C-реактивный белок

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
C-реактивный белок
CRP pretty.png
Структура C-реактивного белка
Обозначения
Символы CRP; PTX1
Entrez Gene 1401
HGNC 2367
OMIM 123260
RefSeq NM_000567
UniProt P02741
Другие данные
Локус 1-я хр., 1q21-q23

C-реактивный белок (англ. C-reactive protein, CRP) — белок плазмы крови, относящийся к группе белков острой фазы, концентрация которых повышается при воспалении. Играет защитную роль, связывая бактериальный полисахарид Streptococcus pneumoniae. С-реактивный белок используется в клинической диагностике наряду с СОЭ как индикатор воспаления.

Генетика и биохимия[править | править вики-текст]

Ген CRP находится на 1-й хромосоме в локусе 1q21-q23. Молекула белка состоит из 224 остатков аминокислот[1], имеет молекулярную массу мономера 25,106 кДа и по форме представляет собой пятичленный кольцевой диск. Белок является членом небольшого семейства пентраксинов (англ. pentraxin). В пентраксиновом семейству белков, CRP относится к классу патерн-распознающих рецепторов (PRRs). Показано, что все белки семейства пентраксинов активно участвуют в острых иммунологических реакциях, но именно CRP является одним из ключевых компонентов гуморального врожденного иммунитета, обеспечивая связь между врожденной и адаптивной иммунной системами [2]. CRP уже давно признан как врожденный опсонин, то есть белок, способный распознавать микробы и способствовать их поглощению фагоцитами [3]. Прототипным лигандом CRP является фосфорилхолин, связывающийся с CRP кальций-зависимым образом и являющийся компонентом большинства биологических мембран клеток, а также многих бактериальных и грибковых полисахаридов [4].

Физиологическая роль[править | править вики-текст]

CRP играет важную роль в удалении из организма биоактивных лизофосфолипидов и жирных кислот, образующихся при повреждении собственных клеточных мембран. Дело в том, что в отсутствие патологии фосфатидилхолин, являющийся основным структурным элементом всех клеточных мембран, не обнаруживаются на поверхности клеток, но при повреждении клеток происходит обмен фосфолипидов между внешним и внутренним листками мембраны, в результате чего происходит обогащение внешнего листа фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином, которые обычно находятся во внутреннем листе [5]. Данное перераспределение фосфолипидов делает их более восприимчивыми к гидролизу секреторной фосфолипазой А2 и последующей генерации биоактивных лизофосфолипидов (лизолецитина) и жирных кислот, в том числе и арахидоновой кислоты, которые в дальнейшем превращаются в сильнейшие медиаторы биохимических процессов [6]. Так, обладая высокой биологической активностью, лизофосфолипиды вызывают гемолиз (разрушение) эритроцитов, оказывают литическое (разрушающее) действие на клеточные мембраны, активируют макрофаги и усиливают образование антител на растворимые белки и некоторые другие антигены [7]. В свою очередь, расщепление фосфолипазой A2 фосфатидилхолина приводит к экспозиции его головной группы на клеточной мембране, которая и становится местом связывания CRP с повреждённой (или апоптирующей) клеткой [8]. Связывание CRP с поврежденными клетками обусловливает дальнейшее удаление их остатков. Согласно наиболее распространенной концепции, данный процесс осуществляется за счёт способности CRP усиливать классический путь активации комплемента на поверхности апоптозных клеток, что облегчает поглощение этих клеток макрофагами, имеющими рецепторы для комплемента CR3 и CR4 [9]. Однако, в соответствии с результатами экспериментальных исследований С.П. Харта (Hart S.P., 2005), CRP не участвует в опсонизации на ранних этапах апоптоза нейтрофилов человека, поскольку может связываться только с структурами внутреннего листка клеточной мембраны, которые оказываются на поверхности клетки лишь на поздних стадиях апоптоза [10]. Более того, не было получено подтверждения того, что CRP, связываясь с FcγRIIA, способен оказывать влияние на фагоцитоз апоптозных клеток макрофагами. Показано, что помимо связывания с фосфатидилхолином, CRP также может связываться с ядерным антигеном, являющимся аутоантигеном; при этом он связывается не с нативной ДНК (голой ДНК), а с малыми ядерными рибонуклеопротеидными частицами (snRNP) [11]. Связываясь с ядерными структурами, CRP также активирует комплемент, что и приводит к улучшению опсонизации потенциальных аутоантигенов [12]. Полученные исследователями данные о способности CRP облегчать клиренс продуктов клеточного апоптоза за счет связывания с ядерными антигенами, привели к теории «выведения отходов», заключающейся в том, что, маскируя аутоантигены от иммунной системы, или повышая их выведение, CRP предотвращает развитие или уменьшает аутоиммунных заболеваний [13]. Имеются данные, что, помимо активации комплемента по классическому пути, CRP, за счёт образования связи с фактором H, являющимся растворимым гликопротеином, циркулирующим в человеческой плазме, способен регулировать активацию комплемента и по альтернативному пути [14]. Важно отметить, что фактор Н связывается с гликозаминогликанами, которые, как правило, присутствуют на клетках хозяина, но не на поверхности патогена, поэтому взаимодействие CRP с фактором H осуществляется только локально в местах повреждения, ограничивая тем самым чрезмерную активность комплемента в тканях [15]. Ещё одним белком, с которым взаимодействует CRP, является М-фиколин (M-ficolin), способный распознавать патогенные микроорганизмы и участвовать в активации комплемента [23]. М-фиколин экспрессируется миелоидными клетками и II типом альвеолярных эпителиальных клеток, а кроме того, как показали недавние исследования, секретируется во внеклеточную среду (плазму крови) моноцитами и макрофагами [16]. В настоящее время показано, что растворимые лектины (в том числе и М-фиколин) моноцитарного происхождения способны преодолевать отсутствие собственного мембранного якоря путём стыковки с трансмембранным рецептором-43 моноцитов, связанным с G-белками (GPCR43). При этом, индукция конформационных изменений в молекуле М-фиколина, которая обеспечивает взаимодействие между C-реактивным белком и комплексом M-фиколин/GPCR43, стимулируется даже лёгким ацидозом в месте повреждения. В результате данного взаимодействия ограничивается производство IL-8, и, тем самым, предотвращается чрезмерная иммунная активация [17]. Необходимо отметить, что у человека большое значение в противовоспалительных процессах играет способность CRP связываться с Fc-рецепторами (CD64) к мономерным иммуноглобулинам изотипа IgG с высокой аффинностью, поскольку только у человека имеется рецептор FcγRI, имеющий высокое сродство к IgG [18]. Связываясь с FcγR на макрофагах, CRP вызывает выработку не только провоспалительных, но и в большей степени противовоспалительных цитокинов и TGFβ, которые способны подавлять активность клеток Th1 и воспалительных макрофагов [19].

В диагностике[править | править вики-текст]

При инфекционных заболеваниях костей и суставов у детей С-реактивный белок является хорошим маркером и указывает на наличие бактерий в крови[20].

CRP и сердечно-сосудистые заболевания[править | править вики-текст]

Отношения между CRP и сердечно-сосудистыми заболеваниями исследуются уже на протяжении многих лет, результаты описаны в целом ряде оригинальных и обзорных исследований [21]. Наиболее часто выводы о возможности участия CRP в патогенезе атеросклероза и острого инфаркта миокарда базируются на его способности активировать комплемент и фактах обнаружения CRP на липопротеинах низкой плотности, на поврежденных и мертвых клетках [22]. Так, ещё в 1978 году И. Кюшнер (Kushner I and all., 1978) сообщил об ассоциации быстрого синтеза CRP с острым инфарктом миокарда у людей [23], а в работах Де Бира с коллегами (de Beer and all., 1982) отмечалось, что стабильно повышенная концентрация циркулирующих CRP после инфаркта достоверно коррелировала с плохим прогнозом заболевания [24]. Полученные данные были подтверждены и в больших рандомизированных исследованиях [25]. Считается, что определение концентрации CRP в плазме позволяет предсказать не только развитие тромбоза артерий, но и постинфарктный прогноз; при этом, повышение уровня CRP является фактором риска как для не фатального, так и для фатального ИМ [26]. Более того, имеются данные о том, что CRP может быть надежным маркером риска рестеноза после чрескожных коронарных вмешательств [27]. Согласно литературным данным, сравнение уровней CRP у больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и острым инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST (Non-STEMI) показало, что CRP был повышен (> 3 мг/л) у 27,6 % пациентов с нестабильной стенокардией, у 70,9 % в группе STEMI и у 77,9 % в группе Non-STEMI [28]. При этом, у больных с повышенным уровнем CRP острые сердечные приступы возникали в 3 раза чаще, чем у пациентов с CRP < 3 мг л [29]. Сопоставление же роли CRP в развитии ИБС у мужчин с ролью других базовых участников острой фазы воспаления показало, что мужчины, имеющие высокие показатели уровня CRP, имели достоверно больше шансов на развитие ИБС [30]. Важным является то, что повышенный уровень CRP в плазме позволяет прогнозировать риск развития инфаркта миокарда и тромбоэмболического инсульта даже у практически здоровых мужчин, что в определённой степени свидетельствует в пользу гипотезы о важной роли хронического воспаления в патогенезе атеротромбоза [31]. Аналогичные данные получены и у женщин [32]. В пользу особой роли воспаления и CRP в возникновении ИМ свидетельствуют данные анализа результатов 8,5-годичного наблюдения за пациентами, с повышенным уровнем CRP, проведенного во время Хельсинского исследования (Helsinki Heart Study, 1987), согласно которому, у больных с высоким уровнем антител и высоким уровнем CRP риск развития инфаркт миокарда или коронарной смерти значительно и достоверно увеличивался [33]. Также определённым подтверждением того, что не степень атеросклеротического поражения коронарных сосудов, а именно высокий уровень CRP играет основную роль в прогнозировании возникновения и возможно формировании ИМ, свидетельствует тот факт, что высокочувствительные методики определения CRP позволяют выявлять риск развития ИМ даже у лиц с низким и умеренным уровнем липидов [34]. .

Примечания[править | править вики-текст]

  1. C-reactive protein [Homo sapiens] (англ.). Protein database. National Center for Biotechnology Information.  (Проверено 17 сентября 2009)
  2. Назаров П.Г. Пентраксины в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета, организации матрикса, фертильности // Мед. акад. ж. 2010. Т. 10. № 4. С. 107-124.
  3. Bottazzi B., Doni A., Garlanda C., Mantovani A. An integrated view of humoral innate immunity: pentraxins as a paradigm // Annu. Rev. Immunol. 2010. Vol. 28. P. 157–183.
  4. Nazarov P.G., Krylova I.B., Evdokimova N.R., Nezhinskaya G.I., Butyugov A.A. C-reactive protein: a pentraxin with anti-acetylcholine activity // Life Sci. 2007. Vol. 80. № 24-25. P. 2337–2341.
  5. Li Y.P., Mold C., Du Clos T.W. Poor predictive value of high-sensitivity C-reactive protein indicates need for reassessment // J. Immunol. 1994. Vol. 152. № 6. P. 2995–3005.
  6. Hack C.E., Wolbink G.J., Schalkwijk C., Speijer H., Hermens W.T., van den Bosch H. A role for secretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of injured cells // Immunol. Today. 1997. Vol. 18. № 3. P. 111–115.
  7. Hack C.E., Wolbink G.J., Schalkwijk C., Speijer H., Hermens W.T., van den Bosch H. A role for secretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of injured cells // Immunol. Today. 1997. Vol. 18. № 3. P. 111–115.
  8. Назаров П.Г., Виташенкова Н.В., Киселева Е.П., Полевщиков А.В., Бутюгов А.А., Берестовая Л.К. Влияние С-реактивного белка и его субъединиц на цитотоксический эффект фактора некроза опухолей  в отношении фибробластов линии L929 // Цитология. 1996. Т. 38. № 7. С. 742-750.
  9. Mevorach D., Mascarenhas J., Gershov D.A., Elkon K.B. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by human macrophages // J. Exp. Med. 1998. Vol. 188. № 12. P. 2313–2320.
  10. Hart S.P., Alexander K.M., MacCall S.M., Dransfield I. C-reactive protein does not opsonize early apoptotic human neutrophils, but binds only membrane-permeable late apoptotic cells and has no effect on their phagocytosis by macrophages // J. Inflamm. (Lond.). 2005. Vol. 2. P. 5.
  11. Du Clos T.W., Mold C. Pentraxins (СRP, SAP) in the process of complement activation and clearance of apoptotic bodies through Fcγ receptors // Curr. Opin. Organ Transplant. 2011. Vol. 16 № 1. P. 15–20.
  12. Rodriguez W., Mold C., Kataranovski M., Hutt J.A., Marnell L.L., Verbeek J.S., Du Clos T.W. C-reactive protein-mediated suppression of nephrotoxic nephritis: role of macrophages, complement, and Fcγ receptors // J. Immunol. 2007. Vol. 178. № 1. P. 530–538.
  13. Russell A.I., Cunninghame Graham D.S., Shepherd C., Roberton C.A., Whittaker J., Meeks J., Powell R.J., Isenberg D.A., Walport M.J., Vyse T.J. Polymorphism at the C-reactive protein locus influences gene expression and predisposes to systemic lupus erythematosus // Hum. Mol. Genet. 2004. Vol. 13. № 1. P. 137–147
  14. Jarva H., Jokiranta T.S., Hellwage J.P., Zipfel P.F., Meri S. Regulation of complement activation by C-reactive protein: targeting the complement inhibitory activity of factor H by an interaction with short consensus repeat domains 7 and 8-11 // J. Immunol. 1999. Vol. 163. № 7. P. 3957–3962.
  15. Jarva H., Jokiranta T.S., Hellwage J.P., Zipfel P.F., Meri S. Regulation of complement activation by C-reactive protein: targeting the complement inhibitory activity of factor H by an interaction with short consensus repeat domains 7 and 8-11 // J. Immunol. 1999. Vol. 163. № 7. P. 3957–3962.
  16. Honoré C., Rorvig S., Munthe-Fog L., Hummelshøj T., Madsen H.O., Borregaard N., Garred P. The innate pattern recognition molecule Ficolin-1 is secreted by monocytes/macrophages and is circulating in human plasma // Mol. Immunol. 2008. Vol. 45. № 10. P. 2782–2789.
  17. Honoré C., Rorvig S., Munthe-Fog L., Hummelshøj T., Madsen H.O., Borregaard N., Garred P. The innate pattern recognition molecule Ficolin-1 is secreted by monocytes/macrophages and is circulating in human plasma // Mol. Immunol. 2008. Vol. 45. № 10. P. 2782–2789.
  18. Lu J., Ellsworth J.L., Hamacher N., Oak S.W., Sun P.D. Crystal structure of Fcγ receptor I and its implication in high affinity γ-immunoglobulin binding // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286. № 47. P. 40608-40613.
  19. Rodriguez W., Mold C., Kataranovski M., Hutt J.A., Marnell L.L., Verbeek J.S., Du Clos T.W. C-reactive protein-mediated suppression of nephrotoxic nephritis: role of macrophages, complement, and Fcγ receptors // J. Immunol. 2007. Vol. 178. № 1. P. 530–538.
  20. Pääkkönen, M., Kallio, M. J., Kallio, P. E. and Peltola, H. (2013), C-reactive protein versus erythrocyte sedimentation rate, white blood cell count and alkaline phosphatase in diagnosing bacteraemia in bone and joint infections. Journal of Paediatrics and Child Health, 49: E189–E192. doi: 10.1111/jpc.12122
  21. Сарапульцев П.А., Сарапульцев А.П. Роль c-реактивного белка в острофазовом ответе при инфаркте миокарда // Цитокины и воспаление 2013. Т. 12. № 4. С. 18-24.
  22. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein and atherothrombosis // Ital. Heart J. 2001. Vol. 2. № 3. P. 196–199.
  23. Kushner I., Broder M.L., Karp D. Control of the acute phase response. Serum C-reactive protein kinetics after acute myocardial infarction // J. Clin. Invest. 1978. Vol. 61. № 2. P. 235–242
  24. de Beer F.C., Hind C.R., Fox K.M., Allan R.M., Maseri A., Pepys M.B. Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischaemia and infarction // Br. Heart J. 1982. Vol. 47. № 3. P. 239–243.
  25. Haverkate F., Thompson S.G., Pyke S.D., Gallimore J.R., Pepys M.B. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group // Lancet. 1997. Vol. 349. № 9050. P. 462–466.
  26. Pepys M.B., Hirschfield G.M, Tennent G.A., Gallimore J.R., Kahan M.C., Bellotti V., Hawkins P.N., Myers R.M., Smith M.D., Polara A., Cobb A.J., Ley S.V., Aquilina J.A., Robinson C.V., Sharif I., Gray G.A., Sabin C.A., Jenvey M.C., Kolstoe S.E,. Thompson D., Wood S.P. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease // Nature. 2006. Vol. 440. № 7088. P. 1217–1221.
  27. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease // Ital. Heart J. 2001. Vol. 2. № 3. P. 164–171.
  28. Sheikh, A.S., Yahya, S., Sheikh, N.S., & Sheikh, A.A. C-reactive protein as a predictor of adverse outcome in patients with acute coronary syndrome // Heart views: the official journal of the Gulf Heart Association. 2012. Vol. 13. №. 1.P. 7.
  29. Sheikh, A.S., Yahya, S., Sheikh, N.S., & Sheikh, A.A. C-reactive protein as a predictor of adverse outcome in patients with acute coronary syndrome // Heart views: the official journal of the Gulf Heart Association. 2012. Vol. 13. №. 1.P. 7.
  30. Danesh J., Whincup P., Walker M., Lennon L., Thomson A., Appleby P., Gallimore J.R., Pepys M.B. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // BMJ. 2000. Vol. 321. № 7255. P. 199–204.
  31. Rifai N. High-sensitivity C reactive protein: a useful marker for cardiovascular disease risk prediction and the metabolic syndrom // Clin. Chem. 2005. Vol. 51. № 3. P. 504–505.
  32. Ridker P. M., Buring J. E., Shih J., Matias M., Hennekens C.H. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. Vol. 98. № 8. P. 731–733.
  33. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T., Toivanen P., Leinonen M., Saikku P., Tenkanen L., Manninen V., Hovi T., Mänttäri M. Infections, inflammation, and the risk of coronary heart disease // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 252–257.
  34. Rifai N. High-sensitivity C reactive protein: a useful marker for cardiovascular disease risk prediction and the metabolic syndrom // Clin. Chem. 2005. Vol. 51. № 3. P. 504–505.

Ссылки[править | править вики-текст]