FOXO1

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
FOXO1
Protein FOXO1 PDB 3CO6.png
ДНК-связывающий домен FOXO1 в комплексе с ДНК
Обозначения
Символы FOXO1; FKHR, FOXO1A
Entrez Gene 2308
HGNC 3819
OMIM 136533
PDB 3CO6
RefSeq NM_002015
UniProt Q12778
Другие данные
Локус 13-я хр., 13q14.1

FOXO1 (англ. forkhead box protein O1) — фактор транскрипции, который у человека кодируется геном FOXO1; один из четырёх членов семейства транскрипционных факторов FOXO млекопитающих. FOXO1 является активатором транскрипции и узнаёт нуклеотидные последовательности ДНК 5'-TT[G/A]TTTTG-3' (англ. insulin responsive element) и 5'-TT[G/A]TTTAC-3' (англ. Daf-16 family binding element )[1][2]. FOXO1 выполняет наиболее разнообразные биологические функции среди всех членов семейства FOXO: он участвует в росте органов, реакции тканей на инсулин, регуляции клеточного цикла, ангиогенезе и злокачественном перерождении клеток[3].

Лабораторные мыши, у которых был искусственно удалён ген FOXO1, погибают на 10,5 день эмбрионального развития по причине недостаточного развития системы кровеносных сосудов[2].

Участие в передаче сигнала[править | править вики-текст]

FOXO1 является компонентом нескольких сигнальных путей, но наиболее подробно исследована его роль в передаче сигнала по PI3K/AKT-сигнальному пути. FOXO1 и AKT связаны на нескольких уровнях внутри этого пути. Во-превых, FOXO1 является мишенью киназы AKT. После фосфорилирования этой киназой FOXO1 связывается белками 14-3-3, что приводит к снижению его аффинности к ДНК, экспорту из клеточного ядра и удержанию в цитоплазме. То есть AKT является негативным регулятором активности FOXO1[4].

Во-вторых, AKT и FOXO1 осуществляют совместный контроль за некоторыми белками, при этом часто оказывают на них противоположное дейстивие. Например, FOXO1 активирует транскрипцию генов ингибиторов клеточного цикла p27 и p21. AKT же фосфорилирует p27 по положению Thr-157 и p21 по положению Thr-145, что ведёт к удержанию белков в цитозоле, где они неактивны как игибиторы клеточного цикла. Кроме того, AKT фосфорилирует и активирует убиквитинлигазу MDM2, в результате чего в клетке снижается количество p53 и активность p53-зависимой транскрипции p21[4].

В-третьих, FOXO1 стимулирует синтез некоторых белков, которые находятся в сигнальном каскаде выше AKT. Так FOXO1 регулирует транскрипцию генов рецептора инсулина, его субстрата IRS-2 и каталитической субъединицы фосфоинозитид-3-киназы p110α[4].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. FOXO1 в базе данных UniProt. Проверено 28 января 2014.
  2. 1 2 Monsalve M., Olmos Y. The complex biology of FOXO // Curr Drug Targets. — 2011. — В. 9. — Т. 12. — С. 1322—50. — PMID 21443460.
  3. Kousteni S. FoxO1: a molecule for all seasons // J Bone Miner Res. — 2011. — В. 5. — Т. 26. — С. 912—7. — DOI:10.1002/jbmr.306 — PMID 21541992.
  4. 1 2 3 Kloet D. E., Burgering B. M. The PKB/FOXO switch in aging and cancer // Biochim Biophys Acta. Nov;():. doi:. — 2011. — В. 11. — Т. 1813. — С. 1926—37. — DOI:10.1016/j.bbamcr.2011.04.003 — PMID 21539865.