. PMID 15509819 Multiple myeloma] // N. Engl. J. Med.. — 2004.
  17. Curran M, McKeage K. [doi:10.2165/00003495-200969070-00006 Bortezomib: A Review of its Use in Patients with Multiple Myeloma] // Drugs. — 2009.
  18. Durie, B.G.M. [doi:10.1056/NEJMe0805176.PMID 18753654 Treatment of Myeloma — Are We Making Progress?] // N. Engl. J. Med.. — 2008.
  19. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. // N Engl J Med.. — 2003.
  20. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. [doi:10.1016/S0140-6736(12)61728-0 Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America.] // N Engl J Med.. — 2007.
  21. Хидешима 2001b; Хидешима 2002;Mitsiades 2003; Хидешима 2003a; Хидешима 2003b
  22. фон Metzler 2007; Мукерджи 2008
  23. Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, et al. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. // J Clin Oncol.. — 2006.
  24. Badros A, Goloubeva O, Dalal JS, et al. Neurotoxicity of bortezomib therapy in multiple myeloma: a single-center experience and review of the literature. // Cancer. — 2007.
  25. Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with response and neuropathy. // J Clin Oncol.. — 2009.
  26. Moreau P, Pylypenko HV, Grosicki S, et al. A phase 3 prospective randomized international study (MMY-3021) comparing subcutaneous and intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma // Program and abstracts of the 52nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. — 2010.
  27. Zappasodi P, Dore R, Castagnola C, et al. Rapid response to high-dose steroids of severe bortezomib-related pulmonary complication in multiple myeloma. // J Clin Oncol.. — 2007.
  28. Duek A, Feldberg E, Haran M, Berrebi A. Pulmonary fibrosis in a myeloma patient on bortezomib treatment. A new severe adverse effect of a new drug. // Am J Hematol.. — 2007.
  29. Miyakoshi S, Kami M, Yuji K, et al. Severe pulmonary complications in Japanese patients after bortezomib treatment for refractory multiple myeloma. // Blood. — 2006.
  30. Davies FE, Raje N, Hideshima T, et al. Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. // Blood. — 2001.
  31. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V, et al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in human multiple myeloma cells: therapeutic implications. // Blood. — 2002.
  32. Chang DH, Liu N, Klimek V, et al. Enhancement of ligand-dependent activation of human natural killer T cells by lenalidomide: therapeutic implications. // Blood. — 2006.
  33. Dredge K, Horsfall R, Robinson SP, et al. Orally administered lenalidomide (CC-5013) is anti-angiogenic in vivo and inhibits endothelial cell migration and Akt phosphorylation in vitro. // Microvasc Res.. — 2005.
  34. Breitkreutz I, Raab MS, Vallet S, et al. Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma. // Leukemia. — 2008.
  35. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. // N Engl J Med.. — 2007.
  36. Breitkreutz I, Raab MS, Vallet S, et al. Lenalidomide inhibits osteoclastogenesis, survival factors and bone-remodeling markers in multiple myeloma. // Leukemia. — 2008.
  37. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. // N Engl J Med.. — 2007.
  38. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma // N Engl J Med. — 2003.
  39. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. // N Engl J Med.. — 2007.
  40. Sviggum HP, Davis MD, Rajkumar SV, Dispenzieri A. Dermatologic adverse effects of lenalidomide therapy for amyloidosis and multiple myeloma. // Arch Dermatol.. — 2006.
  41. Hussain S, Browne R, Chen J, Parekh S. Lenalidomide-induced severe hepatotoxicity. // Blood. — 2007.
  42. Thornburg A, Abonour R, Smith P, Knox K, Twigg HL 3rd. Hypersensitivity pneumonitis-like syndrome associated with the use of lenalidomide. // Chest. — 2007.
  43. Batts ED, Sanchorawala V, Hegerfeldt Y, Lazarus HM associated with use of lenalidomide in plasma cell dyscrasias // Leuk Lymphoma. — 2008.
  44. [Кумар 2007; Mazumder 2008 ; Paripati 2008]
  45. Facon T, et al. Initial phase 3 results of the First (Frontline Investigation of Lenalidomide + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) trial (MM‐020/IFM 07 01) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) patients (pts) ineligible for stem cell transplantation (SCT). Blood. 2013;122:abstract 2 .
  46. Escoubet-Lozach L, Lin IL, Jensen-Pergakes K, et al. Pomalidomide and lenalidomide induce p21 WAF-1 expression in both lymphoma and multiple myeloma through a LSD1-mediated epigenetic mechanism. // Cancer Res.. — 2009.
  47. Hideshima T, Chauhan D, Shima Y. Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human multiple myeloma cells to conventional therapy. // Blood. — 2000.
  48. US Food and Drug Administration. Information on approved drugs 2013. Pomalidomide.
  49. US Food and Drug Administration. Pomalidomide.
  50. U.S. Food and Drug Administration. POMALYST (pomalidomide). Approved Drugs. Available from http://www.fda.gov/Drugs (accessed December 2013). European Medicines Agency. Imnovid (pomalidomide). Summary of product characteristics. Available from http://www.ema.europa.eu (accessed August 2013). .
  51. [Dimopoulos 2012]
  52. Leleu X, Attal M, Arnulf B, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone is active and well tolerated in bortezomib and lenalidomide-refractory multiple myeloma // Blood.. — 2013.
  53. Demo SD, Kirk CJ, Aujay MA, et al. Antitumor activity of PR-171, a novel irreversible inhibitor of the proteasome. // Cancer Res.. — 2007.
  54. Jain S, Diefenbach C, Zain J, O’Connor OA. Emerging role of carfilzomib in treatment of relapsed and refractory lymphoid neoplasms and multiple myeloma. // Core Evid.. — 2011.
  55. Singhal S, Siegel DS, Martin T, et al. Integrated safety data from phase 2 studies of monotherapy carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: an updated analysis. // Program and abstracts of the 53rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. — 2011.
  56. Singhal S, Siegel DS, Martin T, et al. Integrated safety data from phase 2 studies of monotherapy carfilzomib in patients with relapsed and refractory multiple myeloma: an updated analysis. // Program and abstracts of the 53rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. — 2011.
  57. Vij R, Richardson PG, Jagannath S, et al. Pomalidomide (POM) with or without low-dose dexamethasone (LoDEX) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): outcomes in pts refractory to lenalidomide (LEN) and/or bortezomib (BORT) // Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. — 2012.
  58. "Carfilzomib Prescribing Information", NCI Drug Dictionary. Retrieved 2013-07-23.
  59. Niesvizky R, Wang L, Orlowski RZ, et al. Phase Ib multicenter dose escalation study of carfilzomib plus lenalidomide and low dose dexamethasone (CRd) in relapsed and refractory multiple myeloma (MM) // Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. — 2009.
  60. Vij R, Siegel DS, Kaufman JL, et al. Results of an ongoing open-label, phase II study of carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (R/R MM) // Program and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. — 2010.
  61. Jakubowiak AJ, Siegel DS, Martin T, et al. Treatment outcomes in patients with relapsed and refractory multiple myeloma and high-risk cytogenetics receiving single-agent carfilzomib in the PX-171- 003-A1 study // Leukemia. — 2013.