Тимома

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Тимома
Encapsulated thymoma.jpg
МКБ-10 C37.9, D60
МКБ-9 164.0164.0, 212.6212.6
МКБ-О 8580
DiseasesDB 13067 13067
MedlinePlus 001086 001086
eMedicine med/2752  med/3448med/3448 ped/2246ped/2246 med/2752  med/3448med/3448 ped/2246ped/2246
MeSH D013945 D013945

Тимомаопухоль из вилочковой железы (тимуса).

Тимома является наиболее типичным новообразованием переднего средостения, составляя примерно 30% заболеваний переднего средостения и 20% всех опухолей средостения у взрослых. Тимома - редкое заболевание, которое часто излечивается с помощью хирургического вмешательства, если удается выполнить радикальную операцию. Даже в тех случаях, когда опухоль неоперабельна, с помощью химио- и лучевой терапии можно достичь долгосрочной выживаемости. Сильное воодушевление вызвали результаты применения неоадъювантной терапии у больных с условно операбельными опухолями, однако в этой области требуются дополнительные исследования. При отдаленных метастазах рекомендуется применять схемы химиотерапии, включающие цисплатин, но стандартов в этой области не разработано, и следует изучать новые препараты. Благодаря стандартизации результатов гистологического исследования появилась возможность получать ценную прогностическую информацию, тем не менее крайне необходимы более точные маркеры для оценки прогноза, в том числе молекулярные.


Гистологическая классификация[править | править вики-текст]

Тимомы представляют собой опухоли, развивающиеся из эпителиальных клеток тимуса. В 1989 г. Muller-Hermelink и Kirchner предложили классификацию, основанную на морфологическом сходстве опухоли с нормальными тканями тимуса. Согласно данной классификации, опухоли тимуса подразделяются на медуллярные, смешанные, преимущественно кортикальные, кортикальные тимомы и высокодифференцированный рак тимуса. Чтобы стандартизировать результаты гистологического исследования тимомы, ВОЗ в 1999 г. опубликовала собственную классификацию, согласно которой тимомы подразделяются на 6 типов: Al, АВ, Bl, В2, ВЗ и С. При опухолях типа А злокачественные клетки имеют веретенообразную или овальную форму, в то время как при опухолях типа В злокачественные клетки похожи на эпителиальные или дендритные клетки. Типы В1, В2 и ВЗ соответствуют преимущественно кортикальной, кортикальной тимоме и высокодифференцированному раку тимуса. Опухоли, сочетающие в себе признаки типов А и В1 или, реже, В2, относятся к типу АВ. Опухоли типа С соответствуют раку тимуса в старой классификации и включают опухоли с нехарактерным для тимуса гистологическим строением (плоскоклеточный рак, мукоэпидермоидный рак, базалоидный рак и т.д.). Согласно последней версии классификации ВОЗ 2004 г., к типу С относят также нейроэндокринные опухоли. Рак тимуса характеризуется четкими морфологическими и иммунофенотипическими признаками; как правило, данные опухоли выявляются на более поздних стадиях и характеризуются значительно худшим прогнозом по сравнению с другими типами тимом. По этой причине некоторые авторы считают, что высокодифференцированный рак тимуса следует называть «атипичной тимомой» во избежание путаницы с опухолями типа С.

Стадирование[править | править вики-текст]

Наиболее широко используемая для определения стадии тимом классификация была предложена Masaoka в 1981 г.; в 1994 г. в нее были внесены изменения, согласно которым опухоли с микроинвазией в капсулу тимуса, но не за ее пределы, стали относить к I стадии. В основу другой классификации, разработанной французскими учеными, - классификации GETT (Groupe d Etudes des Tumeurs Thymiques) - положен размер опухоли, а также объем резекции (полная, частичная или биопсия). В многочисленных клинических исследованиях показано, что обе эти классификации можно использовать для прогнозирования общей выживаемости. Согласно результатам клинического исследования, в котором принимали участие 149 больных тимомами без метастазов, а стадию опухоли определяли с помощью классификации Masaoka и GETT, соответствие между этими классификациями составило 88%.

Симптомы[править | править вики-текст]

Примерно в трети случаев тимомы, на передний план выходят симптомы, связанные со сдавливанием тканей увеличивающейся опухолью. Могут появляться синдром верхней полой вены, кашель, дисфагия, боль в груди. В трети случаев опухоль проявляется аутоимунными заболеваниями. Иногда болезнь может протекать бессимптомно.

Миастения

Миастения - наиболее часто встречающийся при тимомах паранеопластический синдром. Итальянский исследователь Evoli сообщил о 207 случаях миастении у больных тимомами. Из 188 пациентов с классифицированными тимомами у 87% были выявлены опухоли типа В (В1 - 22,3%, В2 - 55,3%, ВЗ - 3,1% и комбинированный тип В2/ВЗ - 6,3%); эти результаты соответствуют данным других авторов, показывая, что миастения в первую очередь связана с кортикальными тимомами. Интересно, что у 13 пациентов миастения развилась в течение 0,5-10 лет после тимэк- томии. Из 189 пациентов, находившихся под длительным наблюдением, лишь у 17 удалось добиться полной ремиссии, не требующей терапевтической поддержки. В результате некоторые больные тимомами умерли из-за осложнений, обусловленных именно миастенией, а не злокачественной опухолью. В исследовании Evoli и соавт. отмечено 8 летальных исходов вследствие миастении и 7 - в связи с прогрессированием тимомы. Аналогично, в ходе клинических исследований на базе клиники Мейо 13% летальных исходов были обусловлены тимомой, а 16% — миастенией. Тем не менее, несмотря на ощутимый вклад миастении в развитие осложнений и смертность у больных тимомами, сама по себе миастения не является независимым прогностическим фактором, определяющим частоту рецидивирования или выживаемость.

Лечение[править | править вики-текст]

Операбельные опухоли

На сегодняшний день хирургическое лечение — единственный эффективный метод лечения тимом. К операбельным относятся не только опухоли ранних I и II стадии, но и более поздних стадий, если возможно полностью удалить объемное образование. Безусловно, критерии неоперабельности в разных клиниках отличаются, однако большинство хирургов сходятся во мнении, что абсолютно неоперабельными являются тимомы, характеризующиеся обширной инфильтрацией средостения, а также выраженным двусторонним поражением плевры. Долгосрочный прогноз после хирургического лечения тимомы зависит от стадии опухоли как по классификации Masaoka, так и по классификации ВОЗ. Многофакторный анализ различных клинических исследований показал, что существуют дополнительные прогностические факторы, в частности: размер опухоли, неполная резекция, а также прорастание опухоли в крупные сосуды у больных с 3-ей стадией. Учитывая возможность поздних рецидивов, для оценки эффективности лечения необходимо длительное наблюдение. Кроме того, ориентироваться следует в первую очередь на выживаемость, определяемую опухолью, а не на общую выживаемость, поскольку в крупных исследованиях среди всех причин летальных исходов тимомы составляют менее 21%. Тимома опухоли I стадии после хирургического лечения имеют очень благоприятный прогноз: 5, 10- и 20-летняя выживаемость больных составляет 90-100%. При более поздних стадиях выживаемость ниже, причем наиболее значимая разница отмечается между II и III стадиями. Подобным образом, наибольшая выживаемость наблюдается у больных тимомами типов А и АВ (по классификации ВОЗ), в то время как у больных с тимомами типов В2 и ВЗ выживаемость существенно снижается. Прогноз при тимомах типа В1 (по ВОЗ) занимает промежуточное положение


Адъювантная терапия

Общепризнано, что для успешного лечения инкапсулированных тимом достаточно только оперативного вмешательства. Однако при более запущенных стадиях обычно применяют адъювантную терапию, в первую очередь лучевую. В некоторых клиниках лучевую терапию последовательно назначали всем больным с инвазивными опухолями (II стадия и выше), в то время как в других адъювантную терапию применяли на основании рекомендаций торакального хирурга или специалиста по лучевой терапии. Поэтому результаты ретроспективных исследований больных, которые получали или не получали адъювантную терапию, зависят от отбора больных и их нельзя считать достоверными. В ходе исследований изучалась возможность применения классификации ВОЗ для оценки риска рецидивирования тимомы после адъювантной терапии. В исследовании Strobel и соавторы приводятся данные о 228 больных тимомами, у которых применяли хирургическое лечение в сочетании с адъювантной терапией или без нее. Также в исследовании участвовали несколько больных (4,8%) с опухолями типа С (плоскоклеточный рак). Для лечения тимом типа А по классификации ВОЗ адъювантную терапию использовали редко (в 3 из 20 случаев), но ее использовали очень часто при тимомах типа ВЗ (в 15 из 22 случаев). Основной вывод, сделанный в ходе данного исследования, заключался в том, что при тимомах типов А, АВ и В1 даже при II и III стадиях рецидивы после радикальных операций отмечались редко (у 2 из 33 больных), тогда как при опухолях III стадии типов В2 и ВЗ рецидивы наблюдались чаще (у 5 из 18 больных). Эти результаты были также подтверждены данными, полученными в Центральном госпитале г. Массачусетс, где не было отмечено ни одного рецидива у 73 больных тимомами типов А и АВ [9]. Более трудную задачу представляет лечение ранних стадий прогностически неблагоприятных гистологических типов тимом. Chen выделил тимомы I и II стадий, относящиеся к типам В2, ВЗ и С по классификации ВОЗ, в отдельную группу с неблагоприятным прогнозом. Основанием для подобного вывода послужил тот факт, что среди 24 больных данной группы летальный исход был отмечен в 4 случаях, в то время как у 78 больных с тимомами типов А, АВ и В1 отмечалось лишь 2 летальных исхода. Тем не менее известно, что тимомы типа С имеют отличное от «чистых» тимом естественное течение и худший прогноз. Если отдельно оценивать результаты лечения тимом типов В2 и ВЗ, то они более благоприятны: в исследовании, проводившемся в Германии, был зафиксирован лишь 1 случай рецидивирования у 37 больных с I и II стадиями тимом данных типов. В исследовании Strobel и соавт., посвященном изучению роли адъювантной терапии в лечении тимом кортикального гистологического типа (В2 и ВЗ), среди больных со II стадией тимом, получавших адъювантную терапию, рецидивов не наблюдалось, тогда как у 1 из 16 больных, не получавших адъювантной терапии, развился рецидив. Частота рецидивирования у больных с III стадией тимом, получавших адъювантную терапию, составила 0% по сравнению с 33% у больных, не получавших адъювантной терапии. Также Chen сообщает, что адъювантная терапия не улучшала выживаемость больных тимомами типов А, АВ и В1, в то время как при тимомах типов В2, ВЗ и С отмечалось статистически значимое увеличение выживаемости 5-летняя общая выживаемость 85,5 и 48,3% соответственно. Учитывая независимую прогностическую ценность стадии, а также типа тимом по классификации ВОЗ, некоторые авторы разрабатывают план лечения и схемы оценки риска в послеоперационном периоде с учетом обоих параметров.


Неоперабельные опухоли

В тех случаях, когда удалить опухоль полностью или почти полностью невозможно, применяют различные оперативные вмешательства: от биопсии до циторедуктивных операций различного объема. Согласно результатам некоторых исследований, циторедуктивные операции имеют некоторые преимущества перед биопсией, но в других исследованиях выживаемость больных после этих вмешательств была примерно одинаковой. Существенного увеличения выживаемости можно добиться с помощью лучевой терапии, при необходимости - в сочетании с химиотерапией. В 10 клиниках Франции для лечения 90 больных с неоперабельными тимомами применяли частичные резекции (31 больной), биопсию (55 больных), а также радикальные резекции (4 больных со стадией IVA в сочетании с поражением плевры). Диапазон доз лучевой терапии составлял от 30 до 70 Гр (в среднем 50 Гр). У 59 больных после операции провели химиотерапию с использованием препаратов платины; 3 больных в предоперационном периоде получали лучевую терапию в сочетании с химиотерапией. 5 и 10-летняя выживаемость больных после частичных резекций составила 60 и 36%, после биопсии - 38 и 31 % соответственно. В клиническом исследовании, проведенном American Intergroup, изучалась эффективность химиотерапии по схеме САР (циклофосфамид, доксорубицин и цисплатин) в сочетании с лучевой терапией (54 Гр). В исследовании принимали участие 23 больных с неоперабельными опухолями, в том числе 2 больных раком тимуса. У всех больных (за исключением одного) в послеоперационном периоде сохранилась остаточная опухоль значительного объема. После индукционной химиотерапии частота ремиссий составила 69,6% (полная ремиссия у 5 больных, частичная - у 11 больных); 5-летняя общая выживаемость составила 52,5% . Учитывая впечатляющие результаты, полученные при использовании лучевой терапии самостоятельно или в сочетании с химиотерапией, во многих клиниках для лечения неоперабельных опухолей или при большом объеме остаточной опухоли стали применять комбинированную терапию.


Опухоли грудной клетки

Онкологический центр для лечения 22 больных с изначально неоперабельными опухолями применял неоадъювантную химиотерапию, затем выполняли резекцию опухоли, а в послеоперационном периоде проводили лучевую терапию и консолидирующую химиотерапию. У 11 больных, принимавших участие в исследовании, была III стадия, у 10 - IVA, а у 1 - IVB. В состав индукционной химиотерапии входили циклофосфамид, доксорубицин (длительная инфузия), цисплатин и преднизон; частота ремиссий составила 77% (полная ремиссия у 3 больных, частичная - у 4). 16 больных получали более высокие дозы лучевой терапии (60 Гр), в то время как остальным была назначена лучевая терапия в дозе 50 Гр. У 21 больного удалось выполнить оперативные вмешательства, причем в 76% случаев (у 16 больных) - радикальные. У 6 больных при гистологическом исследовании операционного материала выявлен некроз более 80% опухолевой ткани. 7-летняя безрецидивная выживаемость составила 77%. Средняя длительность наблюдения составила 50,3 мес.; за этот период от прогрессирования тимомы умер только 1 больной . Bretti и соавт. приводят результаты применения неоадъювантной терапии у 33 больных с изначально неоперабельными тимомами III—IV стадии. Восемь больных получали лучевую терапию в суммарной очаговой дозе 30 Гр в виде 15 фракций (24 Гр в тех случа-ях, когда в зону облучения попадало более 30% легочной ткани). Остальные больные получили 4 курса химиотерапии по схеме ADOC (доксорубицин 40 мг/м2, цисплатин 50 мг/м2 в 1-й день, винкристин 0,6 мг/м2 во 2-й день и циклофосфамид 700 мг/м2 в 4-й день) или цисплатин с этопозидом (100 мг/м2 в 1-й день и 100 мг/м2 на 1-3-й дни соответственно). У 17 больных удалось выполнить оперативные вмешательства, причем в 12 случаях после индукционной терапии (у 1 больного после лучевой терапии, у 11 больных - химиотерапии) опухоль была удалена полностью. Безрецидивная выживаемость у таких больных была незначительно ниже (медиана 56,9 мес.), чем у 20 больных тимомами 4-ой стадии, которым сразу после постановки диагноза была выполнена операция (медиана еще не достигнута). Общая выживаемость (медиана еще не достигнута) в обеих группах была примерно одинаковой. Больные, у которых невозможно было удалить опухоль полностью, получали в послеоперационном периоде лучевую терапию (50-60 Гр); однако 5-летняя безрецидивная выживаемость в этой группе не превышала 10%. Venuta и соавт. применяли комплексный подход для лечения тимом Ш стадии: 30 больных с операбельными опухолями получали адъювантную химио- и лучевую терапию (40 Гр после радикальной резекции и 50-60 Гр после частичной резекции), тогда как 15 больных с неоперабельными опухолями получали неоадъювантную химиотерапию на основе цисплатина. У 11 из 45 больных был диагностирован рак тимуса. Ремиссия после индукционной терапии была достигнута у 10 больных (полная ремиссия у 2 больных, частичная - у 8, общая частота ремиссий составила 67%). У 87% больных удалось выполнить радикальную операцию; по результатам гистологического исследования полная ремиссия была зафиксирована лишь в 1 случае (7%). Интересно, что 10-летняя общая выживаемость больных, получивших неоадъювантную химиотерапию, составила 90% по сравнению с 71% у больных, которым сразу была выполнена операция. На основании результатов приведенных исследований можно сделать вывод, что у больных, имеющих на момент постановки диагноза неоперабельные опухоли, лечение целесообразно начинать с химиотерапии или химио- и лучевой терапии.


Рецидивы и метастазы

При операбельных рецидивных опухолях показано хирургическое лечение. Хотя крупных сравнительных исследований в данной области не проводилось, есть данные, свидетельствующие, что хирургическое лечение увеличивает безрецидивную выживаемость больных с рецидивными опухолями. В случае отдаленных метастазов, а также при прогрессировании тимомы, несмотря на применение всех возможных методов местного лечения, единственным методом лечения является химиотерапия. Согласно результатам как крупных, так и небольших клинических исследований, при тимомах эффективна монохимиотерапия. Получены данные о высокой чувствительности тимом к глюкокортикоидам даже при неэффективности других методов лечения. Несмотря на распространенное мнение, что глюкокортикоиды действуют преимущественно на лимфоидные клетки, есть информация, что указанные средства эффективны также при раке тимуса. Эффективность кокортикоидов существенно возрастает при использовании их в сочетании с октреотидом. Наиболее широко полихимиотерапию изучали при лечении поздних стадий тимомы. В большинстве случаев применяли схемы с цисплатином; тем не менее была также отмечена эффективность других схем химиотерапии, например CAV (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин) или CAV в сочетании с преднизоном ± блеомицин (CAVP ± Bleo). При ретроспективном анализе результатов пяти исследований, проведенных ECOG, в которых принимали участие 123 больных, было отмечено, что при полихимиотерапии частота ремиссий (р<0,0001) и выживаемость (р=0,035) были выше, чем при монотерапии цисплатином. Fornasiero и соавт. приводят данные о 37 больных, у которых на протяжении 13 лет применяли схему ADOC (цисплатин 50 мг/м2 и доксорубицин 40 мг/м2 в 1-й день, винкристин 0,6 мг/м2 на 3-й день и циклофосфамид 700 мг/м2 на 4-й день). Были продемонстрированы впечатляющие показатели: общая частота ремиссий достигла 92%, полных ремиссий - 43%. У 7 больных полная ремиссия была подтверждена результатами гистологического исследования. Средняя длительность ремиссии составила 12 мес., медиана выживаемости - 15 мес. У 30 больных с поздними стадиями тимомы применили аналогичную схему химиотерапии - САР (цисплатин 50 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфамид 500 мг/м2). Несмотря на то что частота ремиссий при таком лечении была на 50% меньше, чем при использовании схемы ADOC, медиана выживаемости была значительно выше (37,7 мес.). В свете данных фактов возникает вопрос о необходимости применения винкристина. Сообщалось также об успешном повторном применении одной и той же схемы У 2 больных с рецидивом тимомы, развившимся через 14 и 60 мес. после завершения 1-го курса химиотерапии. Учитывая обнадеживающие результаты, полученные при монотерапии ифосфамидом, у 28 больных пробовали применить схему VIP (этопозид 75 мг/м2, ифосфамид 1,2 мг/м2 и цисплатин 20 мг/м2, дни 1-4-й). К сожалению, частота ремиссий, а также выживаемость не превысили показатели предыдущих исследований (частота ремиссий составила 32%, длительность ремиссии - 11,9 мес., медиана выживаемости - 31,6 мес., 2-летняя выживаемость - 70%). В исследовании, проведенном Европейской организацией по исследованиям и лечению злокачественных опухолей, изучалась эффективность комбинации цисплатина (60 мг/м2 в 1-й день) и этопозида (120 мг/м2, дни 1-3-й) у 16 больных тимомами, не получавших ранее химиотерапию. Частота ремиссий составила 56%, продолжительность ремиссий - 40 мес., медиана выживаемости - 51,6 мес., 5-летняя выживаемость - 50%.