Эндофенотип

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

В медицине, Эндофенотип — промежуточная особенность, лежащая на полпути между генетическими предпосылками сложного заболевания и собственно комплексом симптомов. Концепция эндофенотипа была создана с целью разделения сложных расстройств, прежде всего психических, на более простые, стабильные и точно измеряемые промежуточные проявления, имеющие доказанную генетическую связь с заболеванием.[1]

Словосочетания «биологический маркер», «субклиническая черта», «маркер предрасположенности» и «когнитивный маркер» по смыслу близки к понятию «эндофенотип», но не делают упора на четко прослеживаемую генетическую зависимость.

Определение[править | править исходный текст]

Для точного определения понятия «эндофенотип» Gottesman et al. используют[1] пять пунктов. Первые четыре пункта были предложены группой ученых в 1986 г. для точной идентификации маркеров в психиатрической генетике.[2] Пятый пункт предложен другой группой в целях выделения эндофенотипов заболеваний, для которых свойственен сложный характер наследования.[3]

  1. Эндофенотип ассоциирован с заболеванием в популяции;
  2. Эндофенотип наследуется;
  3. Эндофенотип изначально независим от состояния, то есть отмечается независимо от того, находится ли человек в активной фазе заболевания;
  4. Внутри семей отмечается косегрегация эндофенотипа и заболевания;
  5. Эндофенотип, отмеченный у больного члена семьи, обнаруживается у здоровых членов чаще, чем в общей популяции.

История[править | править исходный текст]

Некоторые психические расстройства возникают вследствие сложного сочетания генетических вариаций, часть которых может возникать впервые у конкретного больного и быть уникальной.[4] При этом также высока роль факторов внешней среды. Еще в начале XX века зародилась теория о взаимодействии генов со средой в патогенезе различных заболеваний. В 1965 году Дуглас Фальконер предложил многофакторную модель развития диабета и других сложных «не-менделевских» заболеваний.[5] Согласно этой модели, болезнь развивается, когда вклад генетических и внешних факторов превышает некий порог.

В 1967 году идея Фальконера легла в основу полигенной теории шизофрении.[6] Примерно в то же время стало очевидно, что классификация психических заболеваний на основании синдромальных описаний явно не способствует раскрытию их генетических корней. В начале 1970х годов Гёттесман и Шилдс использовали термин «эндофенотипы» для обозначения «внутренних фенотипов», которые можно наблюдать под микроскопом либо обнаружить с помощью методов биохимии.[7][8] Термин был позаимствован из статьи Джона и Льюиса,[9] в которой авторы пытались с помощью нового понятия объяснить концепции эволюции и энтомологии. Джон и Льюис писали, что географическое распределение кузнечиков является функцией от некоего признака, незаметного в «экзофенотипе» насекомых — этот признак был «эндофенотипом, не наружным и бросающимся в глаза, а внутренним, микроскопическим».

Шизофрения и биполярное расстройство[править | править исходный текст]

Шизофрения, по мнению многих исследователей, представляет собой сложный комплекс различных расстройств, и это может затруднять поиск генетических факторов. Наиболее яркие психотические симптомы могут быть вызваны многими другими причинами и часто провоцируются внешними факторами. Некоторые из предложенных эндофенотипических проявлений шизофрении встречается также и при биполярном расстройстве, что может говорить об общем континууме, объединяющем эти синдромы.[10]

В качестве возможных эндофенотипов шизофрении предложены:

  • Снижение рабочей памяти.
  • Нарушение преимпульсного ингибирования (PPI), способности организма снижать реакцию испуга на резкое сенсорное воздействие, если оно предварено упреждающим сигналом; Нарушение PPI типично не только для шизофрении.
  • Увеличение боковых желудочков мозга у некоторых больных.[11]
  • Нарушенная способность к плавному слежению глазами за движущимися предметами (англ. smooth pursuit eye movement dysfunction, SPEM dysfunction).[12]

Ведутся исследования конкретных генов, которые могут оказаться связанными с эндофенотипными проявлениями шизофрении:

  • RELN, кодирующий белок рилин, концентрация которого снижена в посмертных образцах мозга больных. Одно исследование говорит об ассоциации вариантов RELN со сниженными показателями вербальной и визуальной рабочей памяти в нуклеарных семьях пациентов.[13] В небольшом исследовании отмечена ассоциация полиморфизма RELN с еще одним предположительным эндофенотипом — увеличением боковых желудочков мозга.[14]
  • FABP7, кодирующий белок, связывающий жирные кислоты в мозге. Связь пока не доказана, однако есть косвенные данные: один SNP гена ассоциирован с шизофренией, а у мышей этот ген ассоциирован с показателями преимпульсного ингибирования.[15]
  • NRG3: в ходе одного исследования показана возможная связь одного SNP с проявлениями бреда при шизофрении.[16][17]
  • NRG1: в одном исследовании отмечается связь двух SNP с нарушенными характеристиками плавного слежения у здоровых военнослужащих.[18]

Сочетание теста на удержание внимания (Continuous Performance Task) с анализом микродвижений глаз и математический анализ полученных данных позволяет, по утверждению Lenzenweger et al., выделить «шизотипическую» группу среди здоровых людей и помочь в поиске генов, обуславливающих дефициты в этих двух возможных эндофенотипных показателях.[19]

Несколько более частое содержание антител к тиреопероксидазе у пациентов с биполярными расстройствами и их дискордантных по болезни близнецов (27 % против 17 % у здоровых людей) наводит некоторых исследователей на предположение о том, что аутоимунный тиреоидит может быть одним из эндофенотипов, связанных с предрасположенностью к этому психическому расстройству.[20]

Проблемы[править | править исходный текст]

При поиске эндофенотипов особую сложность представляют внешние факторы, в особенности действие медикаментов. Так, показано, что нейролептики уменьшают объём и вес мозга у макак,[21] значительно снижая число астроцитов и олигодендроцитов. Подобное действие может быть источником ложных находок ввиду того, что многие исследования проводятся посмертно на образцах мозга пациентов, длительно получавших медикаменты. В 1960-е годы внимание исследователей привлек феномен «розового пятна» при хроматографическом анализе мочи больных шизофренией, предположительно связанный с наличием диметоксифенилэтиламина, но в итоге оказалось, что и метаболиты нейролептика хлорпромазина, и даже чая, могут давать схожий эффект.[22]:189

Другие состояния[править | править исходный текст]

При исследованиях людей, совершающих попытки самоубийства, также используется концепция эндофенотипа. Предложенное эндофенотипное проявление — импульсивно-агрессивное поведение (IAB), измеряемое по опроснику оценки враждебности Бёсса-Дёрки (англ. Buss-Durkee Hostility Inventory). Ген, который может быть связан с этим показателем — 5-HT1B, кодирующий один из рецепторов серотонина, уже известный своей возможной ролью в агрессивных проявлениях.[23]

Предпринимаются попытки связать вариации генов, ассоциированных с риском алкоголизма, с изменениями метаболитов мозга, обнаруживаемыми в исследованиях с использованием магниторезонансной спектроскопии, и таким образом обнаружить эндофенотипы этого расстройства.[24]

Литература[править | править исходный текст]

  • «Руководство по нейропсихиатрическим биомаркерам, эндофенотипам и генам: том 1 из 4: Нейропсихологические эндофенотипы и биомаркеры». Под редакцией Михаила Рицнера. / Michael S. Ritsner The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes: Volume I: Neuropsychological Endophenotypes and Biomarkers. — Berlin: Springer, 2009. — ISBN 1-4020-9463-9
  • «Руководство по нейропсихиатрическим биомаркерам, эндофенотипам и генам: том 2 из 4: Нейроанатомические и нейровизуальные эндофенотипы и биомаркеры». Под редакцией Михаила Рицнера. / Michael S. Ritsner The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes: Volume II: Neuroanatomical and Neuroimaging Endophenotypes and Biomarkers. — Berlin: Springer, 2009. — ISBN 1-4020-9830-8

Примечания[править | править исходный текст]

  1. 1 2 Gottesman II, Gould TD (April 2003). «The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions». Am J Psychiatry 160 (4): 636–45. PMID 12668349.
  2. Gershon ES, Goldin LR (August 1986). «Clinical methods in psychiatric genetics. I. Robustness of genetic marker investigative strategies». Acta Psychiatr Scand 74 (2): 113–8. PMID 3465198.
  3. Leboyer M, Bellivier F, Nosten-Bertrand M, Jouvent R, Pauls D, Mallet J (March 1998). «Psychiatric genetics: search for phenotypes». Trends Neurosci. 21 (3): 102–5. PMID 9530915.
  4. Xu B, Roos JL, Levy S, van Rensburg EJ, Gogos JA, Karayiorgou M (July 2008). «Strong association of de novo copy number mutations with sporadic schizophrenia». Nat. Genet. 40 (7): 880–5. DOI:10.1038/ng.162. PMID 18511947.
  5. FALCONER, D. S., 1965 The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives. Ann. Hum. Genet. 29: 51-76.
  6. Gottesman II, Shields J (July 1967). «A polygenic theory of schizophrenia». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 58 (1): 199–205. PMID 5231600.
  7. Gottesman II, Shields J: Schizophrenia and Genetics: A Twin Study Vantage Point. New York, Academic Press, 1972
  8. Gottesman II, Shields J (January 1973). «Genetic theorizing and schizophrenia». Br J Psychiatry 122 (566): 15–30. PMID 4683020.
  9. John B, Lewis KR: Chromosome variability and geographical distribution in insects: chromosome rather than gene variation provide the key to differences among populations. Science 1966; 152:711-721
  10. Akiskal, Hagop S. The overlap of affective and schizophrenic spectra. — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2007. — ISBN 0-521-85858-5
  11. McDonald C, Marshall N, Sham PC, Bullmore ET, Schulze K, Chapple B, Bramon E, Filbey F, Quraishi S, Walshe M, Murray RM (March 2006). «Regional brain morphometry in patients with schizophrenia or bipolar disorder and their unaffected relatives». Am J Psychiatry 163 (3): 478–87. DOI:10.1176/appi.ajp.163.3.478. PMID 16513870.
  12. Hong LE, Turano KA, O'Neill H, Hao L, Wonodi I, McMahon RP, Elliott A, Thaker GK (March 2008). «Refining the predictive pursuit endophenotype in schizophrenia». Biol. Psychiatry 63 (5): 458–64. DOI:10.1016/j.biopsych.2007.06.004. PMID 17662963.
  13. Wedenoja J, Loukola A, Tuulio-Henriksson A, Paunio T, Ekelund J, Silander K, Varilo T, Heikkilä K, Suvisaari J, Partonen T, Lönnqvist J, Peltonen L (July 2008). «Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families». Mol. Psychiatry 13 (7): 673–84. DOI:10.1038/sj.mp.4002047. PMID 17684500.
  14. Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E, Gattaz WF, Dias-Neto E (December 2008). «Polymorphisms in genes involved in neurodevelopment may be associated with altered brain morphology in schizophrenia: Preliminary evidence». Psychiatry Res. DOI:10.1016/j.psychres.2007.08.011. PMID 19054571.
  15. Watanabe A, Toyota T, Owada Y, et al (November 2007). «Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype». PLoS Biol. 5 (11): e297. DOI:10.1371/journal.pbio.0050297. PMID 18001149.
  16. Chen PL, Avramopoulos D, Lasseter VK, McGrath JA, Fallin MD, Liang KY, Nestadt G, Feng N, Steel G, Cutting AS, Wolyniec P, Pulver AE, Valle D (January 2009). «Fine mapping on chromosome 10q22-q23 implicates Neuregulin 3 in schizophrenia». Am. J. Hum. Genet. 84 (1): 21–34. DOI:10.1016/j.ajhg.2008.12.005. PMID 19118813.
  17. Schizophrenia symptom linked to gene mutation - By Sam Ohmer 2/26/09
  18. Smyrnis N, Kattoulas E, Stefanis NC, Avramopoulos D, Stefanis CN, Evdokimidis I (December 2009). «Schizophrenia-Related Neuregulin-1 Single-Nucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit in a Large Sample of Young Men». Schizophr Bull. DOI:10.1093/schbul/sbp150. PMID 19965935.
  19. Lenzenweger MF, McLachlan G, Rubin DB (February 2007). «Resolving the latent structure of schizophrenia endophenotypes using expectation-maximization-based finite mixture modeling». J Abnorm Psychol 116 (1): 16–29. DOI:10.1037/0021-843X.116.1.16. PMID 17324013. Обзор: Движения глаз, внимание и риск шизофрении.
  20. Vonk R, van der Schot AC, Kahn RS, Nolen WA, Drexhage HA (July 2007). «Is autoimmune thyroiditis part of the genetic vulnerability (or an endophenotype) for bipolar disorder?». Biol. Psychiatry 62 (2): 135–40. DOI:10.1016/j.biopsych.2006.08.041. PMID 17141745.
  21. Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z, Sampson AR, Lewis DA (September 2005). «The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys». Neuropsychopharmacology 30 (9): 1649–61. DOI:10.1038/sj.npp.1300710. PMID 15756305.
  22. Healy, David The Creation of Psychopharmacology. — Cambridge: Harvard University Press, 2004. — ISBN 0-674-01599-1
  23. Zouk H, McGirr A, Lebel V, Benkelfat C, Rouleau G, Turecki G (December 2007). «The effect of genetic variation of the serotonin 1B receptor gene on impulsive aggressive behavior and suicide». Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 144B (8): 996–1002. DOI:10.1002/ajmg.b.30521. PMID 17510950.
  24. Meyerhoff DJ, Durazzo TC (July 2008). «Proton magnetic resonance spectroscopy in alcohol use disorders: a potential new endophenotype?». Alcohol. Clin. Exp. Res. 32 (7): 1146–58. DOI:10.1111/j.1530-0277.2008.00695.x. PMID 18540913.

Ссылки[править | править исходный текст]