Фруктозо-1,6-дифосфат

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Фруктозо-1,6-дифосфат(эфир Гарден — Ионга, ФДФ) — продукт энзиматического окисления глюкозы, важнейший интермедиат гликолиза. Образуется в ходе фосфофруктокиназной реакции из фруктозо-6-фосфата с использованием энергии аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Фактически эта реакция является лимитирующей в скорости протекания гликолиза и её регуляция определяет интенсивность гликолиза в целом. Способность к образованию и метаболизму фруктозо-1,-6-дифосфата различна в разных органах млекопитающих.

Дальнейшее превращение фруктозо-1,6-дифосфата происходит под влиянием фруктозо-1,-6-бифосфатазы/альдолазы, катализирующий превращение фруктозе-1,6-дифосфата (бисфосфата) в дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат. Фруктозо-1,6-дифосфат является активатором фосфофруктокиназы, стимулируя таким образом гликолитический путь образования АТФ. В механизме взаимодействия фруктозо-1,6-дифосфата с энзимами следует придерживаться теории динамической микрокомпартметализации метаболитов в клетке и взаимного влияния ферментов между собой. При высоких концентрациях фруктозо-1,6-бисфосфата, альдолаза вследствие увеличения субстратной активности способна образовывать комплекс с глицеральдегидфосфатдегидрогеназой, при этом увеличивается тропность фосфофруктокиназы к фруктозо-1,6-бифосфатазе, что способствует изменению агрегационного состояния ферментов и проявлению высокой активности. При снижении концентрации фруктозо-1,6-бисфосфата для альдолазы более предпочтительным оказывается образование комплекса с 6-фосфофруктокиназой, что изменяет агрегационное состояние и, следовательно, энзиматическую активность ферментов расположенных ниже по ходу реакции, в частности, глицеральдегидфосфатдегидрогеназы.

Reaction-F16BP-DOAP-GA3P.png

Применение в медицине[править | править вики-текст]

Введенная извне обладает мощным органопротективным действием при различных патологических состояниях, связанных с дефицитом кислорода. Основной механизм действия экзогенного фруктозо-1,6-дифосфата связан с субстратной активацией фосфофруктокиназы, пируваткиназы и лактаткиназы и, в конечном итоге, с увеличением внутриклеточного высокоэнергетического фосфатного пула. Его внутриклеточная концентрация варьирует в зависимости от «специализации» клетки. Концентрация фруктозо-1,6-дифосфата внутри человеческих эритроцитов составляет 6-10 мг/л клеток. Поддерживая запасы АТФ и креатинфосфата при ишемии миокарда, фруктозо-1,6-дифосфат способствует кардиореспираторной реанимации, ограничивает зону некроза, вызванную острой окклюзией коронарных артерий; вызывает благоприятный кардиоциркуляторный эффект и улучшает гемодинамику при назначении пациентам с обширным инфарктом миокарда, особенно на ранней стадии. Фруктозо-1,6-дифосфат показывает значительную протективную активность при геморрагическом и травматическом шоках и содействует успешной реанимации. ФДФ обладает также выраженным протективным эффектом на ткань головного мозга, снижая последствия гипоксического стресса. Нейропротекторное действие фруктозо-1,6-дифосфата против различных нейротоксических факторов связано с тороможением синтеза бета-амилоида. При этом играет роль не только стимулирование энергетических ресурсов, а также возможность фруктозо-1,6-дифосфата выступать в качестве модулятора сигнальных систем (протеинкиназ и фосфолипаз) PLC и MEK/ERK в регуляции гомеостаза кальция внутри митохондрий. Доказаное антиконвульсивное (противоэпилептическое) действие ФДФ, по-видимому, связано со способностью нормализовать уровень кальция в нейронах. Эффекты фруктозо-1,6-дифосфата усиливаются другими макроэргическими соединеними однонаправленного действия (фосфокреатином, 2,3-фосфоглицератом). Другие фосфорные соединения могут блокировать превращения фруктозо-1,6-дифосфата (например, глюкозо-6-фосфат).

Показания к применению экзогенного фруктозо-1,6-дифосфата:

  1. острый инфаркт миокарда
  2. шоковые состояния
  3. хроническая сердечная недостаточность
  4. интраоперационная ишемия миокарда
  5. ишемия различной локализации (в том числе тяжелая ишемия нижних конечностей)
  6. острое нарушение мозгового кровообращения
  7. гипофосфатемия, вызванная нарушениями метаболизма
  8. при истощении запасов дифосфоглицерата вследствие массивной трансфузии и при экстракорпоральном кровообращении при операциях на сердце.
  9. для восстановления энергозатрат после интенсивной нагрузки в спортивной медицине
  10. профилактика развития синдрома физического перенапряжения, улучшение адаптации к экстремальным физическим нагрузкам

В отличие от многих фосфатных макроэргических соединений, которые оказывают эффект только при внутривенном введенни (например, АТФ, фосфокреатин, фосфоэнолпируват), ФДФ хорошо всасывается в неизмененном виде и может применяться пероально. В последнее время установлен существенный антиагрегнтный эффект ФДФ, связанный с блокадой АДФ-рецепторов тромбоцитов, что может иметь важное клиническое значение в профилактике кардио-васкулярных событий. Кроме того, в ходе рандомизированных контролированных исследований установлен[1] кардиозащитный эффект фруктозо-1,6-дифосфата при передозировке сердечных гликозидов.

В последнее время с помощью применения фруктозо-1,-6-дифосфата связывают надежды в профилактике ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, атеросклероз. Предложены подходы по влиянию на новые факторы риска[2], где гипофосфатемия рассматривается[3] как независимый фактор риска.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Indika Gawarammana, Fahim Mohamed et al. Fructose-1, 6-diphosphate (FDP) as a novel antidote for yellow oleander-induced cardiac toxicity: A randomized controlled double blind study // BMC Emergency Medicine. — 2010. — С. 10-15.
  2. Jørn Ditzel and Hans-Henrik Lervang. Lifestyle diseases and cardiovascular risk factors are interrelated to deficiencies of major substrates in ATP synthesis // Vasc Health Risk Manag. — 2010. — В. 6. — С. 829-836.
  3. Foley RN, Collins AJ, Ishani A, Kalra PA.Calcium-phosphate levels and cardiovascular disease in community-dwelling adults: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study//Am Heart J. 2008 Sep;156(3):556-63. PubMed