Синдром Вискотта — Олдрича

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Синдром Вискотта-Олдрича
МКБ-10 D82.082.0
МКБ-9 279.12279.12
OMIM 301000 301000
DiseasesDB 14176 14176
eMedicine med/1162  ped/2443ped/2443 derm/702derm/702 med/1162  ped/2443ped/2443 derm/702derm/702
MeSH D014923 D014923

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, англ. Wiskott-Aldrich syndrome — WAS) — редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении (с уменьшением размеров тромбоцитов), иммунодефицита, и кровавого поноса (обусловленного тромбоцитопенией). Синоним — синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита в соответствии с оригинальным описанием Олдрича (англ. Aldrich), сделанным в 1954 году.

История[править | править исходный текст]

В 1937 году немецкий педиатр Вискотт (нем. Alfred Wiskott) описал трёх братьев с низким количеством тромбоцитов (тромобцитопенией), кровавым поносом, экземой и рецидивирующими инфекциями уха, в то время как их четыре сестры были здоровы. Вискотт охарактеризовал её как болезнь Верльгофа.[1]

В 1954 году американский педиатр Олдрич (англ. Robert Anderson Aldrich) на семье американцев голландского происхождения показал, что этот синдром наследуется как Х-сцепленный рецессивный признак.[2]

Эпидемиология[править | править исходный текст]

Сочетание синдрома Вискотта-Олдрича с Х-сцепленной тромбоцитопенией встречается у 4-10 из 1 млн родившихся живыми. Географический фактор не имеет значения.

Болеют почти исключительно лица мужского пола. Случаи заболевания лиц женского пола, хоть и описаны в литературе, но очень редки и связаны с подавлением активности одной из X-хромосом.[3],[4]

Женщины выступают в роли гетерозиготных носителей: сами почти никогда не болеют, но передают заболевание своим потомкам.

Этиология[править | править исходный текст]

Ген WAS, мутации в котором приводят к развитию данного заболевания, локализован на коротком плече Х-хромосомы. Возникновение мутации в гене, ответственном за синтез белка WASp, приводит к появлению дефектной формы белка или к полному его отсутствию, что влечёт за собой развитие нарушений иммунитета и гемостаза.

Известно более 350 мутаций в гене WAS, которые приводят к иммунодефициту и тромбоцитопении [5],[6].

Тип мутации гена WAS существенно коррелирует со степенью тяжести заболевания: те, которые привели к производству усечённого белка, сопровождаются значительно более тяжёлыми симптомами, чем те, которые кодируют нормальную длину белка WASp. Аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования могут произойти при обоих типах мутаций, но пациенты с усечённым геном WAS подвергаются повышенному риску.[7]

Наследование[править | править исходный текст]

Как любое другое Х-сцепленное рецессивное заболевание, Синдром Вискотта — Олдрича наследуется следующим образом.

Женщина-носитель при каждой беременности имеют 25%-ную вероятность родить здоровую дочь-носителя (как она сама), 25%-ную вероятность родить здоровую дочь без носительства мутантного гена, 25%-ную вероятность родить больного сына и 25%-ную вероятность родить здорового сына. Это также означает, что каждая дочь имеет 50 % шанс стать носителем, а каждый сын имеет 50 % вероятность наличия заболевания.[5]

Примерно у 1/3 пациентов с вновь диагностированным СВО причиной заболевания является новая мутация, произошедшая во время оплодотворения яйцеклетки, то есть не унаследована от матери.[8]

Клиническая картина[править | править исходный текст]

Синдром Вискотта-Олдрича поражает мальчиков и проявляется следующими симптомами: атопическим дерматитом, геморрагическим синдромом (снижением количества тромбоцитов, гемоглобина, эритроцитов) и комбинированным дефицитом В- и Т-лимфоцитов, который ведёт к повторяющимся инфекционным процессам (частые ОРЗ, бронхолёгочные инфекции, инфекции ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочевыводящих путей и ЖКТ). Поскольку число тромбоцитов снижено, первым симптомом может быть кровоточивость, например кровавая диарея. Изменение уровня сывороточных иммуноглобулинов — низкий IgM, высокий IgA, очень высокий IgE, уровень IgG может быть нормальным, пониженным или повышенным.[9] Дефицит В- и Т- лимфоцитов делает детей восприимчивыми к заболеваниям, вызванным бактериями, вирусами и грибами. Распространены инфекционные поражения дыхательных путей. У детей, доживших до 10-летнего возраста, развивается по крайней мере одно аутоиммунное заболевание; до трети пациентов страдают онкологическими заболеваниями, в основном это лимфомы и лейкозы.[10]

Патофизиология[править | править исходный текст]

В 1994 году синдром Вискотта-Олдрича был связан с мутациями в гене на коротком плече X-хромосомы, продукт этого гена был назван англ. Wiskott-Aldrich syndrome protein (белок синдрома Вискотта — Олдрича). Позже было открыто, что Х-сцепленная тромбоцитопения объясняется мутацией гена WAS. Кроме того, редкое заболевание — Х-сцепленная нейтропения — связана с особой мутацией гена WAS.

WASp кодируется геном WAS, который содержит 502 аминокислотных остатка; в основном выражен в клетках гемопоэза (эти клетки вырабатываются красным костным мозгом и затем развиваются в клетки крови). Точная функция белка WASp ещё не известна, но были предложены сигнальная трансдукция и поддержание цитоскелета (при СВО нарушен синтеза белка, необходимого для полимеризации актина в клетках и формированияих цитоскелета).

Иммунодефицит обусловлен снижением выработки антител, также повреждаются Т-лимфоциты (то есть иммунодефицит является комбинированным). Это ведёт к повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, в особенности глаз и ЛОР-органов.

Существует более лёгкая форма СВО, названная Х-сцепленная тромбоцитопения (X-linked trombocytopenia — XLT). При обследовании мальчиков с этим заболеванием, не имеющих других признаков СВО, были выявлены более 60 мутаций в гене WAS, аналогичные таковым при классическом синдроме Вискотта — Олдрича. По неизвестным[5] причинам XLT отличается более мягким течением без выраженных признаков иммунодефицита.[11],[12],[13]

Лечение[править | править исходный текст]

Радикальное[править | править исходный текст]

Поскольку у больных синдромом Вискотта-Олдрича снижено количество тромбоцитов, а тромбоциты разрушаются в селезёнке, спленэктомия часто помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не излечивает другие нарушения, характерные для СВО. Эффективна трансплантация костного мозга, однако трансплантация осложняется трудностью в выборе донора, возможной гипофункцией трансплантата, риском отторжения (реакция «трансплантат против хозяина») и частыми посттрансплантационными осложнениями в виде вирусной, бактериальной и грибковой инфекции.

Консервативное[править | править исходный текст]

Возможно проведение заместительной терапии эритроцитарной массой и тромбоконцентратом. При массивных кровотечениях показано переливание крови (с осторожностью у больных с глубоким падением Т-клеточного иммунитета). Антибиотики (цефалоспорины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины, сульфаниламиды) — эффективны в отношении бактериальной флоры. Также целесообразно переливание иммуноглобулинов.

Генотерапия[править | править исходный текст]

Начаты исследования коррекции синдрома Вискотта-Олдрича методом генотерапии, используя лентивирус.[14][15] Доказана принципиальная возможность успешной генотерапии гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с синдромом Вискотта-Олдрича.[16] В настоящее время исследователи продолжают развивать оптимизированные векторы генотерапии.[7][17] В июле 2013 итальянский San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) сообщил, что на трёх детях с синдромом Вискотта-Олдрича показано существенное улучшение спустя 20-30 месяцев после применения генетически модифицированного лентивируса.[18]

Прогноз[править | править исходный текст]

Без применения трансплантации костного мозга прогноз неблагоприятный. С применением трансплантации — обнадёживающий.

В связи с тем, что антибиотикотерапия, переливание компонентов крови и трансплантация стволовых клеток костного мозга стали более доступны, медиана выживаемости увеличилась с 8 месяцев у пациентов, родившихся до 1935 года, до 6 лет у пациентов, родившихся после 1964 г. По современным данным медиана продолжительности жизни составляет от 8 до 11 лет. В случае, если не применялась трансплантация стволовых клеток костного мозга, молодые пациенты имеют больше шансов умереть от кровотечения, дети чаще умирают от инфекций, а дети и подростки чаще всего умирают от злокачественных новообразований. Лимфомы встречаются у 26 % больных в возрасте от 20 лет и старше. Общий риск злокачественных онкологических заболеваний более чем в 100 раз превышает средний по популяции, а с возрастом увеличивается ещё сильнее.[3]

Трансплантация стволовых клеток костного мозга, если удалось преодолеть реакцию «трансплантат против хозяина», приводит к нормализации показателей крови и делает прогноз благоприятным. Выживаемость после применения стволовых клеток продолжает улучшаться.

Прогноз тем благоприятнее, чем меньше времени прошло между установлением диагноза и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, если её выполнять в возрасте пациента до 5-6 лет и до возникновения значительных осложнений.

Несмотря на то, что СВО остаётся тяжёлым заболеванием, при котором возможны угрожающие жизни осложнения, многие больные мужского пола доживают до подросткового или даже взрослого возраста, ведут продуктивную жизнь и имеют собственные семьи. Самым старшим из больных, получивших трансплантацию костного мозга, сейчас больше тридцати лет, и они кажутся выздоровевшими без развития злокачественных опухолей или аутоиммунных заболеваний.[8]

Режим[править | править исходный текст]

В связи с высокой возможностью заражения на время обострения необходимо помещать больных с синдромом Вискотта — Олдрича в бокс. По тем же причинам больным с синдромом Вискотта — Олдрича противопоказано нахождение в детском коллективе. Также противопоказаны прививки живыми вакцинами (поскольку существует вероятность того, что вакцинный штамм вируса может вызвать заболевание) и препаратами, содержащими полисахаридный антиген.

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Wiskott A. Familiarer angeborener Morbus Werlhofii. Monastsschr // Monastsschr. Kinderleil. Kd. — 1937. — Vol. 68. — P.212-216.
  2. Aldrich R.A., Steiberg A.G., Campbell D.C. Pedigree demonstrating a sex-linked ressesive condition characterized by draining ears, eczenatoid dermatitis and bloody diarrhea // Pediatrics. — 1954. — Vol. 13. — P.133—139.
  3. 1 2 Robert A Schwartz, MD, MPH; Chief Editor: Harumi Jyonouchi, MD. Pediatric Wiskott-Aldrich Syndrome
  4. Wengler, G., Gorlin, J. B., Williamson, J. M., Rosen, F. S., Bing, D. H. Nonrandom inactivation of the X chromosome in early lineage hematopoietic cells in carriers of Wiskott-Aldrich syndrome. Blood 85: 2471-2477, 1995. PMID 7537115
  5. 1 2 3 A service of the U.S. National Library of Medicine: Genetics Home Reference
  6. WAS - Wiskott-Aldrich syndrome (eczema-thrombocytopenia), Resource of Asian Primary Immunodeficiency Diseases (RAPID)
  7. 1 2 Jin, Y.; Mazza, C.; Christie, J.; Giliani, S.; Fiorini, M.; Mella, P.; Gandellini, F.; Stewart, D. et al. (2004). «Mutations of the Wiskott-Aldrich Syndrome Protein (WASP): hotspots, effect on transcription, and translation and phenotype/genotype correlation». Blood 104 (13): 4010. doi: 10.1182/blood-2003-05-1592 . PMID 15284122 .
  8. 1 2 Синдром Вискотта-Олдрича, International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies
  9. Sande, Merle A.; Wilson, Walter P. (2001). Current diagnosis & treatment in infectious diseases. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill. p. 361. ISBN 0-8385-1494-4.
  10. Donald A Dibbern Jr, MD; Chief Editor: Michael A Kaliner, MD. Wiskott-Aldrich Syndrome. Medscape.
  11. Rosen F.S., Cooper M.D., Wedgwood R.J.P. The primary immunodeficiencies // N. Eng. J. Med. — 1984. — Vol. 311. — P. 300—310.
  12. Sullivan K.E. Recent anderstanding of Wiskott-Aldrich syndrome // Curr. Opin. Hematol. — 1999. — Vol. 5. — P. 8-14.
  13. Zhu Q., Watanabe C., LiuТ., Hollenbaugh D., Blaese R.M., Kanner S.B., Aruffo A., Ochs H.D. Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked thrombocytopenia: WASp mutations, protein expression, and phenotype // Blood. — 1997. — Vol. 90. — P. 2680—2689
  14. Galy, A.; Roncarolo, M. G.; Thrasher, A. J. (2008). "Development of lentiviral gene therapy for Wiskott Aldrich syndrome" . Expert Opinion on Biological Therapy 8 (2): 181–190. doi:10.1517/14712598.8.2.181 . PMC 2789278. PMID 18194074
  15. Frecha, C; M G Toscano , C Costa , M J Saez-Lara , F L Cosset , E Verhoeyen & F Martin (2008). "Improved lentiviral vectors for Wiskott Aldrich syndrome gene therapy mimic endogenous expression profiles throughout haematopoiesis". Gene Therapy 15 (12): 930–41. doi:10.1038/gt.2008.20. PMID 18323794
  16. Boztug, K.; Schmidt, M.; Schwarzer, A.; Banerjee, P. P.; Díez, I. S. A.; Dewey, R. A.; Böhm, M.; Nowrouzi, A. et al. (2010). "Stem-Cell Gene Therapy for the Wiskott–Aldrich Syndrome" . New England Journal of Medicine 363 (20): 1918–1927. doi:10.1056/NEJMoa1003548. PMC 3064520. PMID 21067383
  17. Dewey, R.; Diez, I.; Ballmaier, M.; Filipovich, A.; Greil, J.; Gungor, T.; Happel, C.; Maschan, A. et al. (2006). "Retroviral WASP gene transfer into human hematopoietic stem cells reconstitutes the actin cytoskeleton in myeloid progeny cells differentiated in vitro". Experimental Hematology 34 (9): 1161–1169. doi:10.1016/j.exphem.2006.04.021 . PMID 16939809
  18. Aiuti, A.; Biasco, L.; Scaramuzza, S.; Ferrua, F.; Cicalese, M. P.; Baricordi, C.; Dionisio, F.; Calabria, A. et al. (2013). "Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome". Science. doi:10.1126/science.1233151.

См. также[править | править исходный текст]

Ссылки[править | править исходный текст]

  • Синдром Вискотта-Олдрича. «Центр молекулярной генетики» при Медико-генетическом научном центре Российской академии медицинских наук.