Токсичность парацетамола

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Интоксикация парацетамолом
Paracetamol-skeletal.svg
Парацетамол
МКБ-10 T39.139.1
МКБ-9 965.4965.4
eMedicine ped/7  ped/7 

Токсичность парацетамола в основном связана с истощением в организме запасов глутатиона и накоплением промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием.[1] А именно образованием из парацетамола в системе микросомальных ферментов цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI).[2]

Парацетамол с цитохромом Р-450 подвергается гидроокислению, что приводит к образованию токсичного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine, NAPQI). При передозировке, концентрация метаболитов может превысить максимальный уровень, который может связывать печень. Не связанные конъюгаты с глутатионом вызывают повышение уровня метаболитов в крови. Повышенная аккумуляция метаболитов может привести к связыванию белков печени с ними, c последующим некрозом печени.[3]

Гепатотоксичность[править | править вики-текст]

Основные пути метаболизма парацетамола (нажмите для увеличения). Пути метаболизма цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) выделены красным.

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени.

В начале 2000-х появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Тяжелые поражения печени могут возникать у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в два раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя.[1]

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за особенностей путей метаболизма.[источник не указан 1037 дней]

Нефротоксичность[править | править вики-текст]

Имеются данные, что при длительном приеме парацетамола более одной таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели.

Желудочно-кишечные кровотечения[править | править вики-текст]

Кроме того, бесконтрольный приём парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход.[4]

Профилактика и лечение[править | править вики-текст]

Ацетилцистеин — антидот метаболитов парацетамола

Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC), который увеличивает запасы глутатиона в печени.[5]

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

С целью сокращения летальных случаев и госпитализаций, связанных с приёмом парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов и других безрецептурных средств Американская гастроэнтерологическая ассоциация организовала специальную просветительскую кампанию «Знайте свои лекарства» (англ. «Gut Check: Know Your Medicine») направленную на повышение грамотности пациентов.[4][6]

Эпидемиология[править | править вики-текст]

Парацетамол содержится более, чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта[4]. Из-за его высокой доступности и относительно высокой токсичности (по сравнению с ибупрофеном и аспирином) существует бо́льшая вероятность передозировок[7]. Токсичность парацетамола — одна из наиболее распространённых в мире причин отравлений[8]. В США, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии передозировка парацетамола — наиболее распространённая среди всех передозировок[9][10][11]. Кроме того, и в США и в Великобритании это наиболее распространённая причина острой печёночной недостаточности[12][13].

В Англии и Уэльсе в 1989 и 1990 произошло примерно 41 200 случаев отравления парацетамолом, со смертностью 0,40 %. Это означает примерно 150—200 смертельных исходов и 15-20 трансплантаций печени ежегодно в Англии и Уэльсе[14]. В США с передозировкой парацетамола связано 2 600 госпитализаций и 458 смертей, вызванных печёночной недостаточностью, ежегодно[15]. Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводимое с ноября 2000 по октябрь 2004 Центрами по контролю и профилактике заболеваний США показало, что парацетамол был причиной 41 % всех таких случаев среди взрослых и 25 % случаев среди детей[16].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Нестероидные противовоспалительные средства
  2. М. Ю. Надинская; зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин. Хирургия (рус.) (книга, текст/html). Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению. Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова (2004). — Том 6. — «Токсичность парацетамола обусловлена образованием из него в системе микросомальных ферментов цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI). Алкоголь, барбитураты и другие вещества, которые индуцируют систему микросомальных ферментов, приводят к увеличению токсичности парацетамола. В дополнение к этому алкоголизм в сочетании с плохим питанием приводит к истощению печеночных запасов глутатиона, который конъюгирует с NAPQI.»  Проверено 30 октября 2011. Архивировано из первоисточника 2 сентября 2012.
  3. Л. П. Ананьева. Справочник поликлинического врача (рус.). Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва (2005). — Том 5, №6. — «Парацетамол через цитохром Р-450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени связывать конъюгаты с глутатионом и вызвать повышение уровня метаболитов в крови. Слишком большая аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних.»  Проверено 30 октября 2011. Архивировано из первоисточника 2 сентября 2012.
  4. 1 2 3 Ch.M. Wilcox. What physicians can do to curb over-the-counter medicine misuse (англ.) (html) (19 April 2014). Проверено 23 апреля 2014. Перевод на русский: Ч.М. Уилкокс. 17000 смертей от парацетамола, НПВП и других безрецептурных лекарств ежегодно в США (рус.) (html) (23 апреля 2014). Проверено 23 апреля 2014.
  5. Piperno E, Berssenbruegge DA (October 1976). «Reversal of experimental paracetamol toxicosis with N-acetylcysteine». Lancet 2 (7988): 738–9. DOI:10.1016/S0140-6736(76)90030-1. PMID 61415.
  6. The American Gastroenterological Association. Gut Check: Know Your Medicine (англ.) (html). Проверено 23 апреля 2014.
  7. Sheen C, Dillon J, Bateman D, Simpson K, Macdonald T (2002). «Paracetamol toxicity: epidemiology, prevention and costs to the health-care system». QJM : monthly journal of the Association of Physicians 95 (9): 609–19. DOI:10.1093/qjmed/95.9.609. PMID 12205339.
  8. Gunnell D, Murray V, Hawton K (2000). «Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide patterns of use and misuse». Suicide & life-threatening behavior 30 (4): 313–26. PMID 11210057.
  9. Daly FF, Fountain JS, Murray L, Graudins A, Buckley NA (March 2008). «Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres». The Medical journal of Australia 188 (5): 296–301. PMID 18312195.
  10. Hawkins LC, Edwards JN, Dargan PI (2007). «Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature». Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience 30 (6): 465–79. DOI:10.2165/00002018-200730060-00002. PMID 17536874.
  11. Khashab M, Tector AJ, Kwo PY (March 2007). «Epidemiology of acute liver failure». Current gastroenterology reports 9 (1): 66–73. DOI:10.1007/s11894-008-0023-x. PMID 17335680.
  12. Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schiødt FV, Ostapowicz G, Shakil AO, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. (December 2005). «Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study». Hepatology (Baltimore, Md.) 42 (6): 1364–72. DOI:10.1002/hep.20948. PMID 16317692.
  13. Ryder SD, Beckingham IJ (February 2001). «Other causes of parenchymal liver disease». BMJ (Clinical research ed.) 322 (7281): 290–2. DOI:10.1136/bmj.322.7281.290. PMID 11157536.
  14. Buckley N, Eddleston M (December 2005). «Paracetamol (acetaminophen) poisoning». Clinical evidence (14): 1738–44. PMID 16620471.
  15. Lee WM (July 2004). «Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure». Hepatology 40 (1): 6–9. DOI:10.1002/hep.20293. PMID 15239078.
  16. Bower WA, Johns M, Margolis HS, Williams IT, Bell BP (November 2007). «Population-based surveillance for acute liver failure». The American journal of gastroenterology 102 (11): 2459–63. DOI:10.1111/j.1572-0241.2007.01388.x. PMID 17608778.