SOS-система

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
SOS response antibiotic resistance ru.png
Предполагается, что SOS-ответ может лежать в основе эволюции бактерий по приобретению некоторых типов устойчивости к антибиотикам[1].

SOS-систе́ма — защитная система, включающаяся в клетке в ответ на повреждения ДНК, произошедшие в клеточном цикле и не устранённые при репарации ДНК, и начало мутагенеза. Система включает в себя белок RecA (Rad51 у эукариот). Белок RecA, стимулированный одноцепочечной ДНК, участвует в инактивации репрессора LexA и, таким образом, запускает SOS-систему. Эта система репарации нередко допускает ошибки.

Открытие[править | править вики-текст]

SOS-система была открыта и названа в 1975 году Мирославом Радманом[2].

Механизм[править | править вики-текст]

В нормальных условиях гены SOS-системы подавляются репрессирующими белками LexA. При этом LexA связывается с последовательностю из 20 пар нуклеотидов в области операторов SOS-генов (SOS-бокс). Некоторые из SOS-генов, тем не менее, экспрессируются на некотором уровне даже в подавлённом виде, так как их SOS-бокс обладает высоким сродством к LexA. Активация SOS-генов происходит после повреждения ДНК, а именно образования одноцепочечных участков ДНК (оцДНК) в репликационной вилке, где ДНК-полимераза блокирована. RecA формирует филаменты около этих одноцепочечных участков (процесс идёт с затратой АТФ) и таким образом активируется. Активированная форма RecA взаимодействует с репрессором LexA, способствуя его самоотделению от оператора[3] .

Постепенно репрессия SOS-генов уменьшается в соответствии с родством LexA к SOS-боксам. Операторы, которые в меньшей степени связываются с LexA, первыми экспрессируются полностью. Таким образом LexA может последовательно активировать различные механизмы репарации. Гены с неактивными SOS-боксами (например, lexA, recA, uvrA, uvrB и uvrD) полностью вовлекаются в защитный ответ. По этой причине первым запускаемым механизмом репарации является вырезка нуклеотидов (англ. nucleotide excision repair (NER)), чьей целью является зафиксировать повреждения ДНК без вовлечения полномасштабного SOS-механизма.

Если, тем не менее, NER не удаётся зафиксировать повреждения ДНК, а концентрация LexA довольно низка, то запускается экспрессия генов с сильными LexA-боксами (например, sulA, umuD, umuC — эти экспрессируются поздно). SulA останавливает клеточное деление, связываясь с FtsZ — белком, инициирующим этот процесс. Это вызывает филаментацию (клетки удлиняются, но не делятся) и стимуляцию UmuDC-зависимой мутагенной репарации. Результатом всего этого может быть частичное вовлечение некоторых генов в ответ даже на повреждения ДНК эндогенного уровня, в то время как другие гены подключаются к ответу, лишь когда в клетке имеются крупные или не останавливающиеся повреждения ДНК.

Устойчивость к антибиотикам[править | править вики-текст]

Недавние исследования показали, что SOS-система может играть основную роль в появлении мутаций у бактерий, вызывающих устойчивость к некоторым антибиотикам[4]. Увеличение частоты мутаций в ходе SOS-ответа вызывается тремя ДНК-полимеразами, допускающими ошибки, — ДНК-полимераза I, ДНК-полимераза IV и ДНК-полимераза V[4]. В настоящее время исследователи изучают эти белки, чтобы создать препараты, отключающие SOS-репарацию. Но тем временем у бактерий постепенно развивается устойчивость к антибиотикам, и, таким образом, они остаются высоко жизнеспособными при действии некоторых антибактериальных препаратов[5].

Проверка на генотоксичность[править | править вики-текст]

У кишечной палочки (Escherichia coli) SOS-репарацию могут вызвать различные повреждающие ДНК агенты, как, например, описанные выше антибиотики. Используя преимущество активации лактозного оперона (ответственного за выработку бета-галоксидазы, фермента, расщепляющего лактозу) под контролем SOS-связанного белка, можно провести простой колометрический анализ. В бактериальную клетку вводится аналог лактозы, который потом разлагается бета-галаксидазой, в результате чего образуется окрашенное соединение, количество которого можно измерить пи помощи спектрофотомерии. Степень окрашенности является косвенным признаком количества выделенной бета-галаксидазы, а она, в свою очередь, напрямую связана со степенью повреждённости ДНК.

У E. coli обнаружено достаточно много мутаций, в числе которых есть несколько мутаций, например, мутация гена uvrA, устраняющая неспособность штамма проводить полномасштабное удаление повреждённых фрагментов, что усиливает ответ на некоторые ДНК-повреждающие агенты, а также мутация гена rfa, которая развивается у бактерий с недостатком липополисахаридов, улучшающая диффузию этих веществ в клетку и запуская при этом SOS-ответ[6].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Michel B (2005). «After 30 Years of Study, the Bacterial SOS Response Still Surprises Us». PLoS Biology 3 (7). DOI:10.1371/journal.pbio.0030255. PMID 16000023.
  2. Radman, M (1975). «Phenomenology of an inducible mutagenic DNA repair pathway in Escherichia coli: SOS repair pichulein hypothesis». Basic Life Sciences 5A: 355–367. PMID 1103845.
  3. Nelson, David L., and Michael M. Cox. Lehninger: Principles of Biochemistry 4th Edition. New York: W.H. Freeman and Company, 2005. page 1098.
  4. 1 2 Cirz, RT et al. (2005). «Inhibition of Mutation and Combating the Evolution of Antibiotic Resistance». PLoS Biology 3 (6). DOI:10.1371/journal.pbio.0030176. PMID 15869329.
  5. Lee, AM et al. (2005). «A Molecular Target for Suppression of the Evolution of Antibiotic Resistance: Inhibition of the Escherichia coli RecA Protein by N6-(1-Naphthyl)-ADP». Journal of Medicinal Chemistry 48 (17): 5408–5411. DOI:10.1021/jm050113z. PMID 16107138.
  6. Quillardet, Hofnung (1993). «The SOS Chromotest: A Review». Mutation Research 297 (3): 235-279 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC347033/. DOI:10.1016/0165-1110(93)90019-J. PMID 6821127.