Синдром Блума

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Синдром Блума
4cgz.png
Структура комплекса хеликазы синдрома Блума (BLM) с ДНК (PDB ID: 4CGZ).
МКБ-10 Q82.882.8
МКБ-9 757.39757.39
OMIM 210900 210900
DiseasesDB 1505 1505
eMedicine derm/54  derm/54 
MeSH D001816 D001816

Синдром Блума или Синдром Блум-Торре-Мачэйкик — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерны низкий рост больных и предрасположенность к онкологическим заболеваниям.[1][2][3][4] Клетки больных синдромом Блума демонстрируют сильную геномную нестабильность, в частности, частую гомологичную рекомбинацию. Заболевание было обнаружено и впервые описано американским дерматологом доктором Дэвидом Блумом в 1954 году[5].

Описание[править | править вики-текст]

Синдром Блума — разновидность прогероидных синдромов и демонстрирует ряд признаков, характерных для этой группы заболеваний: короткий рост и рано развивающаяся сыпь на областях кожи, контактирующих с солнечным светом. Кожная сыпь эритемная, склеродермическая и масштабная. При поражении кожи в области носа и щек, сыпь имеет бабочкообразную форму. Сыпь также может развиться на других поверхностях, контактирующих с солнечным светом, например, коже рук. Другие клинические проявления включают: высокий голос; характерные черты лица, такие как длинное, узкое лицо, микрогнатия, и выступающие нос и уши; гипо- и гиперпигментацию кожи; склеродермия, которая может проявляться как на коже, так и в глазах; умеренный иммунодефицит, связанный с недостатком определённых классов иммуноглобулинов, что приводит к увеличенному риску развития пневмонии и ушных инфекций; гипогонадизм.

Осложнения заболевания могут включать хронические проблемы с лёгкими, диабеты и неспособность к обучению. У небольшого количества больных отмечена умственная отсталость. Самым существенным осложнением является увеличенный риск развития онкологических заболеваний.

Для синдрома Блума характерны некоторые фенотипы, общие для него с анемией Фанкони, что может быть следствием перекрытия функций мутантных белков, связанных с этими заболеваниями.[6]

Связь с раком[править | править вики-текст]

Повышенный уровень мутаций при синдроме Блума приводит к высокому риску развития рака у пациентов.[7] Предрасположенность к раку характеризуется, во-первых, широким спектром типов рака, включая лейкозы, лимфомы и карциномы; во-вторых, ранним возрастом развития опухоли, по сравнению со средним возрастом в здоровой популяции; в-третьих, множественностью.[8]

Белок синдрома Блума[править | править вики-текст]

Белок синдрома Блума — белок, кодируемый у людей геном BLM, и который не экспрессируется в случае наличия синдрома Блума.[9]

Продукт гена BLM связан с подмножеством DExH box-содержащих хеликаз и имеет как ДНК-стимулированную АТФазную активность, так и АТФ-зависимую ДНК хеликазную активность. Мутации, вызывающие синдром Блума, изменяют или приводят к удалению хеликазного мотива и могут полностью убрать 3' → 5' хеликазную активность. В норме этот белок может выступать супрессором неверной гомологичной рекомбинации.[10]

Взаимодействия[править | править вики-текст]

Для белка синдрома Блума была продемонстрирована возможность взаимодействия с CHEK1,[11] Replication protein A1,[12][13][14] Werner syndrome ATP-dependent helicase,[15] RAD51L3,[16] Ataxia telangiectasia mutated,[17][18] RAD51,[19] XRCC2,[16] Flap structure-specific endonuclease 1,[20] H2AFX,[11] TP53BP1,[11] FANCM,[21] P53,[11][22][23][24] TOP3A,[12][25][26][27] MLH1[17][26][28][29] and CHAF1A.[30]

Патофизиология[править | править вики-текст]

У больных синдромом Блума наблюдается повышенная частота сестринских хроматидных обменов и, как следствие, повышается шанс возникновения хромосомных разрывов и структурных перестроек хромосом.[31] Детали механизма, связывающего молекулярные процессы, в которые вовлечён белок синдрома Блума и хромосомы, находятся на этапе изучения.

Синдром Блума имеет аутосомно-рецессивный паттерн наследования.

Синдром Блума наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. У ребёнка с синдромом Блума оба родителя являются бессимптомными носителями мутации по одному аллелю гена BLM. Частота носителей мутантного гена варьирует в зависимости от популяции. Например, у потомков евреев ашкеназов она составляет 1/100. Синдром проявляется у обоих полов, при этом, однако, у женщин поражение кожи менее сильное, чем у мужчин, поэтому заболевание может быть не диагностировано как синдром Блума. В настоящий момент нет достоверных свидетельств о том, что симптомы синдрома Блума могут варьироваться в зависимости от типа мутации в гене BLM.

Диагностика[править | править вики-текст]

Медико-генетическое консультирование и генетический анализ рекомендованы семьям, в которых могут быть носители синдрома Блума. Семьи, в которых статус носителя достоверно известен, могут воспользоваться пренатальным тестированием с применением цитогенетических и молекулярно-биологических методов. Синдром Блума диагностируют при помощи любого из трех тестов: по присутствию так называемых обменных хроматидных аберраций (тетрарадиалов) в культурах лимфоцитов крови, и/или повышенному уровню сестринских хроматидных обменов в клетках любого типа, и/или по наличию мутации в гене BLM.[32]

См. также[править | править вики-текст]

Ссылки[править | править вики-текст]

  1. OMIM 210900
  2. James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. — 10th. — Saunders, 2005. — P. 575. — ISBN 0-7216-2921-0
  3. (2000) «The Bloom's syndrome gene product promotes branch migration of holliday junctions». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (12): 6504–8. DOI:10.1073/pnas.100448097. PMID 10823897.
  4. Straughen, Je; Johnson, J; Mclaren, D; Proytcheva, M; Ellis, N; German, J; Groden, J (1998). «A rapid method for detecting the predominant Ashkenazi Jewish mutation in the Bloom's syndrome gene». Human Mutation 11 (2): 175–8. DOI:10.1002/(SICI)1098-1004(1998)11:2<175::AID-HUMU11>3.0.CO;2-W. PMID 9482582.
  5. Bloom D (1954). «Congenital telangiectatic erythema resembling lupus erythematosus in dwarfs; probably a syndrome entity». A.M.A. American journal of diseases of children 88 (6): 754–8. PMID 13206391.
  6. Deans AJ, West SC (December 2009). «FANCM connects the genome instability disorders Bloom's Syndrome and Fanconi Anemia». Mol. Cell 36 (6): 943–53. DOI:10.1016/j.molcel.2009.12.006. PMID 20064461.
  7. Amor-Guéret M (2006). «Bloom syndrome, genomic instability and cancer: the SOS-like hypothesis». Cancer Lett. 236 (1): 1–12. DOI:10.1016/j.canlet.2005.04.023. PMID 15950375.
  8. German J (1997). «Bloom's syndrome. XX. The first 100 cancers». Cancer Genet Cytogenet 93 (1): 100–106. DOI:10.1016/S0165-4608(96)00336-6. PMID 9062585.
  9. Karow JK, Chakraverty RK, Hickson ID (January 1998). «The Bloom's syndrome gene product is a 3'-5' DNA helicase». J Biol Chem 272 (49): 30611–4. DOI:10.1074/jbc.272.49.30611. PMID 9388193.
  10. Bloom syndrome. Genetics Home Reference. NIH. Проверено 19 марта 2013.
  11. 1 2 3 4 Sengupta, Sagar; Robles Ana I, Linke Steven P, Sinogeeva Natasha I, Zhang Ran, Pedeux Remy, Ward Irene M, Celeste Arkady, Nussenzweig André, Chen Junjie, Halazonetis Thanos D, Harris Curtis C (September 2004). «Functional interaction between BLM helicase and 53BP1 in a Chk1-mediated pathway during S-phase arrest». J. Cell Biol. 166 (6): 801–13. DOI:10.1083/jcb.200405128. ISSN 0021-9525. PMID 15364958.
  12. 1 2 Brosh, R M; Li J L, Kenny M K, Karow J K, Cooper M P, Kureekattil R P, Hickson I D, Bohr V A (August 2000). «Replication protein A physically interacts with the Bloom's syndrome protein and stimulates its helicase activity». J. Biol. Chem. 275 (31): 23500–8. DOI:10.1074/jbc.M001557200. ISSN 0021-9258. PMID 10825162.
  13. Opresko, Patricia L; von Kobbe Cayetano, Laine Jean-Philippe, Harrigan Jeanine, Hickson Ian D, Bohr Vilhelm A (October 2002). «Telomere-binding protein TRF2 binds to and stimulates the Werner and Bloom syndrome helicases». J. Biol. Chem. 277 (43): 41110–9. DOI:10.1074/jbc.M205396200. ISSN 0021-9258. PMID 12181313.
  14. Moens, Peter B; Kolas Nadine K, Tarsounas Madalena, Marcon Edyta, Cohen Paula E, Spyropoulos Barbara (April 2002). «The time course and chromosomal localization of recombination-related proteins at meiosis in the mouse are compatible with models that can resolve the early DNA-DNA interactions without reciprocal recombination». J. Cell. Sci. 115 (Pt 8): 1611–22. ISSN 0021-9533. PMID 11950880.
  15. von Kobbe, Cayetano; Karmakar Parimal, Dawut Lale, Opresko Patricia, Zeng Xianmin, Brosh Robert M, Hickson Ian D, Bohr Vilhelm A (June 2002). «Colocalization, physical, and functional interaction between Werner and Bloom syndrome proteins». J. Biol. Chem. 277 (24): 22035–44. DOI:10.1074/jbc.M200914200. ISSN 0021-9258. PMID 11919194.
  16. 1 2 Braybrooke, Jeremy P; Li Ji-Liang, Wu Leonard, Caple Fiona, Benson Fiona E, Hickson Ian D (November 2003). «Functional interaction between the Bloom's syndrome helicase and the RAD51 paralog, RAD51L3 (RAD51D)». J. Biol. Chem. 278 (48): 48357–66. DOI:10.1074/jbc.M308838200. ISSN 0021-9258. PMID 12975363.
  17. 1 2 Wang, Y; Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge S J, Qin J (April 2000). «BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures». Genes Dev. 14 (8): 927–39. ISSN 0890-9369. PMID 10783165.
  18. Beamish, Heather; Kedar Padmini, Kaneko Hideo, Chen Philip, Fukao Toshiyuki, Peng Cheng, Beresten Sergei, Gueven Nuri, Purdie David, Lees-Miller Susan, Ellis Nathan, Kondo Naomi, Lavin Martin F (August 2002). «Functional link between BLM defective in Bloom's syndrome and the ataxia-telangiectasia-mutated protein, ATM». J. Biol. Chem. 277 (34): 30515–23. DOI:10.1074/jbc.M203801200. ISSN 0021-9258. PMID 12034743.
  19. Wu, L; Davies S L, Levitt N C, Hickson I D (June 2001). «Potential role for the BLM helicase in recombinational repair via a conserved interaction with RAD51». J. Biol. Chem. 276 (22): 19375–81. DOI:10.1074/jbc.M009471200. ISSN 0021-9258. PMID 11278509.
  20. Sharma, Sudha; Sommers Joshua A, Wu Leonard, Bohr Vilhelm A, Hickson Ian D, Brosh Robert M (March 2004). «Stimulation of flap endonuclease-1 by the Bloom's syndrome protein». J. Biol. Chem. 279 (11): 9847–56. DOI:10.1074/jbc.M309898200. ISSN 0021-9258. PMID 14688284.
  21. Deans, Andrew; Stephen West (24 December 2009). «FANCM Connects the Genome Instability Disorders Bloom's Syndrome and Fanconi Anemia». Molecular Cell 36 (6): 943–953. DOI:10.1016/j.molcel.2009.12.006. PMID 20064461. Проверено 25 May 2012.
  22. Wang, X W; Tseng A, Ellis N A, Spillare E A, Linke S P, Robles A I, Seker H, Yang Q, Hu P, Beresten S, Bemmels N A, Garfield S, Harris C C (August 2001). «Functional interaction of p53 and BLM DNA helicase in apoptosis». J. Biol. Chem. 276 (35): 32948–55. DOI:10.1074/jbc.M103298200. ISSN 0021-9258. PMID 11399766.
  23. Garkavtsev, I V; Kley N, Grigorian I A, Gudkov A V (December 2001). «The Bloom syndrome protein interacts and cooperates with p53 in regulation of transcription and cell growth control». Oncogene 20 (57): 8276–80. DOI:10.1038/sj.onc.1205120. ISSN 0950-9232. PMID 11781842.
  24. Yang, Qin; Zhang Ran, Wang Xin Wei, Spillare Elisa A, Linke Steven P, Subramanian Deepa, Griffith Jack D, Li Ji Liang, Hickson Ian D, Shen Jiang Cheng, Loeb Lawrence A, Mazur Sharlyn J, Appella Ettore, Brosh Robert M, Karmakar Parimal, Bohr Vilhelm A, Harris Curtis C (August 2002). «The processing of Holliday junctions by BLM and WRN helicases is regulated by p53». J. Biol. Chem. 277 (35): 31980–7. DOI:10.1074/jbc.M204111200. ISSN 0021-9258. PMID 12080066.
  25. Wu, L; Davies S L, North P S, Goulaouic H, Riou J F, Turley H, Gatter K C, Hickson I D (March 2000). «The Bloom's syndrome gene product interacts with topoisomerase III». J. Biol. Chem. 275 (13): 9636–44. DOI:10.1074/jbc.275.13.9636. ISSN 0021-9258. PMID 10734115.
  26. 1 2 Freire, R; d'Adda Di Fagagna F, Wu L, Pedrazzi G, Stagljar I, Hickson I D, Jackson S P (August 2001). «Cleavage of the Bloom's syndrome gene product during apoptosis by caspase-3 results in an impaired interaction with topoisomerase IIIα». Nucleic Acids Res. 29 (15): 3172–80. DOI:10.1093/nar/29.15.3172. PMID 11470874.
  27. Hu, P; Beresten S F, van Brabant A J, Ye T Z, Pandolfi P P, Johnson F B, Guarente L, Ellis N A (June 2001). «Evidence for BLM and Topoisomerase IIIalpha interaction in genomic stability». Hum. Mol. Genet. 10 (12): 1287–98. DOI:10.1093/hmg/10.12.1287. ISSN 0964-6906. PMID 11406610.
  28. Langland, G; Kordich J, Creaney J, Goss K H, Lillard-Wetherell K, Bebenek K, Kunkel T A, Groden J (August 2001). «The Bloom's syndrome protein (BLM) interacts with MLH1 but is not required for DNA mismatch repair». J. Biol. Chem. 276 (32): 30031–5. DOI:10.1074/jbc.M009664200. ISSN 0021-9258. PMID 11325959.
  29. Pedrazzi, G; Perrera C, Blaser H, Kuster P, Marra G, Davies S L, Ryu G H, Freire R, Hickson I D, Jiricny J, Stagljar I (November 2001). «Direct association of Bloom's syndrome gene product with the human mismatch repair protein MLH1». Nucleic Acids Res. 29 (21): 4378–86. DOI:10.1093/nar/29.21.4378. PMID 11691925.
  30. Jiao, Renjie; Bachrati Csanád Z, Pedrazzi Graziella, Kuster Patrick, Petkovic Maja, Li Ji-Liang, Egli Dieter, Hickson Ian D, Stagljar Igor (June 2004). «Physical and Functional Interaction between the Bloom's Syndrome Gene Product and the Largest Subunit of Chromatin Assembly Factor 1». Mol. Cell. Biol. 24 (11): 4710–9. DOI:10.1128/MCB.24.11.4710-4719.2004. ISSN 0270-7306. PMID 15143166.
  31. German J, Schonberg S, Louie, and Chaganti R S. Bloom’s syndrome. IV. Sister-chromatid exchanges in lymphocytes. Am J Hum Genet. 1977; 29(3): 248—255. PMID 868871
  32. Sanz, MM; German, J; Pagon, RA; Adam, MP; Bird, TD; Dolan, CR; Fong, CT; Stephens, K (1993). «Bloom's Syndrome». PMID 20301572.

Примечания[править | править вики-текст]