3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермент А редуктаза
HMGR-1DQ8.png
HMG-CoA редуктаза
Обозначения
Символы HMGCR
Entrez Gene 3156
HGNC 5006
OMIM 142910
RefSeq NM_000859
UniProt P04035
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88
Локус 5-я хр., 5q13.3 -q14
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADPH-зависимая)
Обозначения
Символы  ?
CAS 9028-35-7
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.34
гидроксиметилглютарил-CoA редуктаза (NADH-зависимая)
Обозначения
Символы  ?
CAS 37250-24-1
Другие данные
Шифр КФ 1.1.1.88

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза (англ. HMG-CoA reductase, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase, HMGR) — фермент (КФ 1.1.1.88), катализирующий синтез мевалоновой кислоты, лимитирующую стадию метаболического пути синтеза холестерина и других изопреноидов. Данный фермент является мишенью лекарств, снижающих уровень холестерина (статинов). Редуктаза гидроксиметилглютарил кофермента А заякорена в мембранах эндоплазматического ретикулума и имеет семь трансмембранных доменов, активный центр располагается на длинном С-концевом домене, со стороны цитозоля. По некоторым данным, фермент содержит восемь трансмембранных доменов.[1]

Шифр фермента для NAPDH-зависимого фермента КФ 1.1.1.34 и КФ 1.1.1.88 для NADH-зависимого.

У человека ген HMGR располагается на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3-14).[2] Соответствующие ферменты животных, растений и бактерий выполняют сходную функцию.

Реакция[править | править вики-текст]

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза катализирует реакцию превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-кофермента А в мевалоновую кислоту:

Mevalonate pathway.png

Ингибиторы[править | править вики-текст]

Лекарства[править | править вики-текст]

Лекарственные препараты, ингибирующие 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазу, называют статинами (гиполипидемическими препаратами). Статины используют для снижения уровня холестерина в крови, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, а также для терапии аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит в сочетании с умеренными дозами болезньмодифицирующих препаратов).[3]

Коммерчески доступны следующие статины: росувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флювастатин (Lescol), питавастатин (Livalo), and симвастатин (Zocor).[4] Экстракт красных рисовых дрожжей содержит несколько природных статинов, снижающих уровни холестерина - монаколины. Наиболее известен монаколин Кловастатин (торговая марка мевакор)[5]

Лекарственный препарат выторин содержит симвастатин и эзетимиб и обладает двумя эффектами — снижение и синтеза холестерина, и всасывания холестерина в кишечнике.[6]

Гормоны[править | править вики-текст]

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Ферменты инсулин и глюкагон поддерживают гомеостаз глюкозы в крови, и, таким образом, опосредованно контролируют активность HMGR. Снижение активности фермента вызывается АМР-зависимой протеинкиназой, чувствительной к уровню АМР и лептина.

Значение[править | править вики-текст]

HMG-CoA редуктаза является трансмембранным белком и катализирует ключевую стадию в синтезе мевалоновой кислоты, которая является предшественником стеролов, изопреноидов и других липидов. У человека HMG-CoA редуктаза катализирует ключевую стадию синтеза холестерина и представляет является основной мишенью лекарственных препаратов, снижающих уровень холестерина.

Гидроксиметилглютарил-СоА редуктаза не только участвует в синтезе холестерина, но и обладает также другими эффектами.[7] Показаны противовоспалительные эффекты статинов,[8] которые, по-видимому, являются ограничивают синтез изопреноидов, необходимых для воспалительных процессов. Показано, что блокирование синтеза изопреноидов статинами благотворно влияет на протекание рассеянного склероза (воспалительное аутоиммунное заболевание) на мышиных моделях.[9]

HMG-CoA редуктаза является также важным ферментом в биологии развития. Ингибирование ее активности привоидит к нарушениям морфологическим дефектам у zebrafish.[10]

Регуляция[править | править вики-текст]

Комплекс гидроксиметилглютарил-кофермент А редуктазы с субстратом, синим обозначена HMG-CoA редуктаза, красным гидроксиметилглютарил-кофермент А, зеленым — NAPDH

Регуляция фермента осуществляется на разных стадиях: транскрипция, трансляция, деградация, фосфорилирование.

Транскрипция[править | править вики-текст]

Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающимся с регуляторным элементом стерола (англ. SREBP, sterol regulatory element binding protein). SREBP связывается с регуляторным элементом стерола (англ. SRE), который находится на 5'-конце гена редуктазы. Когда SREBP неактивен, он связан с эндоплазматическим ретикулумом или с ядерной мембраной. Когда уровень холестерина снижается, SREBP диссоциирует от мембраны путем протеолиза и переносится в ядро клетки, где связывается с SRE и усиливает транскрипцию. При повышении уровня холестерина, протеолитическое отщепление SREBP от мембран прекращается, а белки в ядре подвергаются деградации.

Трансляция[править | править вики-текст]

Трансляция мРНК ингибируется производным мевалоновой кислоты, возможно, фарнезолом.[11][12][13]

Деградация редуктазы[править | править вики-текст]

Повышение уровня стеролов усиливает деградацию редуктазы на эндоплазматическом ретикулуме, а также ее протеолиз. Спирали 2-6 трансмембранного домена редуктазы HMG-CoA улавливают повышение концентрации холестерина, что приводит к открытию остатка лизина-248, который далее убиквитинилируется лигазой Е3 и служит сигналом для протеолиза.

Фосфорилирование[править | править вики-текст]

Краткосрочное ингибирование HMG-CoA редуктазы достигается путем фосфорилирования (по остатку серина 872, у человека).[14] Редуктаза HMG-CoA фосфорилируется и инактивируется АМР-зависимой протеинкиназой, которая фосфорилирует и инактивирует ацетилкофермент А карбоксилазу, лимитирующую биосинтез жирных кислот.[15] Оба пути использования ацетил-СоА для синтеза липидов инактивируются при уменьшении запасов энергии и повышении концентрации АМР.[16]

Показано, что LKB1 является киназой АМР киназы,[17] которая принимает участие в передаче сигнала с участием ионов кальция и кальмодулина. Этот путь передает сигнал от лептина, адипонектина и других сигнальных молекул.[16]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (June 1992). «Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: implications for enzyme degradation in the endoplasmic reticulum». J. Cell Biol. 117 (5): 959–73. DOI:10.1083/jcb.117.5.959. PMID 1374417.
  2. Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (December 1985). «Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82 (24): 8567–71. DOI:10.1073/pnas.82.24.8567. PMID 3866240.
  3. Farmer JA (1998). «Aggressive lipid therapy in the statin era». Prog Cardiovasc Dis 41 (2): 71–94. DOI:10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID 9790411.
  4. (January 2004) «Is there a "best" statin drug?». Johns Hopkins Med Lett Health After 50 15 (11): 4–5. PMID 14983817.
  5. Lin YL, Wang TH, Lee MH, Su NW (January 2008). «Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus-fermented rice: a review». Appl. Microbiol. Biotechnol. 77 (5): 965–73. DOI:10.1007/s00253-007-1256-6. PMID 18038131.
  6. Flores NA (September 2004). «Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough)». Curr Opin Investig Drugs 5 (9): 984–92. PMID 15503655.
  7. Arnaud C, Veillard NR, Mach F (April 2005). «Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis». Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 5 (2): 127–34. DOI:10.2174/1568006043586198. PMID 15853754.
  8. Sorrentino S, Landmesser U (December 2005). «Nonlipid-lowering effects of statins». Curr Treat Options Cardiovasc Med 7 (6): 459–66. DOI:10.1007/s11936-005-0031-1. PMID 16283973.
  9. Stüve O, Youssef S, Steinman L, Zamvil SS (June 2003). «Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders». Curr. Opin. Neurol. 16 (3): 393–401. DOI:10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1. PMID 12858078.
  10. Thorpe JL, Doitsidou M, Ho SY, Raz E, Farber SA (February 2004). «Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation». Dev. Cell 6 (2): 295–302. DOI:10.1016/S1534-5807(04)00032-2. PMID 14960282.
  11. Meigs TE, Roseman DS, Simoni RD (April 1996). «Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase degradation by the nonsterol mevalonate metabolite farnesol in vivo». J. Biol. Chem. 271 (14): 7916–22. DOI:10.1074/jbc.271.14.7916. PMID 8626470.
  12. Meigs TE, Simoni RD (September 1997). «Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase». Arch. Biochem. Biophys. 345 (1): 1–9. DOI:10.1006/abbi.1997.0200. PMID 9281305.
  13. Keller RK, Zhao Z, Chambers C, Ness GC (April 1996). «Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG-CoA reductase in rat liver». Arch. Biochem. Biophys. 328 (2): 324–30. DOI:10.1006/abbi.1996.0180. PMID 8645011.
  14. Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (March 2000). «Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis». EMBO J. 19 (5): 819–30. DOI:10.1093/emboj/19.5.819. PMID 10698924.
  15. Goldstein JL, Brown MS (February 1990). «Regulation of the mevalonate pathway». Nature 343 (6257): 425–30. DOI:10.1038/343425a0. PMID 1967820.
  16. 1 2 Hardie DG, Scott JW, Pan DA, Hudson ER (July 2003). «Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system». FEBS Lett. 546 (1): 113–20. DOI:10.1016/S0014-5793(03)00560-X. PMID 12829246.
  17. Witters LA, Kemp BE, Means AR (January 2006). «Chutes and Ladders: the search for protein kinases that act on AMPK». Trends Biochem. Sci. 31 (1): 13–6. DOI:10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID 16356723.

Внешние ссылки[править | править вики-текст]