Синдром Мартина — Белл

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Синдром Мартина — Белл
Fmr1.jpeg
Расположени FMR1 гена
МКБ-10 Q99.299.2
МКБ-9 759.83759.83
OMIM 309550 309550
DiseasesDB 4973 4973
eMedicine ped/800  ped/800 
MeSH D005600 D005600

Синдро́м Ма́ртина — Белл (синдром ломкой X-хромосомы, fragile X mental retardation syndrome, FraX (от англ. fragile — хрупкий, ломкий)) — наследственное заболевание.

Развитие синдрома связано с экспансией единичных тринуклеотидов (ЦГГ) в Х хромосоме и приводит к недостаточной экспрессии белка FMR1, который необходим для нормального развития нервной системы. Существует четыре основных состояния хромосомного участка, подверженного нарушениям при синдроме ломкой Х хромосомы, которые относятся к удлинению повторяющихся последовательностей ЦГГ. Нормальное количество повторов (отсутствие синдрома) — от 29 до 31. Премутация — от 55 до 200 повторов (синдром не развивается). Полная мутация — более 200 повторов (обычно от 230 до 4000), при которой проявляется синдром. Промежуточное состояние, или аллели серой зоны, — от 40 до 60 повторов[1].

История[править | править вики-текст]

В начале века учёные заметили преобладание умственной отсталости у лиц мужского пола. В 1934 году Дж. Мартином и Джулией Белл впервые была описана семья, где умственная отсталость наследовалась сцепленно с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и две женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. В 1969 году H.Lubs, проводя цитогенетическое обследование, выявил у больного синдромом Мартина-Белл вторичную перетяжку на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq27-28. Частота распространения — 1:1000-1:2000 новорожденных мальчиков.

Этиология[править | править вики-текст]

Синдром ломкой Х хромосомы развивается в результате мутации гена FMR1 в Х хромосоме. Мутация в этом гене встречается приблизительно у одного из 2000 мужчин и у одной из 259 женщин. Распространённость непосредственно заболевания приблизительно 1 из 4000 мужчин и 6000 женщин[2].

Экспансия повторяющихся ЦГГ кодонов приводит к гиперметилированию ДНК в промоторе гена FMR1 и, как следствие, фактическому прекращению его экспрессии.

Как предполагают, аномальное метилирование промотора гена FMR1 в локусе Хq27.3 является причиной формирования сайта ломкости Х хромосомы. По этому цитогенетическому признаку синдром Мартина — Белл получил своё второе название — синдром ломкой Х-хромосомы.

Мутация гена FMR1 приводит к подавлению транскрипции белка FMR1. У здоровых индивидов FMR1, считают, регулирует значительную популяцию мРНК: FMR1 играет важную роль в обучении и запоминании, а также принимает участие в развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и развитии нервных связей[3].

Наследование[править | править вики-текст]

Синдром ломкой Х хромосомы — сцепленное с полом доминантное заболевание с редуцированной пенетрантностью[4].

Мужчины имеют одну Х хромосому, соответственно, если она содержит мутантный аллель, у носителя развивается заболевание. Женщины несут две Х хромосомы, таким образом, их шанс получить нормальный аллель удваивается. Женщина с мутантным геном FMR1 может иметь симптомы болезни или быть здоровой. Несмотря на то, что вторая Х хромосома может служить резервной копией, только одна Х хромосома активна в каждой отдельной клетке, вследствие Х инактивации.

Мужчина с ломкой Х хромосомой не может передать её ни одному из сыновей, только всем дочерям. Женщина с одной мутантной хромосомой имеет одинаковые шансы передать её как дочерям, так и сыновьям с 50 % вероятностью. Наследование синдрома ломкой Х хромосомы обычно увеличивается с каждым новым поколением, это явление получило название парадокса Шермана.

Патогенез[править | править вики-текст]

Это заболевание относится к болезням экспансии (экспансия — резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной). Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен как раз при молекулярно-генетическом исследовании этого синдрома.

Ранее диагноз синдрома Мартина-Белл основывался на данных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специальной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок X-хромосомы в локусе Xq27.3 диагноз синдрома не вызывает сомнений.

В начале 90-х годов рядом исследователей было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина-Белл. Полученные результаты показали, что в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости X-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в X-хромосоме колеблется от 6 до 54, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой X-хромосомы и клиническому проявлению заболевания. Предмутационное состояние — когда повторов ЦГГ от 55 до 200: заболевание у таких людей в типичной форме не проявляется, но высока вероятность того, что оно проявится у их потомков.

Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза. Переход от состояния предмутации к полной мутации возможен только при передаче гена от матери, то есть «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Клиническая картина[править | править вики-текст]

Мальчики рождаются с большой массой тела — от 3,5 до 4 кг. Первым признаком, который заставляет заподозрить заболевание — является макроорхизм при отсутствии эндокринной патологии. Также есть определённые фенотипические признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица, тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа. Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные. Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность. Кожа нередко гиперэластична. Часто встречаются светлоокрашенные радужные оболочки, светлые волосы. Не обязательно встречаются все признаки — могут быть один или несколько.

Неврологическая симптоматика неспецифична, определяется как и у всех детей с умственной отсталостью. Наблюдается некоторая мышечная гипотония, дискоординация движений. Также могут быть глазодвигательные, пирамидные и экстрапирамидные нарушения.

Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Такие больные говорят быстро, сбивчиво, имеются выраженные эхолалии и персеверации (бормочущая речь). Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. В качестве одной из частых психопатологических особенностей отмечена шизофреноподобная симптоматика, включающая в себя подпрыгивания, похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, «манежный» бег, разнообразные гримасы, монотонное хныканье.

Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма.

Диагностика[править | править вики-текст]

Синдром хрупкой Х хромосомы диагностируется путём определения количества ЦГГ повторов и их статуса метилирования с помощью эндонуклеазной рестрикции и саузерн блоттинга.

Лечение[править | править вики-текст]

Лечения для синдрома ломкой Х хромосомы не существует, однако есть надежда, что дальнейшие исследования причин заболевания предоставят новые возможности терапии. В настоящее время, симптомы можно облегчить с помощью когнитивно-поведенческой терапии, специфического обучения, медикаментов и, при необходимости, лечения физических аномалий. Лица, имеющие случаи синдрома ломкой Х хромосомы в семье, должны получить генетическое консультирование при планировании беременности[5].

Поскольку в эксперименте обнаружение ломкости удалось обнаружить в среде, бедной фолатами, было предложено лечить таких детей фолиевой кислотой.

Эффект от лечения у детей выражен больше, чем у взрослых: пропадает агрессия, повышается внимание, улучшается моторика и речь.

Также пробуют лечить таких больных психостимуляторами.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Sherman S. Epidemiology // Fragile X Syndrome, Diagnosis Treatment and Research. — 3rd. — Baltimore: Johns Hopkins University Press, 2002. — ISBN 0801868432
  2. Nolin SL, Brown WT, Glicksman A, et al. (2003). «Expansion of the fragile X CGG repeat in females with premutation or intermediate alleles». Am. J. Hum. Genet. 72 (2): 454–64. DOI:10.1086/367713. PMID 12529854.
  3. Bassell GJ, Warren ST (2008). «Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function». Neuron 60 (2): 201–14. DOI:10.1016/j.neuron.2008.10.004. PMID 18957214.
  4. Garber KB, Visootsak J, Warren ST (2008). «Fragile X syndrome». Eur J Hum Genet 16 (6): 666. DOI:10.1038/ejhg.2008.61. PMID 18398441.
  5. Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE et al. (2009). «Advances in the treatment of fragile X syndrome». Pediatrics 123 (1): 378–90. DOI:10.1542/peds.2008-0317. PMID 19117905.

Ссылки[править | править вики-текст]