KRAS

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

KRAS — протоонкоген, представитель семейства белков Ras. Белок KRAS представляет собой ГТФазу и является компонентом многих путей передачи сигнала. KRAS имеет изопрениловую группу на С-конце и обычно связан с клеточными мембранами.

KRAS действует как «молекулярный переключатель», после включения он активирует белки, необходимые для распространения факторов роста и других путей, таких, как c-Raf и PI 3-kinase. KRAS связывает GTP в активном состоянии и может превращать его в GDP. После превращения GTP в GDP, белок KRAS «выключается». Скорость превращения обычно низкая, но может значительно повышаться при действии вспомогательных белков, усиливающих ГТФазную активность, например, RasGAP. KRAS в свою очередь может связываться с белками GEF, например, SOS1, которые облегчают освобождение связанных нуклеотидов. Соответственно, KRAS без нуклеотида легко связывает новые молекулы GTP или GDP из цитозоля. Ввиду того, что концентрация GTP в цитозоле значительно выше, чем GDP, это обычно приводит к активации KRAS.

Другие представители семейства белков Ras: HRAS, RRAS и NRAS. Эти белки подвергаются регуляции подобным образом, но работают в разных местах клетки.

Заболевания[править | править вики-текст]

Некоторые мутации KRAS в клетках зародышевого пути связаны с синдромом Нунан[1] и синдромом сердце-лицо-кожа (en:cardio-facio-cutaneous syndrome).[2]

Соматические мутации гена KRAS часто обнаруживают при лейкемиях, раке толстого кишечника,[3] раке поджелудочной железы[4] и раке легких.[5] Определение мутационного статуса гена KRAS имеет значение при планировании терапии препаратами блокаторами EGFR, такими как цетуксимаб, в случае рака толстого кишечника.[6] Мутация в гене KRAS обуславливает лиганд-независимую активавцию пути передачи сигнала Ras/MAPK. Таким образом, карциномы с мутантным KRAS резистентны к [7] к терапии анти-EGFR моноклональным антителам (панитумумаб, цетуксимаб, где «маб» — означает моноклональное антитело), или ингибиторам EGFR-TK (en:erlotinib, en:gefitinib).

Исследование KRAS[править | править вики-текст]

Анализ мутаций KRAS делают некоторые лаборатории на коммерческой основе.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, et al (2006). «Germline KRAS mutations cause Noonan syndrome». Nat. Genet. 38 (3): 331–6. DOI:10.1038/ng1748. PMID 16474405.
  2. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, et al (2006). «Germline KRAS and BRAF mutations in cardio-facio-cutaneous syndrome». Nat. Genet. 38 (3): 294–6. DOI:10.1038/ng1749. PMID 16474404.
  3. Burmer GC, Loeb LA (1989). «Mutations in the KRAS2 oncogene during progressive stages of human colon carcinoma». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (7): 2403–7. DOI:10.1073/pnas.86.7.2403. PMID 2648401.
  4. Almoguera C, Shibata D, Forrester K, Martin J, Arnheim N, Perucho M (1988). «Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes». Cell 53 (4): 549–54. DOI:10.1016/0092-8674(88)90571-5. PMID 2453289.
  5. Tam IY, Chung LP, Suen WS, et al (2006). «Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features». Clin. Cancer Res. 12 (5): 1647–53. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-05-1981. PMID 16533793.
  6. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al (2006). «KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer». Cancer Res. 66 (8): 3992–5. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-0191. PMID 16618717.
  7. EGF receptor. Проверено 5 ноября 2007. Архивировано из первоисточника 25 марта 2012.

Литература[править | править вики-текст]

  • Kahn S, Yamamoto F, Almoguera C, et al. (1987). «The c-K-ras gene and human cancer (review).». Anticancer Res. 7 (4A): 639–52. PMID 3310850.
  • Yamamoto F, Nakano H, Neville C, Perucho M (1985). «Structure and mechanisms of activation of c-K-ras oncogenes in human lung cancer.». Prog. Med. Virol. 32: 101–14. PMID 3895297.
  • Porta M, Ayude D, Alguacil J, Jariod M (2003). «Exploring environmental causes of altered ras effects: fragmentation plus integration?». Mol. Carcinog. 36 (2): 45–52. DOI:10.1002/mc.10093. PMID 12557259.
  • Smakman N, Borel Rinkes IH, Voest EE, Kranenburg O (2006). «Control of colorectal metastasis formation by K-Ras.». Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 103–14. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.07.001. PMID 16098678.
  • Castagnola P, Giaretti W (2006). «Mutant KRAS, chromosomal instability and prognosis in colorectal cancer.». Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 115–25. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.06.003. PMID 16112461.
  • Deramaudt T, Rustgi AK (2006). «Mutant KRAS in the initiation of pancreatic cancer.». Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 97–101. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.08.003. PMID 16169155.
  • Pretlow TP, Pretlow TG (2006). «Mutant KRAS in aberrant crypt foci (ACF): initiation of colorectal cancer?». Biochim. Biophys. Acta 1756 (2): 83–96. DOI:10.1016/j.bbcan.2005.06.002. PMID 16219426.
  • Su YH, Wang M, Aiamkitsumrit B, et al. (2007). «Detection of a K-ras mutation in urine of patients with colorectal cancer.». Cancer biomarkers : section a of Disease markers 1 (2-3): 177–82. PMID 17192038.