PCSK9

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
PCSK9
Protein PCSK9 PDB 2p4e.png
Структура белка PCSK9.
Обозначения
Символы PCSK9; FH3; HCHOLA3; LDLCQ1; NARC-1; NARC1; PC9
Entrez Gene 255738
HGNC 20001
OMIM 607786
RefSeq NM_174936
UniProt Q8NBP7
Другие данные
Шифр КФ 3.4.21
Локус 1-я хр., 1p34.1 -p32

Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9, или PCSK9 (англ. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) — фермент-гидролаза, продукт гена человека PCSK9. Относится к семейству пропротеиновых конвертаз, которые активируют ферменты, отщепляя от них пептид, ингибирующий их каталитическую активность. PCSK9 играет важную роль в гомеостазе холестерина и является важной потенциальной мишенью для агентов, снижающих уровень хлестерина липопротеинов низкой плотности в крови. [1]

Функции[править | править вики-текст]

Пропротеиновая конвертаза относится к подсемейству протеиназ K семейства секреторных субтилаз. Белок синтезируется в виде растворимого неактивного зимогена, который аутокаталитически (самопроизвольно) активируется во время внутримолекулярного процессинга в эндоплазматическом ретикулуме и действует как пропротеиновая конвертаза.

PCSK9 играет важную регуляторную роль в гомеостазе холестерина. Связывание PCSK9 с EGF-A доменом рецептора липопротеинов низкой плотности приводит к деградации рецептора. Снижение уровня рецептора липопротеинов низкой плотности, в свою очередь, вызывает пониженный метаболизм липопротеинов низкой плотности, что может привести к гиперхолестеринемии.

Кроме этого PCSK9 играет роль в дифференициации кортикальных нейронов.

Клиническое значение[править | править вики-текст]

Некоторые мутации гена PCSK9 могут приводить как к снижению, так и к увеличению холестерина крови. Мутации, которые нарушают связывание PCSK9 с LDLR, приводят к увеличению эффективности работы рецептора и, как следствие этого, к понижению концентрации холестерина в крови. У таких носителей наблюдается пониженный холестерин липопротеинов низкой плотности и снижение риска инфаркта миокарда.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. (Feb 2003) «The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation.». Proc Natl Acad Sci U S A 100 (3): 928-33. DOI:10.1073/pnas.0335507100.

Библиография[править | править вики-текст]

  • Abifadel M, Rabès JP, Boileau C, Varret M (June 2007). «[After the LDL receptor and apolipoprotein B, autosomal dominant hypercholesterolemia reveals its third protagonist: PCSK9]» (French). Ann. Endocrinol. (Paris) 68 (2–3): 138–46. DOI:10.1016/j.ando.2007.02.002. PMID 17391637.
  • Allard D, Amsellem S, Abifadel M, Trillard M, Devillers M, Luc G, Krempf M, Reznik Y, Girardet JP, Fredenrich A, Junien C, Varret M, Boileau C, Benlian P, Rabès JP (November 2005). «Novel mutations of the PCSK9 gene cause variable phenotype of autosomal dominant hypercholesterolemia». Hum. Mutat. 26 (5): 497. DOI:10.1002/humu.9383. PMID 16211558.
  • Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, Mayne J, Wickham L, Jin W, Asselin MC, Hamelin J, Varret M, Allard D, Trillard M, Abifadel M, Tebon A, Attie AD, Rader DJ, Boileau C, Brissette L, Chrétien M, Prat A, Seidah NG (November 2004). «NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol». J. Biol. Chem. 279 (47): 48865–75. DOI:10.1074/jbc.M409699200. PMID 15358785.
  • Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH (February 2005). «Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9». Nat. Genet. 37 (2): 161–5. DOI:10.1038/ng1509. PMID 15654334.
  • Lalanne F, Lambert G, Amar MJ, Chétiveaux M, Zaïr Y, Jarnoux AL, Ouguerram K, Friburg J, Seidah NG, Brewer HB, Krempf M, Costet P (June 2005). «Wild-type PCSK9 inhibits LDL clearance but does not affect apoB-containing lipoprotein production in mouse and cultured cells». J. Lipid Res. 46 (6): 1312–9. DOI:10.1194/jlr.M400396-JLR200. PMID 15741654.
  • Lambert G (June 2007). «Unravelling the functional significance of PCSK9». Curr. Opin. Lipidol. 18 (3): 304–9. DOI:10.1097/MOL.0b013e3281338531. PMID 17495605.
  • Leren TP (May 2004). «Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia». Clin. Genet. 65 (5): 419–22. DOI:10.1111/j.0009-9163.2004.0238.x. PMID 15099351.
  • Maxwell KN, Breslow JL (May 2004). «Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (18): 7100–5. DOI:10.1073/pnas.0402133101. PMID 15118091.
  • Maxwell KN, Soccio RE, Duncan EM, Sehayek E, Breslow JL (November 2003). «Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice». J. Lipid Res. 44 (11): 2109–19. DOI:10.1194/jlr.M300203-JLR200. PMID 12897189.
  • Naoumova RP, Tosi I, Patel D, Neuwirth C, Horswell SD, Marais AD, van Heyningen C, Soutar AK (December 2005). «Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: long-term follow-up and treatment response». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 25 (12): 2654–60. DOI:10.1161/01.ATV.0000190668.94752.ab. PMID 16224054.
  • Naureckiene S, Ma L, Sreekumar K, Purandare U, Lo CF, Huang Y, Chiang LW, Grenier JM, Ozenberger BA, Jacobsen JS, Kennedy JD, DiStefano PS, Wood A, Bingham B (December 2003). «Functional characterization of Narc 1, a novel proteinase related to proteinase K». Arch. Biochem. Biophys. 420 (1): 55–67. DOI:10.1016/j.abb.2003.09.011. PMID 14622975.
  • Ouguerram K, Chetiveaux M, Zair Y, Costet P, Abifadel M, Varret M, Boileau C, Magot T, Krempf M (August 2004). «Apolipoprotein B100 metabolism in autosomal-dominant hypercholesterolemia related to mutations in PCSK9». Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24 (8): 1448–53. DOI:10.1161/01.ATV.0000133684.77013.88. PMID 15166014.
  • Pisciotta L, Priore Oliva C, Cefalù AB, Noto D, Bellocchio A, Fresa R, Cantafora A, Patel D, Averna M, Tarugi P, Calandra S, Bertolini S (June 2006). «Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial hypercholesterolemia». Atherosclerosis 186 (2): 433–40. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2005.08.015. PMID 16183066.
  • Shibata N, Ohnuma T, Higashi S, Higashi M, Usui C, Ohkubo T, Watanabe T, Kawashima R, Kitajima A, Ueki A, Nagao M, Arai H (December 2005). «No genetic association between PCSK9 polymorphisms and Alzheimer's disease and plasma cholesterol level in Japanese patients». Psychiatr. Genet. 15 (4): 239. DOI:10.1097/00041444-200512000-00004. PMID 16314752.
  • Sun XM, Eden ER, Tosi I, Neuwirth CK, Wile D, Naoumova RP, Soutar AK (May 2005). «Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolaemia». Hum. Mol. Genet. 14 (9): 1161–9. DOI:10.1093/hmg/ddi128. PMID 15772090.
  • Timms KM, Wagner S, Samuels ME, Forbey K, Goldfine H, Jammulapati S, Skolnick MH, Hopkins PN, Hunt SC, Shattuck DM (March 2004). «A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree». Hum. Genet. 114 (4): 349–53. DOI:10.1007/s00439-003-1071-9. PMID 14727179.
  • Varret M, Rabès JP, Saint-Jore B, Cenarro A, Marinoni JC, Civeira F, Devillers M, Krempf M, Coulon M, Thiart R, Kotze MJ, Schmidt H, Buzzi JC, Kostner GM, Bertolini S, Pocovi M, Rosa A, Farnier M, Martinez M, Junien C, Boileau C (May 1999). «A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32». Am. J. Hum. Genet. 64 (5): 1378–87. DOI:10.1086/302370. PMID 10205269.