Циклооксигеназа

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Циклооксигеназа 1
PROSTAGLANDIN H2 SYNTHASE-1 COMPLEX.png
Кристаллографическая структура фермента в комплексе с флурбипрофеном.[1]
Обозначения
Символы ЦОГ 1, (англ. COX 1)
Entrez Gene 5742
OMIM 176805
PDB 1CQE
RefSeq NM_080591
UniProt P23219
Другие данные
Шифр КФ 1.14.99.1
Локус 9-я хр., 9q32 -q33.3

Циклооксигеназа, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, COX) — фермент, участвующий в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. Фармакологическое ингибирование циклооксигеназы ослабляет симптомы воспаления и боли, примерами таких ингибиторов являются аспирин и ибупрофен. Иногда для обозначения циклооксигеназы всё ещё используются термины «простагландинсинтаза», «простагландинсинтетаза». При детальном исследовании ЦОГ было установлено, что данный фермент, содержится в различных тканях, проявляет различный спектр чувствительности к аспириноподобным препаратам, что позволило сделать предположение о наличии изоформ фермента в различных тканях.

У человека описано два гена, кодирующих COX: COX-1 и COX-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента.

Функция[править | править вики-текст]

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных центра:

  1. Циклооксигеназный сайт превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 (реакция по сути представляет из себя циклизацию линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода);
  2. Гем, обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.

Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы.

Роль ЦОГ и липооксигеназы в синтезе эйкозаноидов
Реакции, катализируемые циклооксигеназой

ЦОГ-1[править | править вики-текст]

ЦОГ-1 является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм, ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме.

Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов, во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез).

Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты практически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов).

Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы.

ЦОГ-2[править | править вики-текст]

Циклооксигеназа 2
Cyclooxygenase-2.png
ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором[2]
Обозначения
Символы ЦОГ 2, (англ. COX 2)
Entrez Gene 5743
HGNC 9605
OMIM 600262
PDB 6COX
RefSeq NM_000963
UniProt P35354
Другие данные
Шифр КФ 1.14.99.1
Локус 1-я хр., 1q25.2 -25.3

ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имеют почти одинаковую молекулярную массу — 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту — изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин).

ЦОГ-3[править | править вики-текст]

Подобно другим ферментам из группы ЦОГ, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе простагландинов и играет роль в развитии боли и лихорадки, но в отличие от ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ЦОГ-3 не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.[3]

Правда стоит заметить, что ЦОГ-3 обнаружен в тканях экспериментальных животных, и существование данной изоформы ЦОГ в организме человека требует доказательства, как и требует дальнейшего изучения и доказательства связанный с ингибированием ЦОГ-3 механизм действия парацетамола.

Некоторые авторы относят ЦОГ-3 к ЦОГ-1, называя её ЦОГ-1b или вариантом ЦОГ-1 — СОХ 1v.[4]

Интересные факты[править | править вики-текст]

  • Помимо синтетических ингибиторов циклооксигеназы, таких как НПВС, выявлены природные ингибиторы. Обнаружено, что кулинарный гриб — грифола курчавая (Маитака), способен частично ингибировать функцию фермента.[5][6] Некоторые авторы считают, что и флавоноиды обладают такой способностью.[7]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. PDB 1CQE; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (January 1994). «The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1». Nature 367 (6460): 243–9. DOI:10.1038/367243a0. PMID 8121489.
  2. PDB 6COX; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). «Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents». Nature 384 (6610): 644–8. DOI:10.1038/384644a0. PMID 8967954.
  3. N. V. Chandrasekharan, Hu Dai, K. Lamar Turepu Roos, Nathan K. Evanson, Joshua Tomsik, Terry S. Elton, and Daniel L. Simmons ЦОГ3: разновидность ЦОГ1, ингибируемая ацетаминофеном и другими анальгетиками и антипиретиками = COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression // Proc Natl Acad Sci. — USA, 2002. — Т. 99. — № 21. — С. 13926—13931.
  4. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL (October 2002). «COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression». PNAS 99 (21): 13926–31. DOI:10.1073/pnas.162468699. PMID 12242329.
  5. Zhang Y, Mills GL, Nair MG (December 2002). «Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the mycelia of the edible mushroom Grifola frondosa». J. Agric. Food Chem. 50 (26): 7581–5. DOI:10.1021/jf0257648. PMID 12475274.
  6. Zhang Y, Mills GL, Nair MG (2003). «Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the fruiting body of an edible mushroom, Agrocybe aegerita». Phytomedicine 10 (5): 386–90. DOI:10.1078/0944-7113-00272. PMID 12834003.
  7. O'Leary KA, de Pascual-Tereasa S, Needs PW, Bao YP, O'Brien NM, Williamson G (July 2004). «Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription». Mutat. Res. 551 (1–2): 245–54. DOI:10.1016/j.mrfmmm.2004.01.015. PMID 15225597.

Ссылки[править | править вики-текст]