Фруктозо-1,6-дифосфат

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Фруктозо-1,6-дифосфат (эфир Гарден — Ионга, ФДФ) — продукт энзиматического окисления глюкозы, важнейший интермедиат гликолиза. Образуется в ходе фосфофруктокиназной реакции из фруктозо-6-фосфата с использованием энергии аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Фактически эта реакция является лимитирующей в скорости протекания гликолиза и её регуляция определяет интенсивность гликолиза в целом. Способность к образованию и метаболизму фруктозо-1,6-дифосфата различна в разных органах млекопитающих.

Дальнейшее превращение фруктозо-1,6-дифосфата происходит под влиянием фруктозо-1,6-бифосфатазы/альдолазы, катализирующий превращение фруктозо-1,6-дифосфата (бисфосфата) в дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат. Фруктозо-1,6-дифосфат является активатором фосфофруктокиназы, стимулируя таким образом гликолитический путь образования АТФ. В механизме взаимодействия фруктозо-1,6-дифосфата с энзимами следует придерживаться теории динамической микрокомпартметализации метаболитов в клетке и взаимного влияния ферментов между собой. При высоких концентрациях фруктозо-1,6-дисфосфата, альдолаза вследствие увеличения субстратной активности способна образовывать комплекс с глицеральдегидфосфатдегидрогеназой, при этом увеличивается тропность фосфофруктокиназы к фруктозо-1,6-бифосфатазе, что способствует изменению агрегационного состояния ферментов и проявлению высокой активности. При снижении концентрации фруктозо-1,6-бисфосфата для альдолазы более предпочтительным оказывается образование комплекса с 6-фосфофруктокиназой, что изменяет агрегационное состояние и, следовательно, энзиматическую активность ферментов расположенных ниже по ходу реакции, в частности, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы.

Reaction-F16BP-DOAP-GA3P.png

Применение в медицине[править | править вики-текст]

Введенная извне обладает мощным органопротективным действием при различных патологических состояниях, связанных с дефицитом кислорода. Основной механизм действия экзогенного фруктозо-1,6-дифосфата связан с субстратной активацией фосфофруктокиназы, пируваткиназы и лактаткиназы и, в конечном итоге, с увеличением внутриклеточного высокоэнергетического фосфатного пула. Его внутриклеточная концентрация варьирует в зависимости от «специализации» клетки. Концентрация фруктозо-1,6-дифосфата внутри человеческих эритроцитов составляет 6-10 мг/л клеток. Поддерживая запасы АТФ и креатинфосфата при ишемии миокарда, фруктозо-1,6-дифосфат способствует кардиореспираторной реанимации, ограничивает зону некроза, вызванную острой окклюзией коронарных артерий; вызывает благоприятный кардиоциркуляторный эффект и улучшает гемодинамику при назначении пациентам с обширным инфарктом миокарда, особенно на ранней стадии. Фруктозо-1,6-дифосфат показывает значительную протективную активность при геморрагическом и травматическом шоках и содействует успешной реанимации. ФДФ обладает также выраженным протективным эффектом на ткань головного мозга, снижая последствия гипоксического стресса. Нейропротекторное действие фруктозо-1,6-дифосфата против различных нейротоксических факторов связано с тороможением синтеза бета-амилоида. При этом играет роль не только стимулирование энергетических ресурсов, а также возможность фруктозо-1,6-дифосфата выступать в качестве модулятора сигнальных систем (протеинкиназ и фосфолипаз) PLC и MEK/ERK в регуляции гомеостаза кальция внутри митохондрий. Доказаное антиконвульсивное (противоэпилептическое) действие ФДФ, по-видимому, связано со способностью нормализовать уровень кальция в нейронах. Эффекты фруктозо-1,6-дифосфата усиливаются другими макроэргическими соединеними однонаправленного действия (фосфокреатином, 2,3-фосфоглицератом). Другие фосфорные соединения могут блокировать превращения фруктозо-1,6-дифосфата (например, глюкозо-6-фосфат).

Показания к применению экзогенного фруктозо-1,6-дифосфата:

  1. острый инфаркт миокарда;
  2. шоковые состояния;
  3. хроническая сердечная недостаточность;
  4. интраоперационная ишемия миокарда;
  5. ишемия различной локализации (в том числе тяжелая ишемия нижних конечностей);
  6. острое нарушение мозгового кровообращения;
  7. гипофосфатемия, вызванная нарушениями метаболизма;
  8. при истощении запасов дифосфоглицерата вследствие массивной трансфузии и при экстракорпоральном кровообращении при операциях на сердце;
  9. для восстановления энергозатрат после интенсивной нагрузки в спортивной медицине;
  10. профилактика развития синдрома физического перенапряжения, улучшение адаптации к экстремальным физическим нагрузкам.

В отличие от многих фосфатных макроэргических соединений, которые оказывают эффект только при внутривенном введении (например, АТФ, фосфокреатин, фосфоэнолпируват), ФДФ хорошо всасывается в неизменном виде и может применяться перорально. В последнее время установлен существенный антиагрегнтный эффект ФДФ, связанный с блокадой АДФ-рецепторов тромбоцитов, что может иметь важное клиническое значение в профилактике кардио-васкулярных событий. Кроме того, в ходе рандомизированных контролированных исследований установлен[1] кардиозащитный эффект фруктозо-1,6-дифосфата при передозировке сердечных гликозидов.

В последнее время с помощью применения фруктозо-1,-6-дифосфата связывают надежды в профилактике ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, атеросклероз. Предложены подходы по влиянию на новые факторы риска[2], где гипофосфатемия рассматривается[3] как независимый фактор риска.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Indika Gawarammana, Fahim Mohamed et al. Fructose-1, 6-diphosphate (FDP) as a novel antidote for yellow oleander-induced cardiac toxicity: A randomized controlled double blind study // BMC Emergency Medicine. — 2010. — С. 10-15.
  2. Jørn Ditzel and Hans-Henrik Lervang. Lifestyle diseases and cardiovascular risk factors are interrelated to deficiencies of major substrates in ATP synthesis // Vasc Health Risk Manag. — 2010. — В. 6. — С. 829-836.
  3. Foley RN, Collins AJ, Ishani A, Kalra PA.Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study//Am Heart J. 2008 Sep;156(3):556-63. PubMed