Сиролимус

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Сиролимус
Сиролимус
Сиролимус
Химическое соединение
ИЮПАК
Брутто-
формула
C51H79NO13
CAS 53123-88-9
PubChem 5284616
DrugBank 00877
Классификация
Фарм.
группа
АТХ L04AA10
Лекарственные формы

Сиролимус, также известный как рапамицин — иммунодепрессант, применяемый для того, чтобы избежать отторжений органов при трансплантации; часто он используется при почечных трансплантациях. Он предотвращает активацию T и B клеток, подавляя их ответ на интерлейкины-2 (IL-2). Сиролимус активно используется при стентировании. Он также показал эффективность при лечении аутоимунных заболеваний на мышах и в случае детей с редким аутоиммунно лимфопролиферативным синдромом.

История[править | править исходный текст]

Сиролимус был открыт бразильским исследователем как продукт метаболизма бактерии Streptomyces hygroscopicus из почвенного образца с острова Пасхи. Название препарата (рапамицин) произошло от туземного названия этого острова «Rapa Nui». Сиролимус был подтвержден FDA как медицинский препарат, и в сентябре 1999 был выпущен под торговым названием Rapamune.

Сиролимус изначально использовался как противогрибковый агент, но от такого использования отказались, когда было обнаружено, что сиролимус имеет иммунодепрессантные и антипролиферативные свойства. Также вскоре было показанно, что он продлевает жизнь мышам и что он может быть полезен при лечении некоторых видов рака.

Механизм действия[править | править исходный текст]

Сиролимус подавляет ответ на интерлейкин-2 и, таким образом, препятствует активации T и B клеток. Сиролимус связывается с цитоплазматическим белком FK-binding protein 12 (FKBP12), в комплексе с которым подавляет mTOR путь, с помощью прямого связывания с mTOR комплексом 1 (mTORC1). В составе этого комплекса mTOR регулирует клеточный рост и выживание.

Использование[править | править исходный текст]

Предотвращение отторжения трансплантируемых органов

Основным преимуществом рапамицина перед кальциневриновыми ингибиторами является низкая токсичность по отношению к почкам. Пациенты, принимающие кальциневриновые ингибиторы в течение длительного времени, часто страдали ослаблением функций почек или даже хронической почечной недостаточностью. Этих синдромов удалось избежать, используя сиролимус вместо кальциневриновых ингибиторов. Особенно этот эффект был заметен при трансплантации почек больным с Гемолитикоуремическим синдромом, так как болезнь часто рецидивировала в случае использования кальциневриновых ингибиторов. Как бы то ни было, 8 октября 2008 года, FDA выпустило предупреждение о возможных нарушениях почечных функций, вызванных употреблением рапамицина. Также возможными побочными эффектами использования сиролимуса могут быть замедление заживления постоперацинных ран и тромбоцитопения. По этим причинам многие медицинские центры предпочитают назначать рапамицин не сразу после трансплантации, а только по прошествии нескольких недель.

Использование при стенировании

Антипролиферативный эффект рапамицина также был использован для предотвращения рестеноза сосудов после их стентирования. Формирование слоя полимеризованного рапамицина на поверхности стентов уменьшает вероятность образования бляшек в стенированных сосудах и, следовательно, предотвращает их повторное сужение в период восстановления после операции. Тем не менее, предполагается, что такие стенты могут повышать вероятность риска сосудистого тромбоза. Сиролимус-элюирующие коронарные стенты выпускаются под маркой Cypher.

Использование для биологических исследований

Рапамицин используется в биологических исследованиях как агент для химически индуцированной димеризации. Для димеризации белков используются клеточные линии, экспрессирующие два гибридных белка, один из которых содержит FRB домен, а другой- FKBP домен. Такие гибридные белки димеризуются только в присутствии рапамицина. Этот метод позволяет контролировать и изучать локализацию и взаимодействия белков.

Побочные эффекты[править | править исходный текст]

Интерстициальный пневмонит

Одним из побочных эффектов использования сиролимуса при легочной трансплантации является риск развития интерстициального пневмонита. Механизм этого явления пока недостаточно изучен.

Рак

Как и любые иммунодепрессанты, рапамицин подавляет врожденные противораковые механизмы защиты нашего организма, что способствует развитию опухоли, которое было бы затруднено в обычных условиях. Есть данные, что у больных раком, принимавших рапамицин, скорость развития опухоли была выше, чем у больных с интактной иммунной системой. Тем не менее, многие научные работы указывают на то, что определенные дозы рапамицина могут усилить иммунный ответ организма на опухоли или даже вызвать их деградацию.

Диабетоподобные симптомы

Рапамицин способен ингибировать не только mTORC1 комплекс, но и родственный комплекс mTORC2. Нарушение функций mTORC2 может привести к «диабетоподобным» синдромам, таким как нечувствительность к инсулину и ухудшение переносимости глюкозы.

Биосинтез[править | править исходный текст]

Биосинтез рапамицина осуществляется двумя мультиферментными комплексами: поликетидсинтазой 1 (PKS) и нерибосомальной пептидил синтазой (NRPS). PKS состоит из трех ферментных комплексов: RapA, RapB и RapC, которые организованны так, что первые 4 стадии элонгации поликетидной цепи происходят в RapA, следующие 6 стадий в RapB, а последние 4 стадии, завершающие синтез линейного поликетида происходят в RapC. Далее линейный поликетид модифицируется NRPS. RapP комплекс присоединяет L-пипеколат к терминальному концу поликетида, и поликетид циклизуется с образованием промежуточного продукта прерапамицина

Рис. 1: Доменная организация PKS с соответствующими интермедиатами
Рис. 1: Доменная организация PKS с соответствующими интермедиатами
Рис. 2: Прерапамицин
Рис. 3: Последовательность стадий, необходимых для превращения прерапамицина в рапамицин

Далее прерапамицин (Рис. 2) претерпевает 5 превращений (Рис. 3), которые ведут к образованию окончательного продукта рапамицина. В начале, под действием RapI (SAM-зависимая O-метилтрансфераза (MTase)) прерапамицин O-метилируется по C39. Далее RapJ (цитохром P450 моноксигеназа) присоединяет карбонильную группу к C9. RapM, следующая MTase, O-метилирует C16. Далее RapN, ещё одна P450 моноксигеназа образует гидроксильную группу на C27, которая сразу же O-метилируется RapQ с получением рапамицина.

.

Исследования[править | править исходный текст]

Возможно использование аутопролиферативного эффекта сиролимуса для лечения рака. Как было показано, сиролимус подавляет развитие кожной Саркомы Капоши у пациентов после пересадки почек. Есть данные, что рапамицин также может быть полезен при лечении туберозного склероза (TSC), врожденного заболевания, при котором у больных развиваются доброкачественные опухоли в мозгу, легких, почках, коже и других органах. Использование mTOR ингибиторов способствовало ремиссии TSC опухолей. По результатам исследований in vitro было высказано предположение, что рапамицин может подавлять распространение ВИЧ в организме, подавляя образование CCR5 рецепторов и способствуя аутофагии. В исследованиях на мышах было также замечено, что сиролимус препятствует развитию аутизма и болезни Альцгеймера.

Увеличение продолжительности жизни[править | править исходный текст]

В 2006 впервые было показано, что рапамицин продлевает жизнь эукариот. Изначально такой эффект наблюдался на дрожжевых клетках. Было подтверждено, что эффект рапамицина определяется его влиянием на TOR киназу, так как другие ингибиторы TOR также приводили к увеличению продолжительности жизни клеток в стационарной фазе. В статье 2009 года было показано, что наибольшая продолжительность жизни мышей, которым давали рапамицин, повысилась в среднем на 9 % у самцов и 14 % у самок. Мышей начали кормить рапамицином в возрасте 20 месяцев, что эквивалентно 60 человеческим годам. Существуют данные, что мыши, которые в эксперименте потребляли меньшее количество калорий на протяжении определенного периода времени, в среднем жили дольше. Предполагается, что рапамицин замедляет общий метаболизм мышей, влияя на них также, как малокалорийные диеты. Для мышей, которые переходили на малокалорийную диету в возрасте 20 месяцев, наблюдался меньший эффект на продление средней продолжительности жизни, чем в случае с рапамицином. Не исключено, что рапамицин также может быть использован как антивозрастной препарат для пожилых людей; это удобно, так как не требует употребления препарата на протяжении всей жизни. Тем не менее, не стоит забывать, что высокие дозы рапамицина могут подавлять иммунную систему человека, делая его более подверженным инфекциям.

Библиография[править | править исходный текст]

  • Gibbons JJ, Abraham RT, Yu K (December 2009). «Mammalian target of rapamycin: discovery of rapamycin reveals a signaling pathway important for normal and cancer cell growth». Semin. Oncol. 36 Suppl 3: S3–S17. DOI:10.1053/j.seminoncol.2009.10.011. PMID 19963098.

Ссылки[править | править исходный текст]