Тилорон

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Тилорон
Тилорон (Tiloronum)
Химическое соединение
ИЮПАК 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорид
Брутто-
формула
C25H36Cl2N2O3 
Мол.
масса
483,47094 г/моль
CAS 27591-97-5
PubChem 5475
Классификация
Фарм.
группа
иммуномодуляторы
противовирусные средства[1]
АТХ не зарегистрирован
Лекарственные формы
таблетки 60 и 125 мг, покрытые оболочкой;[2]

капсулы 125 мг

Торговые названия
«Амиксин», «Лавомакс», «Тилаксин», «Тилорон»[2]

Тилоро́н — синтетическое низкомолекулярное соединение, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении. Также имеются сообщения о его противоопухолевых и противовоспалительных свойствах. В лекарственных формах используется в виде дигидрохлорида[3].

Зарегистрирован в России[4] и на Украине[5] в качестве противовирусного и иммуномодулирующего лекарственного препарата. Сведения о применении тилорона в качестве лекарственного средства за пределами бывшего СССР отсутствуют.

Тилорон входит в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

История[править | править исходный текст]

Первое упоминание о 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси] флуореноне-9 встречается в заявке на патент США № 788,038 от 30 декабря 1968 года (патент США № 3592819), где описывается получение (в числе других соединений, впоследствии получивших общее название «Аналоги тилорона» — Tilorone Analogs) и противовирусные свойства этого вещества. Первыми же публикациями в научном журнале стали статьи Gerald D. Mayer и Russell F. Krueger в журнале Science — одном из наиболее авторитетных научных изданий (импакт-фактор для 1981 г превышает 138)[6][7]. Первые испытания безопасности и индукции интерферона на людях датируются 1971 г[8]. В 1973 в журнале Антибиотики была опубликована статья Зинаиды Виссарионовны Ермольевой с соавторами, посвященная интерфероногенным свойствам тилорона[9]. Эта статья, по-видимому, разбудила интерес к тилорону советских ученых. В 1975 г в Физико-химическом институте АН УССР (Одесса) Литвинова Л. А. с сотрудниками впервые в СССР синтезировала тилорон[10].

Исследования[править | править исходный текст]

Экспериментальные исследования безопасности[править | править исходный текст]

Фосфолипидоз

Тилорон имеет в своей структуре одновременно катионные и липофильные группы. Вещества с таким строением, например, амиодарон, азитромицин (сумамед), гентамицин, бромгексин, эритромицин, и др. способны вызывать фосфолипидоз — нарушение обмена фосфолипидов в клетках[11][12]. В экспериментах было показано, что в результате 8-недельного введения тилорон вызывает у крыс умеренный липидоз в ганглиоцитах и слабый липидоз в пигментном эпителии[13].

Мукополисахаридоз

Данные экспериментов на животных показали, что тилорон вызывает накопление гликозаминогликанов в клетках[14], способное приводить к мукополисахаридозу[15]. Именно с этим свойством тилорона связывают[16][17][18] его способность задерживать развитие прионных болезней (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота, «коровье бешенство», болезнь Крейцфельда-Якоба у людей), что послужило основанием запатентовать [EP 1736162 A1][19] его в этом качестве.

Остеопения

Поскольку врожденный мукополисахаридоз у людей приводит к патологии скелета, проведены эксперименты на крысах с целью установить, вызывает ли индуцированный мукополисахаридоз подобные эффекты. У крыс, получавших тилорон в дозах 60-80 мг/кг в течение 6 — 25 недель развивалась остеопения, частично обратимая через 6 месяцев после отмены препарата[20].

Эмбриональная летальность

Тилорон демонстрирует выраженный эффект эмбриональной летальности у крыс. Проведены эксперименты, подтверждающие нарушение синтеза простагландина у беременной самки, что приводит к прерыванию беременности[21][22]. Этот эффект, впрочем, присущ самому интерферону[23].

Другие побочные эффекты

Однократное пероральное применение тилорона в дозах 3 — 100 мг/кг приводило к появлению вакуолей и/или гранул в цитоплазме лимфоцитов периферической крови животных (мыши, крысы, собаки, обезьяны). Вакуоли появлялись только в лимфоцитах и моноцитах всех видов. Гранулы появлялись только в мононуклеарах и нейтрофилах собак и обезьян и только в мононуклеарах мышей и крыс через 10 и 14 часов после введения препарата животным, соответственно, и исчезали через 2 — 4 недели у мышей, крыс, собак или через 3 — 12 недель у обезьян. Патофизиологическое значение этих эффектов, наблюдающихся и при применении других индукторов интерферона, непонятны. Эти изменения не сопровождались влиянием на остальные гематологические показатели и не ассоциировались ни с какими побочными эффектами[24].

Исследования безопасности у человека[править | править исходный текст]

В небольшом исследовании, включавшем 14 пациентов, которым назначался тилорон, у двух из них (полученные дозы составили 152 и 189 г — соответствует 1216 и 1512 таблеткам «Амиксин IC», соответственно, при рекомендованных 80 — 100 таблетках в год) препарат вызвал ретинопатию и кератопатию. Хотя острота зрения не уменьшилась, а эффекты были постепенно обратимы после прекращения терапии, авторы исследования указывают на потенциальную опасность препарата для здоровья.[25][26]

Эффективность[править | править исходный текст]

В экспериментах на животных эффективность препарата обусловлена увеличением продукции интерферона, однако доза, при которой оно наблюдалось у крыс, составляла не менее 150 мг/кг в день[27]. Эквивалентная эффективная доза для человека, в таком случае, может составить около 1,7 грамм в день[28], что примерно в 10-30 раз больше той, которая рекомендуется производителем.

По состоянию на апрель 2009 года, в каталоге MEDLINE зарегистрировано лишь одно[29] рандомизированное исследование с применением тилорона, выполненное в 1981 году. Исследование посвящено изучению ряда лекарственных средств для лечения рака молочной железы с метастазами. В этом исследовании при применении тилорона показатели выживаемости были наименьшими из всех исследованных лекарственных средств[30].

Взаимодействие[править | править исходный текст]

Лекарственные взаимодействия тилорона с другими средствами систематически не изучались. Известно, что тилорон[31], как и другие индукторы интерферона[32] способен снижать активность ферментной системы — цитохрома Р450. Этот эффект обусловлен, по-видимому, самим индуцируемым интерфероном, поскольку показано аналогичное снижение активности ряда изоформ CYP при непосредственном введении интерферона[33][34]. Таким образом, при назначении тилорона следует считаться с возможностью снижения скорости цитохром-P450 опосредованного метаболизма других лекарственных препаратов и, возможно, соответствующим образом корректировать их дозировку и/или режимы введения. Так, совместное применение тилорона (Амиксин) и метронидазола позволило существенно снизить частоту и силу проявления побочных эффектов, связанных с гепатотоксичностью метронидазола[35]. Этим же механизмом, вероятно, обусловлена антимутагенная и антиканцерогенная активность тилорона[36][37].

Многие препараты метаболизируются и инактивируются в организме путём ацетилирования. Скорость ацетилирования определена во многом генетически, а также может варьировать под воздействием других препаратов. Коль скоро тилорон проходит процессинг в эндоплазматическом ретикулуме, где присутствует ацетилтрансфераза, то не исключено влияние его на ацетилирование. Изучалась возможная связь между применением тилорона и процессом ацетилирования модельного вещества прокаинамида на крысах. Предварительное употребление тилорона приводит к увеличению на треть скорости ацетилирования[38], что может требовать дополнительной коррекции в дозах препаратов, которые потенциально подвержены ацетилированию, такие как сульфаниламидные препараты, противотуберкулезные (фтизопирам, изониазид) и другие.

Исследования в СНГ[править | править исходный текст]

Регистрации тилорона в СНГ в качестве терапевтического препарата предшествовал ряд клинических испытаний.

В доступных on-line научных публикациях есть сообщение о единственном рандомизированном исследовании эффективности амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей, которое проведено в 2001 году. У детей с осложнёнными формами ОРВИ, получавших 0,06 г амиксина на фоне антибиотикотерапии, наблюдалось сокращение продолжительности симптомов интоксикации в 2,5 раза и сроков выздоровления в 2 раза. Однако результаты опубликованы в нереферируемом ВАКом Русском медицинском журнале. Исследование опубликовано тремя соавторами из Российского государственного медицинского университета, Института вирусологии РАМН им. Д. И. Ивановского и Научного центра здоровья детей. В нём принимали участие 180 детей старше 7 лет, больные гриппом или ОРВИ. Терапевтическое действие амиксина при неосложнённых формах ОРВИ выражалось в достоверном уменьшении длительности периода интоксикации и катаральных явлений. В процессе терапии у всех больных авторами отмечена хорошая переносимость амиксина. Ни в одном из случаев не было выявлено нежелательных явлений. (Авторы не указывают, каких именно нежелательных явлений не было выявлено; если речь идет о нежелательных явлениях как таковых, а не только о НЯ, потенциально связанных с препаратом, полное отсутствие НЯ у 180 обследуемых больных детей позволяет высказать предположение о недостаточно тщательной регистрации информации о безопасности; в частности, статья не содержит сравнения частоты НЯ в группе плацебо с НЯ в группе тилорона[39]).

Препарат амиксин был протестирован на медицинском персонале в Боткинской клинической больнице (Москва, Россия) в целях профилактики ОРВИ. Применение препарата снизило частоту проявнений сиптомов ОРВИ в 3,4 раза[40].

После 2001 года опубликован ряд статей о проведённых в России и на Украине клинических испытаниях тилорона. Общими признаками этих исследований являются небольшое количество наблюдений, отсутствие рандомизации и плацебо-контроля и/или использование нестандартных критериев эффективности (например, когда эффективность лекарства при лечении вирусной инфекции оценивается по субъективному показателю — самочувствию, а не по объективному — вирусологическому анализу)[41][42][43].

Примером одного из клинических исследований, проведённых в странах бывшего СССР, является исследование, посвящённое изучению интерферонового статуса у больных неспецифическим язвенным колитом. В этом исследовании участвовало 113 пациентов, распределённых на 4 группы, лишь одна из которых получала амиксин. На основании результатов этого исследования сделан вывод, что тилорон оказывает нормализующее действие на интерфероновый статус больных.[41]

Две статьи посвящены терапевтическому эффекту препарата лавомакс при лечении урогенитальных инфекций[44] и цистита[45]. Наблюдалась ускоренная на треть элиминация бактерий и симптомов цистита. Исследование проводилось без плацебо-контроля, в рамках которого находится наблюдаемый эффект.

Результаты проведенных в некоторых медицинских вузах Украины исследований опубликованы не в научной медицинской периодике, а на медицинских сайтах с пометкой «на правах рекламы»[46].

Исследования на животных[править | править исходный текст]

В экспериментах на животных введение тилорона вызывает увеличение выработки клетками организма интерферонов — белков, играющих важную роль в формировании противовирусного и противоопухолевого иммунитета, что определило главный спектр терапевтической активности препарата[47][48]

В культуре клеток (in vitro) тилорон подавляет синтез вирусных белков и нуклеиновых кислот, но только при наличии препарата в культуре[49][50]. При этом в культуре фибробластов легкого и лейкоцитов человека он индуцирует небольшие, но значимые титры интерферона[51]. В опытах на мышах он подавляет клеточный иммунитет, но стимулирует гуморальный[52]. Он изменяет соотношение между T- и B-лимфоцитами[53], что может быть использовано для поддерживающей терапии при трансплантациях[54]. Тилорон увеличивал продолжительность жизни животных с привитой карциносаркомой[55] и облучённых животных[56]. Он также обладает противовоспалительной активностью[54], по-видимому, не связаной со стимуляцией выработки интерферона[57] (возможно, она опосредована холинергическим противовоспалительным каскадом[58], поскольку он воздействует на α7 н-холинорецепторы[59][60] и подавляет синтез воспалительных цитокинов[61]). Оказывает противоишемическое действие: при введении за 24 часа до эксперимента снижает объём поражения мозга у самцов крыс[62]. Кроме того, эксперименты на мышах показывают, что тилорон может иметь антифиброзные свойства[63].

Применение[править | править исходный текст]

Согласно информации из вкладышей к выпускаемым на основе тилорона препаратам («Тилорон», «Лавомакс» и «Амиксин»), препарат у взрослых показан при вирусном гепатите А, В, С; герпетической и цитомегаловирусной инфекции; в составе комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянный склероз, лейкоэнцефалит, увеоэнцефалит и др.), урогенитального и респираторного хламидиоза; при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ. У детей старше 7 лет показан для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Комплексную терапию нейровирусных инфекций следует проводить под наблюдением врача.

Маркетинг[править | править исходный текст]

Компания-производитель препарата Амиксин, продвигая его на украинский и российский рынки, активно использует средства массовой информации. Однако данные, публикуемые СМИ, не всегда соответствуют данным научных исследований. Например, утверждение о том, что «особенностью АМИКСИНА является практически полное отсутствие серьёзных побочных реакций»[64], противоречит сведениям, полученным в ходе изучения препарата (см. раздел Исследования).

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Тилорон. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру (16.07.2004). Проверено 21 февраля 2010. Архивировано из первоисточника 19 марта 2012.
  2. 1 2 Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Тилорон, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Искать ТКФС». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (26.11.2009). — Типовая клинико-фармакологическая статья является подзаконным актом и не охраняется авторским правом согласно части четвёртой Гражданского кодекса Российской Федерации №230-ФЗ от 18 декабря 2006 года. Проверено 21 февраля 2010. Архивировано из первоисточника 22 августа 2011.
  3. Tilorone (англ.). Medical Subject Headings (MeSH database). U.S. National Library of Medicine (14.10.2009). Проверено 21 февраля 2010.
  4. Тилорон. Регистрационные записи. Государственный реестр лекарственных средств. Проверено 25 августа 2013.
  5. Амиксин IC. ОАО «Интерхим» (2005—2007). Проверено 21 февраля 2010. Архивировано из первоисточника 19 марта 2012.
  6. Krueger RF, Mayer GD (Sep 1970). «Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent.». Science 169 (951): 1213-4. PMID 4317923.
  7. Mayer GD, Krueger RF (Sep 1970). «Tilorone hydrochloride: mode of action.». Science 169 (951): 1214-5. PMID 4317924.
  8. Kaufman HE, Centifanto YM, Ellison ED, Brown DC (1971). «Tilorone hydrochloride: human toxicity and interferon stimulation.». Proc Soc Exp Biol Med 137 (1): 357-60. PMID 5581674.
  9. Ermol'eva ZV, Korneeva LE, Balezina GI, Nikolaeva OV, Gvazava IS (1973). «Tilorone as an interferon inducer.». Antibiotiki 18 (6): 517-20. PMID 4204946.
  10. Литвинова Л.А., Богатский А.В., Грень А.И., Лемпарт Г.В. (1976). «О синтезе 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренона-9.». Доклады АН УССР (7): 610-2.
  11. Reasor MJ, Hastings KL, Ulrich RG. (2006). «Drug-induced phospholipidosis: issues and future directions.». Expert Opin Drug Saf. 5 (4): 567-83. DOI:10.1517/14740338.5.4.567. PMID 16774494.
  12. Halstead BW, Zwickl CM, Morgan RE, Monteith DK, Thomas CE, Bowers RK, Berridge BR (2006). «A clinical flow cytometric biomarker strategy: validation of peripheral leukocyte phospholipidosis using Nile red». J Appl Toxicol 26 (2): 169–77. DOI:10.1002/jat.1120. PMID 16278808.
  13. Bredehorn T, Duncker GI (April 2000). «[Tilorone-induced functional changes in the rat retina]» (German). Klin Monatsbl Augenheilkd 216 (4): 219–22. PMID 10820707.
  14. Fischer J, Lüllmann H, Lüllmann-Rauch R (December 1996). «Drug-induced lysosomal storage of sulphated glycosaminoglycans». Gen. Pharmacol. 27 (8): 1317–24. PMID 9304401.
  15. Prokopek M (November 1991). «The tilorone-induced mucopolysaccharidosis in rats. Biochemical investigations». Biochem. Pharmacol. 42 (11): 2187–91. PMID 1720315.
  16. Doh-Ura K., Iwaki T., Caughey B. (May 2000). «Lysosomotropic Agents and Cysteine Protease Inhibitors Inhibit Scrapie-Associated Prion Protein Accumulation». J.Virol. 74 (10): 4894 – 4897. PMID 10775631.
  17. Kocisko D.A., Baron G.S., Rubenstein R., Chen J., Kuizon S., Caughey B. (May 2003). «New inhibitors of scrapie-associated prion protein formation in a library of 2000 drugs and natural products». J.Virol. 77 (19): 10288 – 10294. PMID 12970413.
  18. Mayer-Sonnenfeld T, Avrahami D, Friedman-Levi Y, Gabizon R. (Nov 2008). «Chemically induced accumulation of GAGs delays PrP(Sc) clearance but prolongs prion disease incubation time.». Cell Mol Neurobiol. 28 (7): 1005-15. DOI:10.1007/s10571-008-9274-1. PMID 18350378.
  19. http://ip.com/patapp/EP1736162A1 " cysteine protease inhibitors such as ... tilorone"
  20. Lüllmann-Rauch R, Peters A, Schleicher A. (Apr 1992). «Osteopenia in rats with drug-induced mucopolysaccharidosis». Arzneimittelforschung 42 (4): 559-66. PMID 1642683.
  21. Terry RD, Marks TA, Hamilton RD, Pitts TW, Renis HE (September 1992). «Prevention of tilorone developmental toxicity with progesterone». Teratology 46 (3): 237–50. DOI:10.1002/tera.1420460307. PMID 1523581.
  22. Thomas A. Marks‌, Daniel L. Black‌ and Roger D. Terry (1994). «Counteraction of the Embryolethal Effects, But Not the Maternal Toxicity, of Bropirimine and Tilorone by Coadministration of Indomethacin». International Journal of Toxicology 13 (2): 93-102.
  23. Mannering GJ, Deloria LB. (1986). «The pharmacology and toxicology of the interferons: an overview.». Annu Rev Pharmacol Toxicol. 26: 455–515. DOI:10.1146/annurev.pa.26.040186.002323. PMID 2424363.
  24. Rohovsky MW, Newberne JW, Gibson JP (1970). «Effects of an oral interferon-inducer on the hematopoietic and reticuloendothelial systems.». Toxicol. Appl. Pharmacol. 17 (2): 556–8. DOI:10.1016/0041-008X(70)90215-2. PMID 4990538.
  25. Weiss JN, Ochs AL, Abedi S, Selhorst JB (December 1980). «Retinopathy after tilorone hydrochloride». Am. J. Ophthalmol. 90 (6): 846–53. PMID 7446671.
  26. Weiss JN, Weinberg RS, Regelson W (January 1980). «Keratopathy after oral administration of tilorone hydrochloride». Am. J. Ophthalmol. 89 (1): 46–53. PMID 6243446.
  27. Giron DJ, Schmidt JP, Pindak FF (January 1972). «Tilorone hydrochloride: lack of correlation between interferon induction and viral protection». Antimicrob. Agents Chemother. 1 (1): 78–9. PMID 4670433.
  28. FDA/CBER - Draft Guidance for Industry and Reviewers: Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers(недоступная ссылка — история). Проверено 5 марта 2009. Архивировано из первоисточника 17 ноября 2004.
  29. Поиск в MEDLINE по словам tilorone+randomized. Проверено 3 марта 2009.
  30. Cummings FJ, Gelman R, Skeel RT, Kuperminc M, Israel L, Colsky J, Tormey D (August 1981). «Phase II trials of Baker's antifol, bleomycin, CCNU, streptozotocin, tilorone, and 5-fluorodeoxyuridine plus arabinosyl cytosine in metastatic breast cancer». Cancer 48 (3): 681–5. PMID 6166363.
  31. Mannering GJ, Renton KW, el Azhary R, Deloria LB (1980). «Effects of interferon-inducing agents on hepatic cytochrome P-450 drug metabolizing systems». Ann. N. Y. Acad. Sci. 350: 314–31. PMID 6940467.
  32. Renton KW, Mannering GJ (1976). «Depression of hepatic cytochrome P-450-dependent monooxygenase systems with administered interferon inducing agents.». Biochem Biophys Res Commun. 73 (2): 343–348. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/0006-291X(76)90713-0. PMID 187194.
  33. Singh G, Renton KW, Stebbing N. (1982). «Homogeneous interferon from E. coli depresses hepatic cytochrome P-450 and drug biotransformation.». Biochem Biophys Res Commun. 106 (4): 1256–1261. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/0006-291X(82)91247-5. PMID 180750.
  34. Flaman A.S., Gravel C., Hashem A.M., Tocchi M., Li X. (2011). «The effect of interferon- on the expression of cytochrome P450 3A4 in human hepatoma cells». Toxicol.Appl.Pharmacol. 253 (2): 130–136. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.taap.2011.03.019. PMID 21466820.
  35. Патент Украины 32369,Заявка № U200800609; Заявл. 18.01.2008; Опубл. 12/05/2008. Бюл. № 9. «{{{title}}}».
  36. Логинова Т.С., Кинзирский А.С., Паршина О.В. и др. (1996). «Влияние индукторов интерферона на химически индуцированный мутагенез и канцерогенез». Вестн. Рос. акад. мед. наук. (3): 28–33. PMID 8672957.
  37. Золотарева Г.Н., Кинзирский А.С., Логинова Н.С., Галочкина З.И., Ершов Ф.И. (1991). «Антиканцерогенная и антиметастатическая активность индукторов интерферона натурального и синтетического происхождения с выраженными антимутагенными свойствами». Доклады Академии наук СССР 317 (4): 992–996. PMID 8672957.
  38. Svensson CK, Knowlton PW (June 1989). «Effect of the immunomodulator tilorone on the in vivo acetylation of procainamide in the rat». Pharm. Res. 6 (6): 477–80. PMID 2474808.
  39. Балаболкин И.И., Учайкин В.Ф., Чешик С.Г. Терапевтическая эффективность и безопасность амиксина при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях у детей.. Проверено 10 апреля 2009. Архивировано из первоисточника 19 марта 2012.
  40. Sel'kova EP, Iakovlev VN, Semenenko TA, Filatov NN, Gotvianskaia TP, Danilina GA, Pantiukhova TN, Nikitina GIu, Tur'ianov MKh (2001). «[Evaluation of amyxin effect in prophylaxis of acute respiratory viral infections]» (Russian). Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (3): 42–6. PMID 11550558.
  41. 1 2 Maev IV, Grigorian SS, Gadzhieva MG, Ovchinnikova NI, Ospel'nikova TP, Kaziulin AN (2002). «[Interferon status of patients with non-specific ulcerous colitis and its correction with interferon inducers]» (Russian). Ter. Arkh. 74 (2): 31–5. PMID 11899820.
  42. Selkova EP, Tur'ianov MC, Pantiukhova TN, Nikitina GI, Semenenko TA (2001). «[Evaluation of amixine reactivity and efficacy for prophylaxis of acute respiratory tract infections]» (Russian). Antibiot. Khimioter. 46 (10): 14–8. PMID 11881188.
  43. Sel'kova EP, Semenenko TA, Nosik NN, Iudina TI, Amarian MP, Lavrukhina LA, Pantiukhova TN, Tarasova GIu (2001). «[Effect of amyxin--a domestic analog of tilorone--on characteristics of interferon and immune status of man]» (Russian). Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol. (4): 31–5. PMID 11569258.
  44. Leont'ev IG (2007). «[Lavomax in outpatient treatment of urogenital chlamidiasis in males]» (Russian). Urologiia (5): 58, 60–3. PMID 18254228.
  45. (2008) «[Lavomax treatment of chronic cystitis]» (Russian). Urologiia (5): 19–24. PMID 19069490.
  46. Амиксин IC: эффективность – 93,7%. Пресс-релизы / Фармакология и фармация. medlinks.ru (13-02-2008). Проверено 25 августа 2013.
  47. Tilorone Hydrochloride: Mode of Action
  48. Tilorone Hydrochloride: An Orally Active Antiviral Agent
  49. Katz E., Margalith E., Winer B. (1976). «The effect of tilorone hydrochloride on the growth of several animal viruses in tissue cultures». J. Gen. Virol. 31 (1): 125-129. PMID 177724.
  50. Katz E., Margalith E., Winer B. (1976). «Inhibition of herpesvirus deoxyribonucleic acid and protein synthesis by tilorone hydrochloride». Antimicrob. Agents Chemother. 9 (1): 189-195. PMID 176928.
  51. Degré M, Gláz ET. (1977). «Interferon induction in human cell cultures by small molecular inducers (tilorone and acridines)» (English). Acta Pathol Microbiol Scand B. 85 (3): 189–94. DOI:10.1111/j.1699-0463.1977.tb01695.x. PMID 888701.
  52. Collins FM (October 1980). «Mechanism of cellular suppression induced by oral tilorone treatment of mice». Infect. Immun. 30 (1): 289–96. PMID 6777302.
  53. Levine S, Sowinski R, Albrecht WL (April 1977). «T-Lymphocyte depletion induced in rats by analogs of tilorone hydrochloride». Toxicol. Appl. Pharmacol. 40 (1): 137–45. PMID 301296.
  54. 1 2 Michael Türck, Prof. Dr. Joachim E. Schultz (1981). «Immunstimulation». Pharmazie in unserer Zeit 10 (2): 33 - 40. DOI:10.1002/pauz.19810100201.
  55. Adamson RH (1971). «Antitumour activity of two antiviral drugs - rifampicin and tilorone». Lancet 297 (7695): 398. PMID 4100234.
  56. Tálas M, Szolgay E. (1978). «Radioprotective activity of interferon inducers.». Archives of Virology 58 (4): 309-15. DOI:http://dx.doi.org/10.1007/BF01315281. PMID 348157.
  57. Hiyama Y, Kuriyama K (July 1991). «Dissociation between antiinflammatory action of tilorone and its interferon inducing activity». Agents Actions 33 (3-4): 229–32. PMID 1719782.
  58. Bernik TR, Friedman SG, Ochani M, DiRaimo R, Ulloa L, Yang H, Sudan S, Czura CJ, Ivanova SM, Tracey KJ (March 2002). «Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway». J Exp Med 195 (6): 781–8. PMID 11901203.
  59. Briggs CA, Schrimpf MR, Anderson DJ, Gubbins EJ, Grønlien JH, Håkerud M, Ween H, Thorin-Hagene K, Malysz J, Li J, Bunnelle WH, Gopalakrishnan M, Meyer MD (March 2008). «alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist properties of tilorone and related tricyclic analogues». Br J Pharmacol 153 (5): 1054–61. PMID 18157163.
  60. Faghih R, Gfesser GA, Gopalakrishnan M. (Jun 2007). «Advances in the discovery of novel positive allosteric modulators of the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor». Recent Pat CNS Drug Discov 2 (2): 99–106. PMID 18221220.
  61. Gallowitsch-Puerta M, Pavlov VA. (May 2007). «Neuro-immune interactions via the cholinergic anti-inflammatory pathway». Life Sci 80 (24-25): 2325-9. DOI:10.1016/j.lfs.2007.01.002. PMID 17289087.
  62. Ratan RR, Siddiq A, Aminova L, Langley B, McConoughey S, Karpisheva K, Lee HH, Carmichael T, Kornblum H, Coppola G, Geschwind DH, Hoke A, Smirnova N, Rink C, Roy S, Sen C, Beattie MS, Hart RP, Grumet M, Sun D, Freeman RS, Semenza GL, Gazaryan I. (2008). «Small molecule activation of adaptive gene expression: tilorone or its analogs are novel potent activators of hypoxia inducible factor-1 that provide prophylaxis against stroke and spinal cord injury.». Ann N Y Acad Sci. 1147: 383-94.. DOI:10.1196/annals.1427.033. PMID 19076458.
  63. Leppäranta O., Tikkanen J.M., Bespalov M.M., Koli K., Myllärniemi M. (2013). «The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo.». Am J Respir Cell Mol Biol 48 (4): 448-55.. DOI:10.1165/rcmb.2012-0201OC. PMID 23258233.
  64. АМИКСИН® IC: эффективность при гриппе и ОРВИ.