Кодеин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Это старая версия этой страницы, сохранённая 92.100.47.134 (обсуждение) в 19:41, 9 сентября 2009. Она может серьёзно отличаться от текущей версии.
Перейти к: навигация, поиск
Кодеин
Кодеин
Кодеин (Codeine)
Химическое соединение
ИЮПАК (5-α, 6-α)-7,8-дидегидро-4,5-эпокси-3-метокси-17-метилморфинан-6-ол (в виде гидрохлорида или фосфата)
Брутто-
формула
C18H21NO3 
Мол.
масса
299.364 г/моль
CAS 76-57-3
PubChem 5284371
DrugBank APRD00120
Классификация
АТХ R05DA04 N02AA59
Фармакокинетика
Биодоступность ~90% Oral
Метаболизм Hepatic, via CYP2D6 (Cytochrome P450 2D6)[1]
Период полувыведения 2.5-3 часа
Лекарственные формы
сиропы, порошки, таблетки
Торговые названия
Кодеина основание, Кодеина фосфат полугидрат

Кодеин — противокашлевое лекарственное средство центрального действия, обладающее слабым наркотическим эффектом.

Общая информация

Метилморфин. Алкалоид, содержащийся в опии; получается также полусинтетическим путём.

По характеру действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены слабее; сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание. Меньше тормозит также деятельность желудочно-кишечного тракта. На некоторых людей оказывает наоборот, возбуждающее действие, с сильно выраженной бессонницейю.

Комбинированные препараты на основе кодеина

В сочетании с ненаркотическими анальгетиками (анальгин, амидопирин), кофеином, фенобарбиталом применяется при головных болях, невралгиях и т. п. Входит в состав микстуры Бехтерева, применяемой в качестве успокаивающего средства.

  • Таблетки «Терпинкод» «Кодтерпин»(Tabulettae «Terpincodum»). Состав: кодеин или кодеина фосфат в пересчете на кодеин 0,008 г, натрия гидрокарбоната и терпингидрата по 0,25 г. Терпинкод и таблетки от кашля назначают в качестве противокашлевых и отхаркивающих средств по 1 таблетке 2 — 3 раза в день.
  • Таблетки «Седал-М» Парацетамол 300 мг, метамизол натрия 150 мг, кофеин 50 мг, фенобарбитал 15 мг, кодеин 10 мг.
  • «Таблетки от кашля с кодеином» (Tabulettae contra tussim cum codeine). Состав: кодеина 0,02 г, травы термопсиса в порошке 0,01 г, натрия гидрокарбоната и корня солодки в порошке по 0,2 г. Более в России не выпускаются.
  • Таблетки «Коделак». Состав: Кодеина фосфата 10 мг (8 мг в пересчёте на кодеин), натрия гидрокарбонат 200 ​мг, корень солодки 200 мг, трава термопсиса ланцетного 20 мг.
  • Кодеин является также составной частью таблеток «Пенталгин», «Солпадеин», «Седалгин», а также сиропа от кашля «Кофекс».
  • В количестве 0,01 г наряду с кофеином входит в таблетки от головной боли «Каффетин»
  • Входит в состав таблеток Нурофен плюс. 1 таблетка Нурофена плюс содержит: 200 мг ибупрофена и 12,8 мг кодеина фосфата гемигидрата (8 мг в пересчёте на кодеин).[2]

Наркотические свойства

При применении высоких доз подобно другим опиатам может вызывать эйфорию. Нередко при приёме большого количества таблеток некоторых кодеиносодержащих лекарств возможно серьёзное отравление.
В связи с тем что при регулярном применении кодеина наблюдается явление привыкания (подобное привыканию к героину и другим препаратам группы опиатов), он отпускается с такими же ограничениями, как и другие наркотические анальгетики.

В высоких дозах (0,1 — 0,2 г) вызывает возбуждение, тошноту, чувство «тяжелой головы», но, в отличие от морфина и опия, не оказывает снотворного эффекта. Имеет в 40 раз менее выраженную, чем у героина, афинность к мю-опиоидным рецепторам, основной эффект достигается за счёт диметилирования в морфин с помощью CYP450 2D6,(10%), остальное метаболизируется в норкодеин.

Поскольку кодеин входит в состав многих лекарственных препаратов, человек может даже не подозревать о своем пристрастии, считая, что ему для нормального самочувствия необходимо «любимое» лекарство, в то время как на самом деле у него уже развилась наркотическая зависимость.
Следует отметить, что он относится к числу самых распространённых наркотических средств, которые легко доступны для приобретения во всём мире. Изделия из кодеина можно встретить на нелегальных рынках, чаще всего в сочетании с глютетимидом (дориден) или карисопродолом (сома).
Так же известно сочетание с антибиотиком линкомицином.

Кодеин входит в Список II Переченя наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.

Влияние на культуру

Кодеиносодержащие сиропы от кашля очень популярны в южных штатах США. Техасский музыкальный жанр Chopped and screwed — замедленный в несколько раз южный рэп — сформировался под влиянием кодеина. Основатель жанра DJ Screw умер в 2000 году в возрасте 29 лет от передозировки кодеина.[3] Подробнее см. Purple drank (на английском языке).

В романе Стивена Кинга «Мизери» в числе прочего описывается зависимость главного героя от вымышленного болеутоляющего препарата „Новрил“ на кодеиновой основе. В предисловии к роману содержится предупреждение о возможной опасности представляемой как самими препаратами подобного рода, так и с условиями их хранения.

«Конечно, такого лекарства, как Новрил, не существует, но имеются некоторые другие препараты на кодеиновой основе, которые имеют подобные свойства. К сожалению, эти препараты зачастую весьма небрежно хранятся в лечебных заведениях, что может привести к самым непредсказуемым последствиям.»

В культовом сериале «House M.D.» главный герой регулярно принимает болеутоляющий препарат Викодин, содержащий полусинтетическое производное кодеина.

Фармакологическое действие

Противокашлевое средство центрального действия; алкалоид фенантренового ряда. Агонист опиатных рецепторов, уменьшает возбудимость кашлевого центра. Центральный противокашлевой эффект связан с подавлением кашлевого центра. Анальгетическая активность обусловлена возбуждением опиатных рецепторов в различных отделах центральной нервной системы и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, реже вызывает миоз, тошноту, рвоту и запоры (активация опиоидных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц, снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров). Анальгетический эффект развивается через 10-45 мин после внутримышечного и подкожного введения и через 30-60 мин после перорального введения. Максимальный эффект достигается через 30-60 мин после внутримышечного введения и через 1-2 ч после перорального. Продолжительность анальгезии - 4 ч, блокады кашлевого рефлекса - 4-6 ч.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро всасывается. Связь с белками плазмы — 30 %. TCmax — через 2-4 ч. Метаболизируется в печени до активных метаболитов; в метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP2D6. 10 % путем деметилирования переходит в морфин. Выводится почками (5-15 % в неизмененном виде и 10 % в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T1/2 — 2.5-4 ч.

Показания

Непродуктивный кашель (бронхопневмония, бронхит, эмфизема легких); болевой синдром слабой и умеренной степени выраженности (в сочетании с ненаркотическими анальгетиками - головная боль, невралгия); диарея.

Противопоказания

Гиперчувствительность, токсическая диспепсия, диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами, острое угнетение дыхательного центра.

С осторожностью

Острая боль в животе неясной этиологии, приступ бронхиальной астмы, ХОБЛ, аритмии, судороги, лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), алкоголизм, суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность, желчнокаменная болезнь, хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте, мочевыводящей системе, травмы головного мозга, внутричерепная гипертензия, печеночная или почечная недостаточность, гипотиреоз, тяжелые воспалительные заболевания кишечника, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, тяжелобольные, ослабленные больные, кахексия, беременность, период лактации, одновременное лечение ингибиторами МАО, пожилой возраст, детский возраст.

Режим дозирования

Внутрь взрослым при болях - 15-60 мг каждые 3-6 ч, при диарее - 30 мг 4 раза в сутки, при кашле - 10-20 мг 4 раза в сутки. Высшая суточная доза для взрослых - 120 мг. Для детей при болях - 0.5 мг/кг (15 мг/кв.м) 4-6 раз в сутки; при диарее - 0.5 мг/кг 4 раза в сутки; при кашле детям в возрасте до 2 лет - не рекомендуется, 2-5 лет - 1 мг/кг/сут разделенные на 4 приема, или детям в возрасте 2 лет (массой тела не менее 12 кг) - 3 мг каждые 4-6 ч, максимальная доза - 12 мг/сут; детям в возрасте 3 лет (массой тела не менее 14 кг) - 3.5 мг каждые 4-6 ч, не более 14 мг/сут; детям в возрасте 4 лет - 4 мг каждые 4-6 ч, не более 16 мг/сут; 5 лет (массой тела не менее 18 кг) - 4.5 мг каждые 4-6 ч, не более 18 мг/сут; 6-12 лет - 5-10 мг каждые 4-6 ч, не более 60 мг/сут.

Детям до 2 лет кодеин не назначают. Для детей могут назначить сходный препарат фосфат кодеина, который являтся производным от кодеина.

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы

Более часто - запор; менее часто - сухость во рту, анорексия, тошнота, рвота; редко - гастралгия, спазмы в ЖКТ, спазм желчевыводящих путей, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота); частота неизвестна - гепатотоксичность (темная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов).

Со стороны нервной системы и органов чувств

Более часто - сонливость; менее часто - головокружение, головная боль, усталость, нервозность, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), нечеткость зрительного восприятия (в т.ч. диплопия), у детей - парадоксальное возбуждение, беспокойство; редко - беспокойный сон, кошмарные сновидения, судороги, депрессия, при высоких дозах — ригидность мышц (особенно дыхательных), тремор, непроизвольные мышечные подергивания, частота неизвестна - звон в ушах, ухудшение координации движений глазных яблок с нарушением зрения, повышение тонуса гладкой мускулатуры (при дозах выше 60 мг).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Менее часто - аритмии (тахи- или брадикардия), снижение артериального давления; частота неизвестна - повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы

Менее часто - ателектаз, угнетение дыхательного центра.

Со стороны мочевыводящей системы

Менее часто - снижение диуреза, спазмы мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию); частота неизвестна - атония мочевого пузыря.

Аллергические реакции

Менее часто - кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, отек лица, бронхоспазм, отек гортани, ларингоспазм.

Прочие

Менее часто - потливость, мнимое ощущение хорошего самочувствия, чувство дискомфорта; частота неизвестна - увеличение или снижение массы тела; при длительном применении - лекарственная зависимость, синдром отмены.

Передозировка

Симптомы острой и хронической передозировки

Холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение артериального давления, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, медленное затрудненное дыхание, гипотермия, тревожность, миоз, судороги, в тяжелых случаях - потеря сознания, остановка дыхания, кома.

Лечение

Промывание желудка, восстановление дыхания и поддержание сердечной деятельности и артериального давления; внутривенное введение специфического антагониста опиоидных анальгетиков - налоксона.

Особые указания

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола и соблюдать осторожность при вождении автотранспорта, а также при занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Контролируемые исследования при применении во время беременности не проведены; изучения на животных показали, что однократное введение кодеина мышам в дозе 100 мг/кг вызывает задержку оссификации, а однократная доза 120 мг/кг у крыс - увеличение костной резобции. Применение кодеина во время родов может вызвать их пролонгирование. Следует иметь в виду, что дети до 2 лет более чувствительны к эффектам опиоидных анальгетиков, и что у них могут возникнуть парадоксальные реакции. При беременности и в период грудного вскармливания применение допустимо только по жизненным показаниям (возможно угнетение дыхания и развитие лекарственной зависимости у плода и новорожденного). Опиоидные анальгетики снижают слюноотделение, что может способствовать развитию кариеса, заболеваний периодонта, кандидамикозу слизистой оболочки полости рта. Доза кодеина в количестве 120 мг внутримышечно или 200 мг внутрь эквивалентна дозе морфина 10 мг внутримышечно.

Взаимодействие

Усиливает тормозящее влияние этанола на скорость психомоторных реакций. При одновременном применении этанола, миорелаксантов, а также лекарственных средств, угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта, подавление дыхательного центра и угнетение ЦНС. При одновременном приеме с др. опиодными анальгетиками повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения артериального давления. Усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и лекарственных средств для общей анестезии. Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами. Налоксон снижает эффект опиоидных анальгетиков, а также вызванные ими угнетение дыхания и ЦНС; могут потребоваться большие дозы для нивелирования эффектов буторфанола, налбуфина и пентазоцина, которые были назначены для устранения нежелательных эффектов других опиоидов; может ускорять появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости. Налтрексон ускоряет появление симптомов "синдрома отмены" на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией. Лекарственные средства с антихолинергической активностью, противодиарейные лекарственные средства (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС. Бупренорфин (в т.ч. предшествующая терапия) снижает эффект других опиоидных анальгетиков; на фоне применения высоких доз агонистов мю-опиоидных рецепторов снижает угнетение дыхания, а фоне применения низких доз агонистов мю-или каппа-опиоидных рецепторов - усиливает. С осторожностью следует применять одновременно с ингибиторами МАО из-за возможного перевозбуждения или торможения с возникновением гипер- или гипотензивных кризов (вначале для оценки эффекта взаимодействия дозу следует снизить до 1/4 от рекомендуемой). Снижает эффект метоклопрамида.

Физические свойства

Основание кодеина — бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается. Растворимость в воде: 1:120 при 25 градусах; 1:60 при 80 градусах и 1:17 при 100 градусах. В спирте 1:9,5. Плохо растворимо в диэтиловом эфире (1:50). Лучше всего растворяется в хлороформе (1:0,5 по другим источникам 1:1), который часто используется для экстрагирования последнего из кодеинсодержащих субстратов, растворимость в бензоле — 1:10. Практически не растворяется в петролейном эфире и растворах щелочей, кроме аммиака. Водный и спиртовой растворы имеют щелочную реакцию. Из влажного диэтилового эфира кодеин кристаллизуется в виде моногидрата[4] (C18H21NO3•H2O) с температурой плавления 155 °C.

Синтез

Кодеин получают полусинтетическим путём из морфина. Алкилирование проводят диметилсульфатом в метанольном растворе метилата натрия. Из водного раствора, полученного после нейтрализации реакционной смеси и отгонки растворителя продукт выделяют, добавляя концентрированные растворы щёлочи. Другой способ выделения состоит в осаждении непрореагировавшего морфина аммиаком и последующей экстракции кодеина бензолом.[4]

Форма выпуска

Формы выпуска: порошок и таблетки по 0,015 г (с гидрокарбонатом натрия).

Производные

Кодеина фосфат (Codeini phosphas). Синонимы: Codeinum phosphoricum, Codeine phosphate.

По характеру действия и показаниям к применению аналогичен кодеину (основанию). Как менее токсичный препарат, содержащий около 80 % кодеина (основания), допускается к применению у детей более раннего возраста и в несколько больших дозах. Назначают детям старше 6 мес по 0,002—0,01 г на приём в зависимости от возраста. Взрослым практически назначают в тех же дозах, что кодеин (основание). Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,1 г, суточная 0,3 г. Порядок отпуска такой же, как для кодеина.

  • на самом деле кодеин фосфат более токсичен. LD50 у крыс в 5 раз меньше основания кодеина.

Разлагается при температуре 78 С, растворимость в воде существенно выше растворимости основания: 1:3

Хранение

Хранение кодеина и содержащих его лекарственных форм: список Б. Порошок — в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света; таблетки — в защищённом от света месте.

Ссылки

Примечания

  1. Shen H, He MM, Liu H, et al (August 2007). «Comparative metabolic capabilities and inhibitory profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17». Drug Metab. Dispos. 35 (8): 1292–300. DOI:10.1124/dmd.107.015354. PMID 17470523.
  2. Кодеин на chat-behigh.org
  3. Журнал Texas Monthly, апрель 2001
  4. 1 2 М. М. Кацнельсон. Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов. — М.: Государственное техническое издательство, 1923. — С. 265—266.