Ревматоидный артрит

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Ревматоидный артрит
Rheumatoid arthritis joint.gif
МКБ-10 M0505.-M0606.
МКБ-9 714714
OMIM 180300 180300
DiseasesDB 11506 11506
MedlinePlus 000431 000431
eMedicine med/2024  med/2024 

Ревматоидный артрит (англ. rheumatoid arthritis) — это системное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением мелких суставов по типу эрозивно-деструктивного полиартрита неясной этиологии со сложным аутоиммунным патогенезом.

Название происходит от (др.-греч. ῥεῦμα) что значит «течение», суффикс -оидный означает «подобный», ἄρθρον переводится как «сустав» и суффикс —ит (гр. —itis) обозначает «состояние воспаления».

Причины заболевания на сей день неизвестны. Косвенные данные: увеличение количества лейкоцитов в крови и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) - указывают на инфекционную природу процесса. Полагают, что заболевание развивается в результате инфекции, вызывающей нарушения иммунной системы у наследственно предрасположенных лиц; при этом образуются так называемые иммунные комплексы (из антител, вирусов и проч.), которые откладываются в тканях и приводят к повреждению суставов. Но неэффективность лечения РА антибиотиками скорее всего свидетельствует о неправильности такого предположения.

Заболевание характеризуется высокой инвалидностью (70 %), которая наступает довольно рано. Основными причинами смерти от заболевания являются инфекционные осложнения и почечная недостаточность.

Лечение сосредотачивается в основном на облегчении боли, замедлении развития заболевания и восстановлении повреждений с помощью хирургического вмешательства. Раннее обнаружение заболевания с помощью современных средств может значительно сократить вред, который может быть нанесён суставам и другим тканям.

Впервые может проявиться после тяжёлой физической нагрузки, эмоционального шока, утомления, в период гормональной перестройки, воздействия неблагоприятных факторов или инфекции.

История[править | править вики-текст]

Самые первые следы ревматоидного артрита найдены в 4500 г. до н. э. Их обнаружили на остатках скелетов индейцев в Теннесси, США. Первый документ, описывающий симптомы, очень напоминающие симптомы ревматоидного артрита, датируется 123 г.

Первое описание ревматоидного артрита как самостоятельной нозологической формы (под названием первичной астенической подагры — la goutte asthénique primitive) выполнено в 1800 г. О.Ж.Ландре-Бове (англ.)русск.[1] по результатам наблюдений в госпитале Сальпетриер под руководством Ф.Пинеля. Заболевание получило своё современное имя в опубликованном 1859 г. «Трактате о природе и лечении подагры и ревматической подагры»[2] А.Б.Гарро (англ.)русск..

Эпидемиология[править | править вики-текст]

Ревматоидный артрит распространён по всему миру и ему подвержены все этнические группы. Распространенность 0,5-1 % (до 5 % у пожилых) Соотношение м : ж = 1:3 Пик начала заболевания — 30-35 лет

Этиология[править | править вики-текст]

Как и для большинства аутоиммунных заболеваний, здесь можно выделить 3 основных фактора (ревматологическая триада):

1. Генетическая предрасположенность

  • Наследственная склонность к аутоиммунным реакциям.
  • Чаще встречается у носителей определенного антигена класса MHC II: HLA — DR1, DR4

2. Инфекционный фактор Гипотетические триггеры ревматических заболеваний

  •  — парамиксовирусы — вирусы паротита, кори, респираторно-синцитиальной инфекции
  •  — гепатовирусы — вирус гепатита В
  •  — герпесвирусы — вирусы простого герпеса, опоясывающего лишая, Цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр (значительно выше в синовиальной жидкости * больных РА)
  •  — ретровирусы — Т-лимфотропный вирус

3. Пусковой фактор (переохлаждение, гиперинсоляция, интоксикации, мутагенные медикаменты, эндокринопатии, стрессы и т. д.). Для женщин длительность кормления грудью снижает вероятность развития РА. Кормление грудью в течение 24 месяцев и дольше понижает риск развития РА вдвое.[3]

Патогенез[править | править вики-текст]

Очевидно, триггером заболевания служит артритогенный вирусный или микробный фактор, который персистирует в сенсибилизированном организме. Доказана генетическая предрасположенность к ревматоидному артриту на основании ассоциации генов HLA-DR4 и/или HLA-DR1 с развитием болезни. При этом индуцированный иммунный ответ направлен либо против антигенов неидентифицированных возбудителей скрытых инфекций, либо микробов-комменсалов, и в силу антигенной мимикрии - на собственные антигены, что вызывает аутоагрессию и хроническое воспаление. Важнейшую роль в воспалительном процессе при ревматоидном артрите играют Т-хелперы типа I. Аутоантигены, индуцирующие аутоиммунизацию, точно не установлены. Предполагается роль коллагена типа II, ядерного антигена ревматоидного артрита, гликопротеина gp39 суставного хряща. Активированные Т-клетки инициируют развитие синовита, продуцируя многочисленные цитокины, или путем непосредственного межклеточного взаимодействия с макрофагами и синовиоцитами. Развиваются активация и пролиферация макрофагов, B-лимфоцитов, эндотели-альных клеток капилляров синовиальной оболочки, синовиоцитов. Кроме того, при ревматоидном артрите выявляются разнообразные аутоантитела, например класса IgM, иногда IgG, а также IgA или IgE к Fc-фрагменту IgG, получившие название «ревматоидный фактор». При этом в синовиальной оболочке могут образовываться и антитела, и антигены. Например, ревматоидный фактор класса IgG продуцируется плазматическими клетками синовиальной оболочки; затем эти антитела взаимодействуют друг с другом (аутоассоциация), так как один из них выступает в роли антигена, поддерживая тем самым воспаление в суставе. У части больных ревматоидный фактор отсутствует (серонегативный ревматоидный артрит); очевидно, поэтому он не является абсолютно обязательным в патогенезе ревматоидного артрита, но определенно участвует в формировании подкожных ревматоидных узлов и других внесуставных поражений. В патогенезе ревматоидного артрита имеют значение также антиперинуклеарный фактор и антикера-тиновые антитела, распознающие антигенные детерминанты белка филлагрина. Последний образуется из предшественника профиллагрина, содержащегося в кератогиалиновых гранулах эпителиальных клеток слизистой оболочки щеки, в результате протеолиза. Молекулы филлагрина фосфорилируются, и часть арги-ниновых остатков под действием фермента пептидиларгининдеиминазы превращается в цитруллин. Определение антицитруллиновых антител служит важным диагностическим тестом ревматоидного артрита.

Кроме гипотезы патогенеза ревматоидного артрита на основе нарушений функций T-лимфоцитов, существует теория развития синовита при ревматоидном артрите, основанная на роли изменений синовиоцитов, которые приобретают свойства, сходные с опухолевыми клетками; так, в них обнаруживают изменение экспрессии молекул, регулирующих апоптоз (например, CD95) и протоонкоге-нов (например, ras и myc), возможно, под влиянием цитокинов ИЛ-1 и ФНО-α. Эти изменения не вызывают опухолевую мутацию, но приводят к усилению экспрессии молекул адгезии, которые участвуют во взаимодействии синовиоцитов с компонентами внеклеточного матрикса, и активации синтеза ферментов, обусловливающих прогрессирующую деструкцию сустава.

Клиника[править | править вики-текст]

Ревматоидный артрит прогрессирует в трёх стадиях. В первой стадии происходит периартикулярный отек синовиальных сумок, вызывающее боль, местное повышение температуры и припухлость вокруг суставов. Вторая стадия — это стремительное деление клеток, которое приводит к уплотнению синовиальной оболочки. В третьей стадии воспалённые клетки высвобождают фермент, который поражает кости и хрящи, что часто приводит к деформации задетых суставов, увеличению боли и потере двигательных функций.

Как правило, вначале заболевание протекает медленно, с постепенным развёртыванием клинической симптоматики в течение нескольких месяцев или лет, значительно реже — подостро или остро. Около 2/3 случаев проявляются полиартритом, остальные — моно- или олигоартритом, причём суставной синдром часто не имеет клинической специфики, что значительно затрудняет дифференциальную диагностику. Суставной синдром характеризуется наличием утренней скованности более 30 минут и аналогичных проявлений во второй половине ночи — симптомы «тугих перчаток», «корсета»; постоянной спонтанной болью в суставах, усиливающейся при активных движениях. Исчезновение скованности зависит от активности процесса: чем больше активность, тем больше продолжительность скованности. Для суставного синдрома при ревматоидном артрите характерны монотонность, продолжительность, сохранение остаточных явлений после лечения.

Возможно наличие продромальных клинических проявлений (незначительные преходящие боли, связь боли с метеорологическими условиями, вегетативными расстройствами). Выделяют «суставы поражения» и «суставы исключения». К первым относятся (в порядке частоты встречаемости): II и III пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые плюснефаланговые, коленные и лучезапястные, локтевые и голеностопные. «Суставы исключения» следующие: дистальные межфаланговые, I пястно-фаланговый (большого пальца кисти).

Ревматоидный артрит часто сочетается с другими болезнями суставов — остеоартрозом, ревматизмом, системными болезнями соединительной ткани.

Внесуставные проявления

  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов, атеросклероз.
  • Дыхательная система: плеврит, интерстициальные заболевания.
  • Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипотрофия, васкулит, сетчатое ливедо.
  • Нервная система: компрессионная нейропатия, сенсорно-моторная нейропатия, множественные мононевриты, цервикальный миелит.
  • Органы зрения: сухой кератоконъюктивит, эписклерит, склерит, периферическая язвенная кератопатия.
  • Почки: амилоидоз, васкулит, нефрит, НПВП-нефропатия
  • Кровь: анемия, тромбоцитоз, нейтропения.

Варианты клинического течения[править | править вики-текст]

Выделяют следующие варианты клинического течения ревматоидного артрита:

  • Классический вариант (симметричное поражение как мелких, так и крупных суставов, медленнопрогрессирующее течение).
  • Моно- или олигоартрит с преимущественным поражением крупных суставов, чаще коленных. Выраженное начало заболевания и обратимость всех проявлений в течение 1-1,5 месяца (артралгии носят мигрирующий характер, рентгенологические изменения отсутствуют, противовоспалительные препараты дают относительно положительный эффект; в последующем возникают все симптомы, характерные для ревматоидного артрита).
  • Ревматоидный артрит с псевдосептическим синдромом (сопровождается лихорадкой гектического типа, ознобом, гипергидрозом, потерей веса, развитием амиотрофии, анемии, васкулитов, висцеритов; в ряде случаев клинические признаки артрита отходят на второй план).
  • Синдром Фелти (сочетание полиартрита и спленомегалии; возможен вариант без спленомегалии, но с лейкоцитопенией, нейтропенией, висцеритами).
  • Синдром Стилла.
  • Ювенильный ревматоидный артрит (начало заболевания до 16 лет):
    • аллергосептический синдром;
    • суставно-висцеральная форма с ограниченными висцеритами.
  • Суставно-висцеральная форма:
    • ревматоидный васкулит;
    • поражение сердца, лёгких, почек, органов пищеварения;
    • поражение нервной системы.

Классификация[править | править вики-текст]

I Стадии клинических проявлений

  •  — очень ранняя: длительность до 6 месяцев;
  •  — ранняя: 6 — 12 месяцев;
  •  — развернутая: более года;
  •  — поздняя: более двух лет.

II Активность болезни (DAS28)

  • 0 (ремиссия): DAS28 меньше 2,6;
  • 1 (низкая): DAS28 2,6 — 3,2;
  • 2 (средняя): DAS28 3,2 — 5,1;
  • 3 (высокая): DAS28 больше 5,1.

III Инструментальная характеристика

  • Наличие эрозии
  • Рентгенологическая стадия (1-4)

IV Иммунологическая характеристика

  • Ревматоидный фактор: серо-позитивный/серо-негативный;
  • Анти-ЦЦП: серо-позитивный/серо-негативный.

V Функциональный класс

  • I сохранение самообслуживания, непрофессиональной и профессиональной деятельности
  • II сохранение самообслуживания, не профессиональной, нарушение профессиональной деятельности
  • III сохранение самообслуживания, нарушение профессиональной и непрофессиональной деятельности
  • IV нарушение всех видов деятельности

Диагностика[править | править вики-текст]

Долгое время не существовало определённого теста который мог бы однозначно подтвердить наличие заболевания[источник не указан 1920 дней]. В настоящее время диагностика заболевания основывается на биохимическом анализе крови, изменениях в суставах, видимых на рентгене, и на использовании основных клинических маркеров, к которым относятся: суставной синдром как таковой, а также в сочетании с общеклиническими проявлениями — лихорадкой, слабостью, потерей веса и другими[источник не указан 1920 дней].

При анализе крови исследуют СОЭ, ревматоидный фактор (ревмо-фактор), количество тромбоцитов и т. д. Наиболее прогрессивным анализом является титр антител к циклическому цитруллин-содержащему пептиду — АЦЦП, анти-ЦЦП, anti-CCP (Мазуров, 2005, с. 103). Специфичность этого показателя составляет около 90 % (там же), при этом он присутствует в 79 % сывороток от больных РА.[1]

Диагностически важными клиническими особенностями являются отсутствие изменений цвета кожи над воспалёнными суставами, развитие тендосиновитов сгибателей или разгибателей пальцев кистей и формирование амиотрофий, типичных деформаций кистей, так называемая «ревматоидная кисть».

Критериями неблагоприятного прогноза являются:

  • раннее поражение крупных суставов и появление ревматоидных узелков[источник не указан 1920 дней];
  • увеличение лимфатических узлов[источник не указан 1920 дней];
  • вовлечение новых суставов при последующем обострении;
  • системный характер болезни;
  • персистирующая активность болезни при отсутствии ремиссии более года;
  • стойкое увеличение СОЭ;
  • раннее появление (в течение первого года) и высокие титры ревматоидного фактора[источник не указан 1920 дней];
  • ранние (до четырёх месяцев) рентгенологические изменения со стороны поражённых суставов — быстрое прогрессирование деструктивных изменений;
  • обнаружение антинуклеарных антител и LE-клеток;[источник не указан 1920 дней]
  • носительство антигенов HLA-DR4; плохая переносимость базисных препаратов.

Симптомы[править | править вики-текст]

Ревматоидный артрит может начаться с любого сустава, но чаще всего начинается с мелких суставов на пальцах, руках и запястьях. Обычно поражение суставов симметрично, то есть если болит сустав на правой руке, значит должен заболеть тот же сустав на левой. Чем больше суставов поражено, тем более продвинута стадия болезни.

Другие частые симптомы:

  • Усталость, астеновегетативный синдром
  • Утренняя скованность. Обычно, чем дольше длится скованность, тем активней заболевание.
  • Слабость
  • Похожие на грипп симптомы, включая невысокий жар.
  • Боли при длительном сидении
  • Вспышки активности заболевания, сопровождающиеся ремиссией.
  • Мышечные боли
  • Потеря аппетита, депрессия, потеря веса, анемия, холодные и/или потные ладони и ступни
  • Нарушение работы слюнных и слезных желез, вызывающее недостаточную выработку слёз и слюны.

Лечение[править | править вики-текст]

При наличии инфекции или подозрении на неё (туберкулёз, иерсиниоз и т. п.) необходима терапия соответствующим антибактериальным препаратом. При отсутствии ярких внесуставных проявлений (например, высокой лихорадки, синдрома Фелти или полиневропатии) лечение суставного синдрома начинают с подбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Одновременно в наиболее воспалённые суставы вводят кортикостероидные препараты. Иммунокомплексная природа болезни делает показанным проведение курсов плазмафереза, в большинстве случаев дающего выраженный эффект. Нестойкость результатов указанной терапии является показанием к присоединению так называемых базисных средств. Эти препараты действуют медленно, поэтому должны применяться не менее 6 мес, а при отчётливом положительном эффекте лечение ими обязательно продолжается и дальше (годами).

Важным моментом в лечении ревматоидного артрита является профилактика остеопороза — восстановление нарушенного кальциевого баланса в направлении повышения всасывания его в кишечнике и уменьшения выведения из организма. Необходимым компонентом в комплексе противоостеопоротических мероприятий является диета с повышенным содержанием кальция. Источниками кальция являются молочные продукты (особенно твёрдый сыр, содержащий от 600 до 1000 мг кальция на 100 г продукта, а также плавленый сыр; в меньшей степени творог, молоко, сметана), миндаль, лесные и грецкие орехи и т. д., а также препараты кальция в сочетании с витамином D или его активными метаболитами.

Важное значение в лечении имеет лечебная физкультура, направленная на поддержание максимальной подвижности суставов и сохранение мышечной массы.

Физиотерапевтические процедуры (электрофорез нестероидных противовоспалительных средств, фонофорез гидрокортизона, аппликации димексида) и санаторно-курортное лечение имеют вспомогательное значение и применяются лишь при небольшой выраженности артрита.

При стойком моно- и олигоартрите проводят синовэктомию либо введением в сустав изотопов золота, иттрия и др., либо хирургическим путём. При стойких деформациях суставов проводят реконструктивные операции.

Современная терапия[править | править вики-текст]

Системная медикаментозная терапия включает применение четырёх групп препаратов:

  1. нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП),
  2. базисные препараты,
  3. глюкокортикостероиды(ГКС),
  4. биологические агенты цитостатическими иммунодепрессантами.

Современные НПВП оказывают выраженное противовоспалительное действие, которое обусловлено угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Особый интерес представляет открытие двух изоформ ЦОГ, которые определены как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и играют разную роль в регуляции синтеза простогландинов (ПГ). Доказано, что НПВП угнетают активность изоформ ЦОГ, но их противовоспалительная активность обусловлена угнетением именно ЦОГ-2.

Большинство известных НПВП подавляют прежде всего активность ЦОГ-1, чем и объясняется возникновение таких осложнений, как гастропатия, нарушение функции почек, энцефалопатия, гепатотоксичность.

Таким образом, в зависимости от характера блокирования ЦОГ, НПВП делят на селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ-2.

Представителями селективных ингибиторов ЦОГ-2 являются мелоксикам, нимесулид, целекоксиб. Эти препараты имеют минимальный побочный эффект и сохраняют высокую противовоспалительную и анальгетическую активность. Ингибиторы ЦОГ-2 могут использоваться во всех программах лечения ревматоидного артрита, где требуется применение НПВП. Мелоксикам в начале лечения при активности воспалительного процесса назначают по 15 мг/сут, а в дальнейшем переходят на 7,5 мг/сут в качестве поддерживающей терапии. Нимесулид назначается в дозе 100 мг два раза в сутки.

Целекоксиб — специфический ингибитор ЦОГ-2 — назначается по 100—200 мг два раза в сутки. Для пожилых людей подбор дозировки препарата не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже средней (50 кг) желательно начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

Следует избегать комбинации двух или более НПВП, поскольку их эффективность остаётся неизменной, а риск развития побочных эффектов возрастает.

Базисные препараты[править | править вики-текст]

Базисные препараты по-прежнему играют первостепенную роль в комплексной терапии ревматоидного артрита, но сейчас наметился новый подход к их назначению. В отличие от хорошо известной тактики постепенного наращивания терапии ревматоидного артрита («принцип пирамиды»), теперь пропагандируется раннее агрессивное лечение базисными препаратами сразу после установления диагноза, цель которого — модификация течения ревматоидного артрита и обеспечение ремиссии заболевания. Основанием для этого являются отсутствие на ранней стадии ревматоидного артрита паннуса, деформаций, остеопении, тяжёлых осложнений, сформированных аутоиммунных механизмов, высокая вероятность развития ремиссии.

Основными лекарственными средствами базисной терапии ревматоидного артрита являются: метотрексат, лефлуномид(эларфа), сульфасалазин, препараты золота, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты. К средствам резерва относятся циклофосфан, азатиоприн, циклоспорин А. Новая группа представлена следующими препаратами: ремикейд (инфликсимаб) — химерные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО-α человека; энбрел (этанерцепт) — рекомбинантные растворимые рецепторы к ФНО; тимодепрессин — селективный пептидный иммунодепрессант, действующий на уровне Т-лимфоцитов; лефлуномид (Арава) и другие.

Неэффективные на протяжении 1,5-3 месяцев базисные препараты должны быть заменены или использованы их комбинации с ГКС в малых дозах, что позволяет снизить активность ревматоидного артрита до начала действия первых. Шесть месяцев — критический срок, не позднее которого должна быть подобрана действенная базисная терапия.

В процессе лечения базисными препаратами тщательно наблюдают за активностью болезни, а т. ж. за появлением и развитием побочных эффектов.

Глюкокортикостероиды[править | править вики-текст]

Новым подходом является использование высоких доз ГКС (пульс-терапия) в комбинации с медленно действующими средствами, что позволяет повысить эффективность последних; комбинаций метотрексата с аминохинолиновыми производными, солями золота, сульфасалазином, а также селективным иммунодепрессантом циклоспорином А.

При высокой степени активности воспалительного процесса используют ГКС, причём в случаях системных проявлений ревматоидного артрита — в виде пульс-терапии (только ГКС или в сочетании с цитостатиком — циклофосфамидом), без системных проявлений — в виде курсового лечения. ГКС также применяют как поддерживающую противовоспалительную терапию при неэффективности других лекарственных средств.

В ряде случаев ГКС используются в качестве локальной терапии. Показаниями к их применению являются: преимущественно моно- или олигоартрит крупных суставов; затянувшийся экссудативный процесс в суставе; преобладание «локального статуса» над системным; наличие противопоказаний к системному использованию ГКС. При внутрисуставном введении депо-формы кортикостероидов оказывают и системное действие. Препаратом выбора является Дипроспан, оказывающий пролонгированное действие.

Биологические средства[править | править вики-текст]

При ревматоидном артрите синовиальные мембраны, по невыясненным причинам, секретируют большое количество фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы которая также разрушает дисульфидные связи в клеточной мембране. При этом наблюдается «утечка» протеолитических ферментов из клеточных лизосом, которые вызывают повреждения близлежащих костей и хрящей. Организм отвечает на это путём выработки цитокинов, среди которых также есть фактор некроза опухоли α TNF-α. Каскады реакций в клетках, которые запускаются цитокинами, ещё больше усугубляют симптомы болезни. Хроническое ревматоидное воспаление, ассоциированное с TNF-α, очень часто вызывает повреждения хрящей и суставов, ведущие к физической нетрудоспособности.

В лечении используются моноклональное антитело к цитокину TNF-α, которое эффективно с высокой афинностью (до 10X10 −1 М) связывается с TNF в его как растворимой, так и трансмембранной формах, результируя нейтрализацию активности TNF.

В период прогрессирования ревматоидного артрита TNF возникает в результате того, что он присутствует на синовальных мембранах. Повреждения суставов у пациентов с ревматоидным артритом наблюдается как сужение суставного пространства между костями и эрозией костей в суставном пространстве. Клинические испытания моноклонального антитела показали, что его применение замедляют как эрозию, так и сужение пространства между костями.

Перспективным также является использование специфических регуляторов дифференцировки T-лимфоцитов — таких препаратов, как, например, галофугинон.

Миорелаксанты[править | править вики-текст]

Миорелаксанты не эффективны для облегчения болей при ревматоиодном артрите.[4]

Прогноз[править | править вики-текст]

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Х.Кайзер. А.Ж.Ландре-Бове — действительный автор первого описания ревматоидного артрита // Холизм и здоровье. № 6. 2012. С.4-20
  2. A.B.Garrod. Treatise on nature and treatment of gout and rheumatic gout. London: Walton and Maberly, 1859.
  3. Karlson, E. W., Mandl L. A., Hankinson S. E., and Grodstein F. Do breast-feeding and other reproductive factors influence future risk of rheumatoid arthritis? Results from the Nurses' Health Study. Arthritis Rheum 2004; 50(11):3458-67.
  4. Richards BL, Whittle SL, Buchbinder R. Muscle relaxants for pain management in rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD008922. DOI: 10.1002/14651858.CD008922.pub2

Литература[править | править вики-текст]

  • Клиническая ревматология (руководство для врачей) / (ред.) чл.-корр. РАМН проф. В. И. Мазуров. — 2-е изд., перераб. и доп. — СПб.: ООО "Издательство ФОЛИАНТ", 2005. — 520 с. — ISBN 5-93929-127-9
  • Детские болезни. Баранов А. А. // 2002.

Ссылки[править | править вики-текст]