Редактирование: Серотонин

'''Серотони́н''', ''5-гидрокситриптамин'', ''5-НТ'' — один из основных [[нейромедиатор]]ов. Серотонин относится к [[Моноаминовые нейромедиаторы|моноаминам]], как и [[норадреналин]], [[дофамин]] и [[гистамин]]. Моноамины поддерживают [[гомеостаз]]<ref>{{Статья|ссылка=http://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/693|автор=Николаева А. А.|заглавие=Дофамин – серотонин – соматостатин: изучение взаимодействий в этой системе обещает новые перспективы в теории и практике|год=2009|издание=Экспериментальная и клиническая фармакология|том=72|номер=2|страницы=60–64}}</ref>.

По химическому строению серотонин относится к [[биогенные амины|биогенным аминам]], классу [[триптамины|триптаминов]]. Серотонин часто называют «[[Гормоны|гормоном]] хорошего настроения» и «гормоном счастья».

Серотонин участвует в формировании и регуляции различных физиологических параметров организма. Определяет общее качество жизни человека: тесно связан с функциями, вовлекаемыми в регуляцию настроения, сна, полового и пищевого поведения.

Большая часть серотонина образуется за пределами [[Центральная нервная система|центральной нервной системы (ЦНС)]], где он выступает важным [[Нейромедиатор|нейротрансмиттером]] и межклеточным мессенджером, а также [[Гормоны|гормоном]].

Основные ''источники серотонина'' в организме – [[Энтерохромаффинная клетка|энтерохромаффинные клетки]] и интрамуральные нейроны ЖКТ. При проведении разбора патогенеза аллергических заболеваний необходимо учитывать, что [[тучные клетки]] также являются источником серотонина, который освобождается из них при воспалении.

Секретируемый серотонин накапливается в [[Тромбоциты|тромбоцитах]] и освобождается при [[Агрегация клеток|агрегации]]. Это определяет его участие в патогенезе заболеваний, связанных с воспалением, дизрегенерацией, с нарушением моторики и [[Микроциркуляция|микроциркуляции]]<ref>{{Статья|ссылка=https://academic.oup.com/intimm/article/17/5/599/741815|автор=Dürk T., Panther E., Müller T.|заглавие=5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS- primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes|год=2005|язык=en.|издание=International Immunology|месяц=5|том=17|номер=5|страницы=599–606}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1097-0029(20000301)48:5%3C241::AID-JEMT2%3E3.0.CO;2-2|автор=Ekblad E., Mei Q., Sundler F.|заглавие=Innervation of the gastric 
mucosa|год=2010|язык=en.|издание=Microscopy Research and Technique|том=48|номер=5|страницы=241–257}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0046817706006228?via%3Dihub|автор=Galen C., Chandra N.S., Douglas G.F.|заглавие=Entero- endocrine cell dysgenesis and malabsorption, a histopathologic and immunohistochemical characterization|год=2007|язык=en.|издание=Human Pathology|месяц=4|том=38|номер=4|страницы=570–580}}</ref>.

[[Субстрат (биохимия)|Субстрат]] для синтеза серотонина – ''аминокислота [[триптофан]]''. Концентрация аминокислоты может снижаться при ряде патологических состояний: травме, [[Респираторный дистресс-синдром|респираторном дистресс-синдроме]], [[Аутоиммунные заболевания|аутоиммунных заболеваниях]].

Серотонин синтезируется через активацию двух разных [[Триптофангидроксилаза|триптофангидроксилаз]] – TpH1 и TpH2, которые найдены соответственно в эндокринных клетках и [[Нейрон|нейронах]].

Эффекты серотонина могут изменяться за счёт комбинации разных типов рецепторов и их [[Десенситизация|десенситизации]]<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0006453|автор=Müller T., Dürk T., Blumenthal B., Grimm M.|заглавие=5-hydroxytryptamine modulates migration, cytokine and chemokine release and T-cell priming capacity of dendritic cells in vitro and in vivo|год=2009|язык=en.|издание=PLOS ONE|месяц=6|том=4|номер=7|страницы=6453–6462}}</ref>.

== Участие серотонина в патогенезе стресса ==

''[[Селье, Ганс|Ганс Селье]]'' описал [[стресс]] и [[дистресс]] как общий адаптационный синдром, развивающийся вследствие воздействия на человека неблагоприятных факторов окружающей среды. В его понимании ''стресс'' – это «неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование»<ref>{{Статья|ссылка=https://cyberleninka.ru/article/n/k-sovremennoy-traktovke-mehanizmov-stressa|автор=Морозов В. Н., Хадарцев А. А.|заглавие=К современной трактовке механизмов стресса|год=2010|издание=Вестник новых медицинских технологий|том=17|номер=1|страницы=15–17}}</ref>.

Можно сказать, что ''[[стрессоустойчивость]]'' – это способность организма противостоять воздействию стрессоров без развития неблагоприятных последствий для организма.

Дистресс развивается при длительном воздействии умеренного стрессорного фактора или кратковременном воздействии стрессора большой силы. Стресс лимитирующие системы (СЛС) активируются в ответ на воздействие стрессора.

Выделяют центральные и периферические СЛС организма.

К ''центральным СЛС'' относят ГАМК-ергическую, опиоидергическую и серотонинергическую системы<ref>{{Статья|ссылка=https://cyberleninka.ru/article/n/professionalnyy-stress-u-voennosluzhaschih-obzor-literatury|автор=Хадарцев, А. А., Стариков Н. Е., Грачев Р. В.|заглавие=Профессиональный стресс у военнослужащих (обзор литературы)|год=2020|издание=Вестник новых медицинских технологий|том=27|номер=2|страницы=74–82}}</ref>.

''Серотонинергическая система'' играет ведущую роль в ослаблении поведенческих последствий воздействия стрессоров, участвует в регуляции поведения, эмоций, аппетита, температуры тела, выполняет защитную роль, выступает химическим посредником в [[Синапс|синапсах]] лимбической системы мозга.

''Большой серотониновый цикл (БСЦ)'' – это запасы серотонина и рецепторы серотонина вне [[Центральная нервная система|ЦНС]].

''Малый серотониновый цикл (МСЦ)'' – серотонин и рецепторы, синтезируемые в [[Центральная нервная система|ЦНС]]. Участвует в регуляции [[Микроциркуляция|микроциркуляции]] головного мозга и периферических тканей за счет прямого воздействия на гладкую мускулатуру сосудов. При взаимодействии серотонина с серотонинреактивными структурами [[Гладкие мышцы|гладких мышц]] происходит их сокращение<ref>{{Книга|ссылка=https://ir.vanderbilt.edu/xmlui/bitstream/handle/1803/11365/FINAL_Quinlan_Dissertation.pdf?sequence=1&isAllowed=y|автор=Quinlan M. A.|заглавие=Structural and functional dynamics of serotonin transporter gene variants: Dissertation doctor of philosophy in pharmacology|год=2019|место=Nashville|страницы=214}}</ref>.

Серотонин адсорбируется [[Тромбоциты|тромбоцитами]], которые обеспечивают его сохранность и транспортировку. Средний диаметр [[Эритроциты|эритроцитов]] (7–7,5 мкм) превышает диаметр [[Микроциркуляторное русло|микроциркуляторного русла]] (4–5 мкм), поэтому эритроциты, проходя через [[Капилляр|капилляры]], оказывают давление на их стенки или на пристеночно расположенные тромбоциты, которые [[Перфузия (медицина)|перфузируются]] через микроциркуляторное русло непрерывно.

Из каждого тромбоцита под давлением эритроцитов идёт выдавливание «лабильного» серотонина, который реагирует с серотонинреактивными структурами гладкомышечных элементов стенки капилляра и происходит сокращение гладкомышечных элементов – ''спазм капилляра''.

Такая пульсация капилляров обеспечивает функционирование [[Микроциркуляторное русло|микроциркуляторного русла]], восстановление нарушенных обменных процессов в тканях и купирует [[Гипоксия|гипоксию]] клеток.

После выделения серотонина тромбоциты вновь адсорбируют серотонин из [[Энтерохромаффинная клетка|энтерохромафинных клеток]] [[Желудочно-кишечный тракт|ЖКТ]] и уже с новой порцией серотонина перфузируются через микроциркуляторное русло<ref>{{Статья|ссылка=https://cyberleninka.ru/article/n/vozdeystvie-ekzogennogo-serotonina-na-sistemnye-reaktsii-zhivogo-organizma|автор=Горячева А. А., Морозов В. Н., Пальцева Е. М., Хадарцев А. А.|заглавие=Воздействие экзогенного серотонина на системные реакции живого организма|год=2007|издание=Вестник новых медицинских технологий|том=14|номер=3|страницы=28–30}}</ref>.

Приток и отток крови в тканях зависит от системного и органного кровотока и регулируется [[Сердечно-сосудистая система|сосудистой системой]], функция которой зависит от функции всей гладкой мускулатуры.

Благодаря эндогенной внутренней активности [[Миоциты|миоцитов]] (сокращение–расслабление–сокращение) в организме поддерживается нормальный обмен веществ между кровью и тканями.

Без нормальной двигательной активности гладкой мускулатуры организм существовать не может. При нарушении одного или нескольких звеньев МСЦ в ЦНС может возникнуть относительная и/или абсолютная ''серотониновая недостаточность'', которая будет в той или иной степени нарушать функции ЦНС<ref>{{Книга|автор=А. П. Симоненков, В. М. Клюжев|заглавие=Синдром серотониновой недостаточности|год=2013|издательство=Бином|страницы=|страниц=96}}</ref>.

Рецепторы серотонина находятся как в ЦНС, так и вне её. Нарушение одного или нескольких звеньев БСЦ приводит к нарушению МСЦ, и наоборот, если первичное нарушение произошло в МСЦ, то оно распространяется и на БСЦ<ref>{{Книга|автор=А. П. Симоненков, В. М. Клюжев|заглавие=Синдром серотониновой недостаточности|год=2013|издательство=Бином|страниц=96}}</ref>.

[[Стрессор|Стрессоры]] приводят к образованию ''[[Эндотоксины|эндотоксинов]]''. В результате, нарушается взаимодействие серотонина с [[Серотониновые рецепторы|серотониновыми рецепторами]]: происходит развитие относительной серотониновой недостаточности. Нарушается эндогенная вазомоторика, ухудшается микроциркуляция, возникает локальная и регионарная [[гипоксия]], ухудшается [[обмен веществ]].

Эти данные позволили учёным сформулировать новую ''концепцию стресса''. У человека и животных стресс возникает в результате нарушения оптимального преобразования энергии в организме при воздействии на него различных факторов (стрессоров). Это приводит к появлению транзиторных изменений микроциркуляции и развитию тканевой гипоксии в различных органах, с временным снижением их функции и последующей активацией в них эндогенных адаптационных процессов, самостоятельным восстановлением микроциркуляции, нормального тканевого обмена и функции.

При стрессе повышается активность серотонинергических нейронов, что увеличивает потребление серотонина и приводит к развитию относительной серотониновой недостаточности<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/026988110001400203?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed&|автор=Chaouloff F.|заглавие=Serotonin, stress and corticoids|год=2000|язык=en.|издание=Journal of Psychopharmacology|том=14|номер=2|страницы=139–151}}</ref>.

Одновременно с этим компенсаторно растёт уровень [[Триптофан|триптофана]] в ЦНС. При [[Дистресс|дистрессе]] увеличивается потребление серотонина, развивается нейровоспаление и системная воспалительная реакция, при которой [[цитокины]], минуя [[гематоэнцефалический барьер]] (ГЭБ), нарушают метаболизм триптофана, снижая его уровень. То есть при дистрессе развивается относительная и абсолютная серотониновая недостаточность в [[Центральная нервная система|ЦНС]]<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3392963/|автор=C. L. Raison, L. Capuron, A. H. Miller|заглавие=Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression|год=2006|язык=en.|издание=Trends in immunology|том=27|номер=1|страницы=24–31}}</ref>.

Доказана ''иммунокорригирующая роль серотонинергической системы'' в ЦНС.

Анализ воздействия различных стрессоров на нейротрофические процессы в ЦНС показал нормализующее действие серотонина на репаративные процессы в ЦНС и, как следствие, улучшение психовегетативного статуса и [[регресс]] неврологического и [[Когнитивный дефицит|когнитивного дефицита]].

Короткое и продолжительное воздействие стрессоров снижает выброс, обратный захват и уровень внеклеточного серотонина, а также количество серотониновых рецепторов в отделах ЦНС, ответственных за регуляцию мозгового кровотока и формирование страха и тревоги.

При дистрессе ответная реакция сопровождается нарушением поведенческих адаптационных механизмов с возможным развитием тревожных психических состояний и [[Депрессия|депрессии]]<ref>{{Книга|автор=А. П. Симоненков, В. М. Клюжев|заглавие=Синдром серотониновой недостаточности|год=2013|издательство=Бином|страниц=96}}</ref>.

Известно о [[Синергизм|синергизме]] и взаимном потенцировании стресслимитирующих эффектов опиоидергической и серотонинергической систем<ref>{{Статья|автор=В. П. Лебедев, О. Б. Ильинский, А. Б. Савченко|заглавие=Транскраниальная электростимуляция как активатор репаративной регенерации: от эксперимента к клинике|год=2003|издание=Транскраниальная электростимуляция: экспериментально-клинические исследования|страницы=528}}</ref>.

Участие в [[Стресс|стресс-реакции]] принимают также периферические СЛС: [[Антиоксиданты|антиоксидантная система]], [[Простагландины|система простагландинов]] и система NO<ref>{{Статья|автор=Тюренков И. Н|заглавие=Роль NO-ергической системы в обеспечении стрессоустойчивости|год=2017|издание=Материалы XXIII съезда Физиологического общества им. ИП Павлова с международным участием, Воронеж 18–22 сентября 2017 г.|страницы=1179–1181}}</ref>.

Нарушения СЛС при воздействии стрессоров разной интенсивности приводят к нарушениям центральной и периферической [[Гемодинамика|гемодинамики]]. При стрессе в некоторых областях головного мозга выявлены повышенная активность нейронов и увеличенный кровоток, а при дистрессе наблюдается еще и снижение кровотока в тех же областях головного мозга. Такие нейрососудистые реакции приводят к [[Когнитивная дисфункция|когнитивной дисфункции]] и [[Депрессия|депрессии]]<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4490780/|автор=Arloth J.|заглавие=Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC) Genetic differences in the immediate transcriptome response to stress predict risk-related brain function and psychiatric disorders|год=2015|язык=en.|издание=Neuron|том=86|номер=5|страницы=1189–1202}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.pnas.org/content/115/43/10827|автор=K. Dunlop, C. Liston|заглавие=Stress response regulation and the hemodynamic response|год=2018|язык=en.|издание=Proceedings of the National Academy of Sciences|том=115|номер=43|страницы=10827–10829}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.pnas.org/content/115/43/E10206.long|автор=I. G. Elbau, B. Brücklmeier, M. Uhr, J. Arloth, D. Czamara, V. I. Spoormaker, M. Czisch, K. E. Stephan, E. B. Binder, P. G. Sämann|заглавие=The brain's hemodynamic response function rapidly changes under acute psychosocial stress in association with genetic and endocrine stress response markers|год=2018|издание=Proc Natl Acad Sci U S A|том=115|номер=43|страницы=E10206–E10215}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://journals.sagepub.com/doi/10.1038/jcbfm.2015.162?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed|автор=S. Tarantini, P. Hertelendy, Z. Tucsek, M. N. Valcarcel-Ares, N. Smith, A. Menyhart, E. Farkas, E. L. Hodges, R. Towner, F. Deak, W. E. Sonntag, A. Csiszar, Z. Ungvari, P. Toth.|заглавие=Pharmacologically-induced neurovascular uncoupling is associated with cognitive impairment in mice|год=2015|язык=en.|издание=J Cereb Blood Flow Metab|том=35|номер=11|страницы=1871–1881}}</ref>.

Изменения [[Гемодинамика|гемодинамики]] головного мозга при воздействии [[Стрессор|стрессоров]] обусловливают клиническую симптоматику психоэмоционального стресса и высокие риски развития цереброкардиальных катастроф<ref>{{Статья|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3819592/|автор=C. J. Huang, H. E. Webb, M. C. Zourdos, E. O. Acevedo|заглавие=Cardiovascular reactivity, stress, and physical activity|год=2013|язык=en.|издание=Frontiers in physiology|том=4|страницы=314}}</ref>.

''[[Стрессоустойчивость]]'' – это способность противостоять воздействию [[Эндогенный процесс|эндогенных]] и [[Экзогенные процессы|экзогенных]] стрессоров без развития функциональных и органических изменений в организме.

Стрессоустойчивость поддерживается серотонинергической и опиоидергической системами, входящими в структуру СЛС, а также работой механизмов адаптации, реализующихся через взаимодействие [[Сердечно-сосудистая система|сердечно-сосудистой системой]] (ССС) и [[Вегетативная нервная система|вегетативной нервной системы]] (ВНС).

При стрессе сбалансированная работа ССС, ВНС и СЛС предупреждает развитие тканевой гипоксии, а при дистрессе из-за истощения резервов этих трёх систем наблюдается тканевая гипоксия. Это приводит к полиорганной [[Дисфункция|дисфункции]], а впоследствии – к полиорганной недостаточности.

Данные представления о механизме стрессоустойчивости закладывают теоретическую основу для разработки новых методик, направленных на профилактику и лечение стресса.

== Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта ==

Более 60–70% населения страдает различными заболеваниями [[Желудочно-кишечный тракт|желудочно-кишечного тракта]] (ЖКТ) и не менее 15% из них нуждается в госпитализации<ref name="автоссылка4">{{Статья|автор=Рапопорт С. И., Жернакова Н. И., Прощаев К. И., Кветной И. В.|заглавие=Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки: морфофункциональные, нейроэндокринные и клинические параллели|год=2008|издание=Клиническая медицина|номер=5|страницы=28–30}}</ref>.

Важную роль в этих процессах играет серотонин. У принимающих серотонин наблюдается положительная динамика при лечении [[Болезнь Крона|болезни Крона]], [[Неспецифический язвенный колит|неспецифического язвенного колита]] (НЯК), [[Синдром раздражённого кишечника|синдрома раздраженного кишечника]] (СРК), [[Гастроэзофагеальный рефлюкс|гастроэзофагеальной рефлюксной болезни]] (ГЭРБ)<ref>{{Статья|автор=Осадчук А. М., Осадчук М. А., Балашов А. В., Кветной И. М.|заглавие=Роль диффузной эндокринной системы и клеточного обновления колоноцитов в формировании клинических вариантов синдрома раздражённого кишечника у лиц молодого возраста|год=2008|издание=Клиническая медицина|номер=3|страницы=33–36}}</ref><ref name="автоссылка4" /><ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489202002114?via%3Dihub|автор=Blackshaw L. A., Gebhart G. F.|заглавие=The pharmacology of gastrointestinal nociceptive pathways|год=2002|язык=en.|издание=Current Opinion in Pharmacology|том=2|номер=6|страницы=642– 649}}</ref>.

Установлена роль серотонина в реализации компенсаторно-приспособительных и [[Патологический процесс|патологических процессов]] при ульцерогенезе (образовании язв) в гастродуоденальной зоне.

Источником синтеза серотонина в [[Висцеральные органы|висцеральных органах]] являются [[тучные клетки]], [[базофилы]] крови, [[Энтерохромаффинная клетка|энтерохромаффинные клетки]] и [[Нейрон|нейроны ЖКТ]].

60–90% серотонина в организме человека продуцируется в ЖКТ, а более 90% серотонина ЖКТ секретируется энтерохромаффинными клетками и откладывается в запасающие гранулы этих клеток<ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016508502000653|автор=Peghini P. L., Annibale B., Azzoni C.|заглавие=Effect of chronic hypergastrinemia on human enterochromaffin-like cells: insights from patients with sporadic gastrinomas|год=2002|издание=Gastroenterology|том=123|номер=1|страницы=68–85}}</ref>.

Серотонин играет важную роль в регуляции [[Моторика тонкой кишки|моторики]] ЖКТ, секреции [[Соляная кислота|соляной кислоты]], транспорте [[Хлор|хлора]] в эпителии [[Двенадцатиперстная кишка человека|двенадцатиперстной кишки]] (ДПК), секреции бикарбонатов в ней. В ДПК при действии пептических факторов (кислоты, желчи, ферментов) отмечается увеличение продукции серотонина, обеспечивающего острый секретогенный эффект и усиление моторики<ref>{{Статья|автор=Опарин А.Н.|заглавие=Психосоматические механизмы нарушения иммунной системы при язве ДПК|год=2008|издание=Сучасна гастроентерол|том=42|номер=2|страницы=23–25}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390899000106?via%3Dihub|автор=Barnes N.A, Sharp T.|заглавие=A review of central 5-HT receptors and their function|год=1999|язык=en.|издание=Neuropsychopharmacology|том=38|номер=8|страницы=1083–1152}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.atsjournals.org/doi/10.1165/rcmb.2006-0151OC?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed&|автор=Bayer H., Muller T., Myrtek D., Sorichter S.|заглавие=Serotoninergic receptors on human airway epithelial cells|год=2007|язык=en.|издание=American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology|том=36|номер=1|страницы=85–93}}</ref>.

Изучение роли серотонина в патогенезе ульцерогенеза и осложнений [[Язва желудка|язвенной болезни желудка]] и ДПК продолжается, так как во многом анализ механизмов затруднен многофакторностью регуляции синтеза и секреции серотонина, широким спектром клеток-мишеней и многочисленными рецепторами к серотонину, сопряженности с системой [[Свёртывание крови|свертывания крови]] и реализацией острого воспалительного ответа организма на повреждение<ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0143417902909042?via%3Dihub|автор=Noble F., Roques B. P.|заглавие=Phenotypes of mice with invalidation of cholecystokinin (CCK1 or CCK2) receptors|год=2002|язык=en.|издание=Neuropeptides|том=36|номер=2-3|страницы=157–170}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(02)00065-3/fulltext?referrer=https%3A%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F|автор=Peghini P. L., Annibale B., Azzoni C.|заглавие=Effect of chronic hypergastrinemia on human enterochromaffin-like cells: insights from patients with sporadic gastrinomas|год=2002|язык=en.|издание=Gastroenterology|том=123|номер=1|страницы=68–85}}</ref>.

== Источники и механизмы продукции серотонина в ЖКТ ==

Уровень серотонина в [[Плазма крови|плазме крови]] зависит от:

# Доступности [[Субстрат (биохимия)|субстрата]] для синтеза серотонина.

# Скорости процессов [[Синтез|синтеза]] и интенсивности [[Секреция (физиология)|секреции]] серотонина.

# Выраженности процессов [[Деградация|деградации]] и утилизации серотонина [[Тромбоциты|тромбоцитами]], а также освобождения из тромбоцитов при их стимуляции.

В эндокринных ЕС-клетках стимулятором продукции серотонина является снижение люменального рН<ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0167011500001750?via%3Dihub|автор=Solcia E., Rindi G., Buffa R.|заглавие=Gastric endocrine cells: types, function and growth|год=2000|язык=en.|издание=Regulatory Peptides|том=93|номер=1-3|страницы=31–35}}</ref>. Этот механизм лежит в основе защитного эффекта серотонина в условиях повышенной секреции соляной кислоты. Усиление его продукции сопровождается включением моторного [[Рефлекс (биология)|рефлекса]], ускорением секреции [[Слизь|слизи]] и бикарбонатов. Это происходит из-за повышения уровня цитоплазматического цАМФ через 5-НТ4-рецепторы<ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016-5085(06)02436-X|автор=Gershon M. D., Task J.|заглавие=The serotonin signaling system: From basic understanding to drug development for functional GI disorders|год=2007|язык=en.|издание=Gastroenterology|том=132|номер=1|страницы=397–414}}</ref><ref name="автоссылка7">{{Статья|ссылка=https://www.researchgate.net/publication/245979523_Serotonin_A_real_blast_for_T_cells|автор=Gordon N. M.|заглавие=Serotonin: a real blast for T cells|год=2007|язык=en.|издание=Blood|том=109|номер=8|страницы=3130–3131}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091-6749(06)01898-7|автор=Kushnir-Sukhov N. M., Brown J. M., Wu Y.|заглавие=Human mast cells are capable of serotonin synthesis and release|год=2007|язык=en.|издание=J Allergy Clin Immunol.|том=119|номер=2|страницы=498–499}}</ref>.

Результатом включения системы сигнализации является усиление интестинальной секреции хлора и бикарбонатов<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.lww.com/co-gastroenterology/Abstract/2000/03000/5_HT__serotonin__physiology_and_related_drugs.4.aspx|автор=Gershon M. D.|заглавие=5-HT (serotonin) physiology and related drugs|год=2000|язык=en.|издание=Curr. Opin. Gastroenterol.|том=16|страницы=113–120}}</ref>.

Не менее важной мишенью серотонина в [[Плазмолемма|плазмолемме]] энтероцитов служит Nа⁺–Са²⁺-обменник. Такой эффект аналогичен [[Карбахол|карбахолу]], что подтверждает синергичность функционирования [[Ацетилхолин|ацетилхолина]] и серотонина в ЖКТ. Это связано с наличием на ЕС-клетках мускариновых и никотиновых [[Холинергические синапсы|холинорецепторов]], стимуляция которых вызывает повышение освобождения серотонина из эндокринных клеток. Соответственно активация парасимпатических нейронов повышает плазменную концентрацию свободного серотонина<ref name="автоссылка1">{{Статья|ссылка=https://www.researchgate.net/profile/Oksana-Sulaieva/publication/280774890_Role_of_serotonin_in_physiology_and_diseases_of_gastro-intestinal_tract/links/55c5d83e08aeca747d61d91e/Role-of-serotonin-in-physiology-and-diseases-of-gastro-intestinal-tract.pdf|автор=Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н.|заглавие=Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта|год=2012|издание=РЖГГК|номер=2|страницы=4–13}}</ref>.

Важным фактором, стимулирующим выработку серотонина в ЕС-клетках, является утрата их контактов с [[Нервное окончание|нервными окончаниями]]. Контакты «ЕС-клетки – нервные окончания» (как [[Афферентный|афферентные]], так и эфферентные), в отличие от нейромышечных синапсов, – нестабильны.

Их высокая [[лабильность]] определяется выраженной [[Кинетика|кинетикой]] клеток эпителия кишки и желудка и связана с постоянной миграцией клеток. Усиление секреции серотонина при потере контакта с нервным окончанием считают компенсаторным механизмом, поскольку серотонин стимулирует рост [[Нервные волокна|нервных волокон]] и восстановление [[Иннервация|иннервации]]<ref>{{Статья|ссылка=https://www.jneurosci.org/content/20/1/294.long|автор=Fiorica-Howells E., Maroteaux L., Gershon M.D.|заглавие=Serotonin and the 5-HT (2B) receptor in the development of enteric neurons|год=2000|язык=en.|издание=J. Neurosci.|том=20|номер=1|страницы=294–305}}</ref>.

Следствием освобождения 5-HT из эндокринных клеток интестинальной слизистой оболочки (СО) является активация 5-HT рецепторов на афферентах [[Вагус|вагуса]], чем обеспечивается гибкая система реципрокных отношений между [[ацетилхолин]] (АХ) и 5-HT.

Важным источником серотонина в ЖКТ служат и серотонинергические интрамуральные нейроны. Они составляют малую часть общего числа интрамуральных нейронов ЖКТ. Этот вид клеток дивергентно иннервирует другие нейроны интрамуральных сплетений. Большая их часть представлена холинергическими нейроцитами, которые формируют синаптические связи далеко от тела нейрона<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.00639.2005?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org|автор=Daniela M. S., Shulkes A., Anthony J. M.|заглавие=An enteric signal regulates putative g astrointestinal presympathetic vasomotor neurons in rats|год=2006|язык=en.|издание=Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.|том=290|номер=3|страницы=625–633}}</ref>.

Обилие холинергических [[Синапс|синапсов]] в стенке ЖКТ, в которых происходит освобождение АХ (например, при стимуляции 5-HT₄ рецепторов), определяет важную роль серотонина в синхронизации моторики разных отделов ЖКТ. Вероятно, этим объясняется высокая эффективность использования агонистов 5-НТ рецепторов в терапии [[Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь|ГЭРБ]], [[Синдром раздражённого кишечника|СРК]] и пр.<ref>{{Статья|ссылка=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2036.2006.02858.x|автор=Mawe G. M., Coates M. D., Moses P. L.|заглавие=Review article: intestinal serotonin signalling in irritable bowel syndrome|год=2006|язык=en.|издание=Aliment. Pharmacol. Ther.|том=23|номер=8|страницы=1067–1076}}</ref>

Не менее важным фактором является скорость инактивации активного серотонина. Классическая петля обратной связи в парасимпатическом отделе нервной системы строится на механизмах фермент-медиируемого [[Катаболизм|катаболизма]] сигнальной молекулы.

Серотонин катаболизируется с помощью [[Моноаминоксидаза|моноаминоксидазы]], а в кишке – с помощью [[Трансферазы|трансфераз]] и других [[Ферменты|ферментов]]. Эти ферменты не вовлекаются в завершение серотонин-медиируемых сигнальных событий. В основном инактивация происходит за счет захвата серотонина клетками с помощью [[Транспортёр серотонина|транспортеров]]. Обратный захват характерен как для клеток, секретирующих серотонин, так и для соседних клеток, например [[Энтероцит|энтероцитов]]<ref name="автоссылка3">{{Статья|ссылка=https://www.atsjournals.org/doi/10.1165/rcmb.2006-0151OC?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed|автор=Bayer H., Muller T., Myrtek D., Sorichter S.|заглавие=Serotoninergic receptors on human airway epithelial cells|год=2007|язык=en.|издание=Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.|том=36|номер=1|страницы=85–93}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1471489202002114|автор=Blackshaw L. A., Gebhart G. F.|заглавие=The pharmacology of gastrointestinal nociceptive pathways|год=2009|язык=en.|издание=Curr. Opin. Pharmacol.|том=2|номер=6|страницы=642– 649}}</ref>.

Установлена возможность утилизации серотонина в [[Моноциты|моноцитах]], [[Макрофаги|макрофагах]], [[Дендритные клетки|дендритных клетках]] (ДК) и [[Лимфоциты|лимфоцитах]] через активацию системы захвата серотонина, реализуемую за счет транспортера обратного захвата серотонина (SERT)<ref>{{Статья|ссылка=https://link.springer.com/article/10.1007/s002130000573|автор=Gingrich J. A., Hen R.|заглавие=Dissecting the role of the serotonin system in neuropsychiatric disorders using knockout mice|год=2001|язык=en.|издание=Psychopharmacology|том=155|номер=1|страницы=1–10}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0091-6749(06)01898-7|автор=Kushnir-Sukhov N. M., Brown J. M., Wu Y.|заглавие=Human mast cells are capable of serotonin synthesis and release|год=2007|язык=en.|издание=J. Allergy Clin. Immunol.|том=119|номер=2|страницы=498–499}}</ref>.

Приведенные данные о нарушении метаболизма и эффектов 5-HT в ЖКТ при ряде заболеваний требуют более детального анализа механизмов его влияния<ref name="автоссылка1" />.

== Мишени и эффекты серотонина в ЖКТ ==

Нарушение [[Метаболизм (архитектура)|метаболизма]] серотонина показано при различных воспалительных заболеваниях [[Желудочно-кишечный тракт|ЖКТ]]. Например, при нелеченной [[Целиакия|целиакии]] в ДПК отмечено увеличение количества ЕС-клеток и значимое повышение уровня плазменного серотонина.  Пики подъема уровня серотонина коррелировали с приступами [[Диспепсия|диспепсии]], подтверждая роль гормона в [[Патогенез|патогенезе]] и клинической манифестации данной патологии<ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0046-8177(06)00622-8|автор=Galen C., Chandra N. S., Douglas G. F.|заглавие=Enteroendocrine cell dysgenesis and malabsorption, a histopathologic and immunohistochemical characterization|год=2007|язык=en.|издание=Human Pathology|том=38|номер=4|страницы=570–580}}</ref>.

При язвенном колите выявлено снижение количества ЕС-клеток, уровня серотонина в СО и мРНК, кодирующей TpH-1 и SERT, при значимом снижении иммунореактивности SERT<ref>{{Статья|ссылка=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2036.2004.02180.x|автор=Gershon M.D.|заглавие=Review article: serotonin receptors and transporters – roles in normal and abnormal gastrointestinal motility|год=2004|язык=en.|издание=Aliment. Pharmacol. Ther.|том=20|номер=7|страницы=3–14}}</ref>.

Противоположная ситуация – повышение иммунореактивности, особенно в нейронах межмышечного сплетения, отмечено при [[Болезнь Крона|болезни Крона]]<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00122.2006|автор=Sarna S. K.|заглавие=Molecular, functional, and pharmacological targets for the development of gut promotility drugs|год=2006|язык=en.|издание=Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.|том=291|страницы=545–555}}</ref>.

При [[Диарея|диарейной]] форме [[Синдром раздражённого кишечника|СРК]] установили нарушение экспрессии мРНК серотонина в СО, TpH₁ и SERT. Показана зависимость между формой СРК и уровнем серотонина – снижение содержания серотонина и ферментов его обмена при форме, сопряжённой с [[Запор (медицина)|запорами]], и повышение – при диарейной форме<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.lww.com/jcge/Abstract/2005/05003/Nerves,_Reflexes,_and_the_Enteric_Nervous_System_.2.aspx|автор=Gershon M. D.|заглавие=Nerves, reflexes, and the enteric nervous system: pathogenesis of the irritable bowel syndrome|год=2005|язык=en.|издание=J. Clin. Gastroenterol.|том=39|номер=5|страницы=184–193}}</ref>.

Приведённые факты не приближают к пониманию патогенетических механизмов развития разных вариантов патологии ЖКТ. При решении данного вопроса невозможно обойтись без анализа механизмов влияния 5-НТ на разнообразные мишени в слизистой оболочке<ref name="автоссылка1" />.

'''Мишенями серотонина в ЖКТ являются:'''

# Покровный эпителий – [[Энтероцит|энтероциты]], которые экспрессируют рецепторы к 5-НТ на базолатеральной поверхности.

# Нервные окончания экстрамуральных нервов – обеспечивают передачу сенсорной информации в ЦНС. Усиление их стимуляции связывают с ощущениями тошноты и дискомфорта.

# Проекции афферентов интрамуральных нервов в СО (IPANs) – формируют прямые связи с ЕС-клетками, что обеспечивает включение защитных [[Рефлекс (биология)|рефлексов]].

# Афференты подслизистого интрамурального сплетения – инициируют [[Перистальтика|перистальтику]] и секреторный рефлекс. Раздражение серотонином первичных афферентов вызывает активацию внутренних нейронов и стимуляцию перистальтического рефлекса.

# Афференты интрамуральных нейронов в мышечной оболочке – инициируют выраженные сокращения. Серотонин, секретируемый нейронами межмышечного сплетения, регулирует быструю и медленную возбуждающую трансмиссию и вовлекается в регуляцию моторики ЖКТ.

# Холинергические нейроны (тела и эфференты) преимущественно межмышечного сплетения. Их стимуляция серотонином вызывает усиление нейромышечной холинергической передачи;

# Гладкие [[миоциты]] мышечной пластинки слизистой и мышечной оболочки.

# Гладкие миоциты сосудов слизистой и подслизистой, реализующие вазоактивные свойства серотонина;

# [[Лейкоциты]] периферической крови и клетки – формируют кишечник-ассоциированную лимфоидную ткань (КАЛТ)<ref name="автоссылка1" />.

Благодаря такому многообразию мишеней серотонин в ЖКТ функционирует не только как нейротрансмиттер, но и как паракринный мессенджер. Он определяет межтканевые и межклеточные кооперации в СО, реализует компенсаторно-приспособительные реакции.

Рядом авторов серотонин рассматривается как фактор роста, поскольку он усиливает [[Пролиферация|пролиферацию]] клеток в кишечных криптах. В [[Онтогенез|онтогенезе]] серотонин стимулирует развитие интрамуральных нейронов, а в [[Постнатальный период|постнатальном периоде]] повышает выживание [[Нейрон|нейронов]] и их пластичность за счёт стимуляции 5-HT₄ рецепторов. Серотонин присутствует в нейронах и ЕС-клетках на самых ранних стадиях развития [[Желудочно-кишечный тракт|ЖКТ]]. Предполагается, что экспрессия серотонина определяет численность и типы нейронов, а также особенности дифференцировки кишечных нейронов слизистой оболочки кишки в будущем<ref>{{Статья|ссылка=https://www.jneurosci.org/content/20/1/294.long|автор=Fiorica-Howells E., Maroteaux L., Gershon M. D.|заглавие=Sero
tonin and the 5-HT2B receptor in the development of enteric neurons|год=2000|язык=en.|издание=J. Neurosci.|том=20|номер=1|страницы=294–305}}</ref>.

За счёт поддержания жизнеспособности нейронов серотонин поддерживает устойчивость интрамуральной системы нейронов к действию экстремальных факторов и препятствует старению.

Таким образом, в ЖКТ 5-HT оказывает разнообразное влияние на интрамуральные нейроны, внешние афференты, энтероциты, систему кровотока и гладкомышечные клетки, что обусловлено экспрессией разных 5-HT рецепторов, регулирующих подвижность, сосудистый тонус, секрецию и восходящий поток афферентации в ЦНС<ref name="автоссылка1" />.

== Рецепторы серотонина в ЖКТ ==

Широкий спектр 5-НТ-медиируемых эффектов связан с индивидуальной экспрессией разных классов G-белок-связанных рецепторов<ref name="автоссылка3" />.

Уникальное распределение рецепторов серотонина в структурах [[Желудочно-кишечный тракт|ЖКТ]] открывает возможности использования селективных [[Агонист|агонистов]] или [[Антагонист (биохимия)|антагонистов]] для коррекции разных вариантов нарушений деятельности ЖКТ<ref name="автоссылка5">{{Статья|ссылка=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2036.2004.02180.x|автор=Gershon M. D.|заглавие=Review article: serotonin receptors and transporters – roles in normal and abnormal gastrointes- tinal motility|год=2004|язык=en.|издание=Aliment. Pharmacol. Ther.|том=20|номер=7|страницы=3–14}}</ref>.

Экстрамуральные нервы, передающие поток сенсорной информации в [[Центральная нервная система|ЦНС]], активируются за счет 5-HTR₃, что позволяет использовать селективные антагонисты (например, [[ондансетрон]], гранисетрон и алосетрон) для снижения вызванного серотонином дискомфорта при проведении [[Химиотерапия злокачественных новообразований|химиотерапии]] онкологическим больным<ref name="автоссылка5" />.

Другие типы рецепторов, включая 5-HT₁ и 5-HT₇, стимулируют IPANs, которые контролируют [[Перистальтика|перистальтику]] и [[Секреция (физиология)|секрецию]]<ref>{{Статья|ссылка=https://www.researchgate.net/profile/Oksana-Sulaieva/publication/280774890_Role_of_serotonin_in_physiology_and_diseases_of_gastro-intestinal_tract/links/55c5d83e08aeca747d61d91e/Role-of-serotonin-in-physiology-and-diseases-of-gastro-intestinal-tract.pdf|автор=Баринов Э. Ф., Сулаева О. Н.|заглавие=Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта.|год=2012|издание=РЖГГК|номер=2|страницы=4–13}}</ref>.

[[Ацетилхолин]] (АХ) и [[Пептиды|пептид]], ассоциированный с геном кальцитонина (КГРП) отвечают за быструю и медленную составляющие возбуждающей [[Нейротрансмиссия|нейротрансмиссии]], регуляция которых является целью разработки новых препаратов, корригирующих спастические симптомы и нарушения [[Перистальтика|перистальтики]].

Стимуляция 5-HTR₄ повышает освобождение АХ. Усиливается амплитуда быстрой волны возбуждения и удлиняет синаптическую передачу<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.00639.2005?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org|автор=Daniela M. S., Shulkes A., Anthony J. M.|заглавие=An enteric signal regulates putative gastrointestinal presympathetic vasomotor neurons in rats|год=2006|язык=en.|издание=Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.|страницы=625–633}}</ref>.

5-HTR₄ также локализованы на терминалях эфферентных нервов, выделяющих АХ. Их активация повышает освобождение последнего из нервных окончаний и стимулирует интрамуральные нейроны. Благодаря таким эффектам агонисты 5-HTR₄ обеспечивают усиление нейромышечной передачи. Это обосновывает их использование для лечения патологии ЖКТ, ассоциированной со сниженной моторикой<ref name="автоссылка2">{{Статья|ссылка=https://journals.lww.com/co-gastroenterology/Abstract/2000/03000/5_HT__serotonin__physiology_and_related_drugs.4.aspx|автор=Gershon M. D.|заглавие=5-HT (serotonin) physiology and related drugs|год=2000|язык=en.|издание=Curr. Opin. Gastroenterol.|том=16|номер=2|страницы=113–120}}</ref>.

Установлено, что агонисты 5-HTR₄ оказывают умеренный позитивный эффект при лечении пациентов с [[Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь|ГЭРБ]], хотя и менее эффективны, чем [[Ингибиторы протонного насоса|ингибиторы протонной помпы]].

Агонисты 5-HTR₄ могут купировать висцеральную гиперсенситивность. При нарушениях функции ЖКТ позитивна роль ингибиторов обратного захвата серотонина, которые, за счет пролонгации действия освобожденного серотонина, усиливают его влияние на мишени как в ЦНС, так и в органах ЖКТ<ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1471489202002114?via%3Dihub|автор=Blackshaw L. A., Gebhart G. F.|заглавие=The pharmacology of gastrointestinal nociceptive pathways|год=2009|язык=en.|издание=Curr. Opin. Pharmacol.|том=2|номер=6|страницы=642– 649}}</ref>.

Показано, что [[трициклические антидепрессанты]] ингибируют SERT и могут моделировать работу ЖКТ, но оказывают побочное действие – ингибируют транспортеры [[Норадреналин|норадреналина]] и [[Дофамин|дофамина]]<ref>{{Статья|ссылка=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1365-2036.2004.02180.x|автор=Gershon M. D.|заглавие=Review article: serotonin receptors and transporters – roles in normal and abnormal gastrointestinal motility|год=2004|язык=en.|издание=Aliment. Pharmacol. Ther.|том=20|номер=7|страницы=3–14}}</ref>.

Несмотря на эффективность использования указанных препаратов, нужно отметить их ограниченное применение. Не учитываются [[Иммуномодулятор|иммуномодулирующие]] свойства серотонина.

Игнорирование данного факта не только ограничивает понимание роли серотонина в нейроиммуногуморальном контроле, но и может стать «[[Ящик Пандоры|ящиком Пандоры]]» при медикаментозной коррекции механизмов серотонин-медиируемых интерцитокиновых связей<ref name="автоссылка1" />.

== Роль серотонина в реализации неспецифического и специфического иммунного ответа ==

При анализе [[Патогенез|патогенеза]] атопических/[[Аллергические заболевания|аллергических]] заболеваний важно учитывать также [[тучные клетки]], освобождающие серотонин после связи [[Аллерген|аллергенов]] с [[IgE]]<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16611266/|автор=Mawe G. M., Coates M. D., Moses P. L.|заглавие=Review article: intestinal serotonin signalling in irritable bowel syndrome|год=2006|язык=en.|издание=Aliment. Pharmacol. Ther|том=23|номер=8|страницы=1067–1076}}</ref>. Секретируемый серотонин накапливается в тромбоцитах и освобождается при [[Агрегация клеток|агрегации]]. Уровень данного амина резко повышается при стимуляции агрегационной активности тромбоцитов и при воспалении<ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0016508505001794|автор=Gill R. K., Saksena S., Tyagi S.|заглавие=Serotonin inhibits Na / H exchange activity via 5-HT4 receptors and activation of PKC in human intestinal epithelial cells|год=2005|язык=en.|издание=Gastroenterology|том=28|номер=4|страницы=962–974}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/12_05/pdf/507_12_05_article.pdf|автор=Konturek S. J., Konturek P. C.|заглавие=From nerves and hormones to bacteria in the stomach; nobel prize for achievements in gastrology during last century|год=2005|язык=en.|издание=J. Physiol. Pharmacol|том=56|номер=4|страницы=507–530}}</ref>.

Серотонин – вазоактивный агент, проагрегант и мощный иммуномодулятор. 5-НТ может регулировать в лейкоцитах такие процессы, как миграция, [[фагоцитоз]], секреция [[Цитокины|цитокинов]]. В зоне воспаления активация [[Тромбоциты|тромбоцитов]] с участием фактора активации тромбоцитов, компонента системы комплемента – анафилаксина C_5a и IgE-содержащих иммунных комплексов сопровождается агрегацией тромбоцитов и освобождением серотонина. C_5a также активирует [[тучные клетки]] и стимулирует освобождение из них серотонина. Нейроэндокринный контроль иммунной системы обеспечивается через гипоталамо-гипофизарную ось посредством прямых эфферентных связей и пептидергической сенсорной системы в периферических лимфоидных органах. Циркулирующие гормоны и освобождаемые [[нейротрансмиттеры]] регулируют презентацию [[Антиген|антигенов]], продукцию [[Антитела|антител]], [[Хоминг|хоуминг]] и активность [[Лимфоциты|лимфоцитов]], [[Пролиферация|пролиферацию]] и дифференцировку лимфоцитов, секрецию [[Цитокины|цитокинов]], селективное включение ответа Т-хелперов 1-го или 2-го типов (Th1 или Th2) и соответственно клеточного или гуморального иммунитета<ref name="автоссылка2" />.

При воспалительных процессах активация «стресс-системы» посредством стимуляции Th2-пути защищает организм от системного воспаления, запускаемого при участии Th1-ассоциированных провоспалительных цитокинов. В ряде ситуаций «стресс-гормоны», ATФ и активация регуляторной петли КГРП (субстанция P-гистамин) могут усиливать воспаление посредством активации секреции провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18) и фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Дисбаланс нейро-иммуноэндокринных отношений может вести не только к гиперактивности локальных провоспалительных факторов, но и к нарушению активации системы обратной связи – системного антивоспалительного ответа<ref name="автоссылка6">{{Статья|ссылка=https://www.nature.com/articles/nature01321|автор=Tracey K. J.|заглавие=The inflammatory reflex|год=2002|язык=en.|издание=Nature|том=420|страницы=853–859}}</ref>.

Впервые нейроиммуногуморальные эффекты серотонина были описаны при изучении патогенеза [[Бронхиальная астма|бронхиальной астмы]] (БА). Оказалось, что стимуляция серотонинергических рецепторов в моноцитах, эпителиоцитах воздухоносных путей и лёгких сопровождается продукцией провоспалительных цитокинов<ref name="автоссылка1" />.

Непосредственная роль серотонина при БА была подтверждена зависимостью между тяжестью заболевания и уровнем серотонина. Он играет важную роль в активации [[T-лимфоциты|Т-лимфоцитов]] и их взаимодействии с ДК, обладает активностью хемоаттрактанта для [[Эозинофилы|эозинофилов]] и тучных клеток.

Анализ механизмов регуляции [[Иммунный ответ|иммунного ответа]] приводит к мысли, что большинство хронических заболеваний ЖКТ связано с нарушением разрешения воспалительного процесса и включением механизмов аутоиммунизации, сопряжённых с нарушением интерцитокиновых отношений.

При воспалении активируется миграция различных типов клеток крови, включая моноциты и нейтрофилы, рекрутируемых в зону повреждения. При этом моноциты и их производные – [[макрофаги]] и ДК – играют важную роль в распознавании и [[Элиминация (биология)|элиминации]] микроорганизмов<ref name="автоссылка1" />.

Связывание цитокинов, биогенных аминов и продуктов, секретируемых микроорганизмами, с рецепторами стимулирует освобождение цитокинов и других эффекторных молекул, набор которых определяет реализацию реакций неспецифической защиты и адаптивного иммунитета.

В норме существует баланс между секреторными уровнями провоспалительных и антивоспалительных цитокинов. Последовательность их освобождения считается одной из ключевых детерминант, определяющих паттерн молекулярных и морфологических событий, сопровождающих воспаление и репарацию. Нарушение этого баланса может пролонгировать, усиливать воспалительный ответ и вызывать развитие патологического процесса. В связи с этим особое внимание отводится клеточным механизмам, контролирующим уровень цитокинов в норме и при патологии. В пределах ЖКТ в этом списке первыми считаются АХ и 5-HT.  В соответствии с концепцией холинергического противовоспалительного ответа мозг посредством [[Блуждающий нерв|вагуса]] контролирует системный воспалительный ответ на эндотоксины и бактериальный [[липополисахарид]] (ЛПС). Стимуляция вагуса также ограничивает освобождение ФНО-α из макрофагов ретикулоэндотелиальной системы. Этот эффект отсутствует у мышей с дефектом никотиновых α7 рецепторов и связан с посттранскрипционной регуляцией экспрессии цитокинов<ref name="автоссылка6" />.

Активация холинергического контроля снижает рекрутирование лейкоцитов в зону воспаления. Известно, что в ЛПС-стимулированных макрофагах АХ снижает освобождение ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-18, но не меняет продукцию ИЛ-10. Влияние 5-HT на освобождение цитокинов более сложное.

В лейкоцитах серотонин регулирует [[фагоцитоз]], миграцию, продукцию супероксидных анионов, секрецию цитокинов и др. Понимание механизмов влияния серотонина на реализацию неспецифического и специфического ответа иммунной системы требует детального рассмотрения клеточно-специфической экспрессии рецепторов 5-НТ<ref>{{Статья|ссылка=https://pharmrev.aspetjournals.org/content/46/2/157.long|автор=Hoyer D., Clarke D. E., Fozard J. R.|заглавие=International union of pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (serotonin)|год=1994|издание=Pharmacol. Rev|том=46|номер=2|страницы=157–199}}</ref>.

5-HT оказывает противоположный эффект на продукцию провоспалительных цитокинов в нейтрофилах, вызывая снижение ФНО-α и повышение ИЛ-1β в дендритных клетках, нейтрофилах и моноцитах человека<ref>{{Статья|ссылка=https://academic.oup.com/intimm/article/17/5/599/741815|автор=Dürk T., Panther E., Müller T.|заглавие=5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS- primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes|год=2005|язык=en.|издание=Intern. Immunol.|том=17|номер=5|страницы=599–606}}</ref>.

Таким образом, 5-HT может контролировать развитие воспаления благодаря регуляции паттерна секретируемых цитокинов.

На [[Нейтрофилы|нейтрофилах]] периферической крови представлены 5-HT_2A рецепторы, активация которых сопряжена со стимуляцией [[Фосфолипаза|фосфолипазы]] Сβ через Gq-белок и сопровождается повышением уровня Са²⁺ (через инозитол-3-фосфат – И3-Ф) и активацией [[протеинкиназы]] С<ref>{{Статья|ссылка=https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1189/jlb.0906544|автор=Cloez-Tayarani, Changeux J. P.|заглавие=Nicotine and serotonin in immune regulation and inflammatory processes: a perspective|год=2007|язык=en.|издание=J. Leukoc. Biol.|том=81|номер=3|страницы=599–606}}</ref>.

Аналогичный механизм активации характерен и для [[Тромбоциты|тромбоцитов]]. В результате активации 5-НТ_2А рецепторов в тромбоцитах происходит секреция гранул, изменение формы (за счёт активации протеинкиназы С и [[Цитоскелет|цитоскелета]]), усиление агрегации (прогрессирование тромбогенеза) и повышение экспрессии Р-селектина. Такой феномен обеспечивает сопряжённую работу тромбоцитов и лейкоцитов в зоне повреждения.

Активация данной сигнальной системы сопровождается стимуляцией фосфолипазы А₂ и запуском каскада [[Арахидоновая кислота|арахидоновой кислоты]], которая в тромбоцитах ведет к образованию тромбоксана А2, а в нейтрофилах – к повышению секреции [[Простагландины|простагландинов]] и [[Лейкотриены|лейкотриенов]].

Повышение уровня внутриклеточного Са²⁺, продукция активных форм кислорода и модуляция Rho-киназ ведет к активации семейства митоген-активируемых киназ – МАРК, в частности р-38МАРК, что в нейтрофилах определяет изменение функционального ответа на транскрипционном уровне<ref name="автоссылка1" />.

Основным результатом действия 5-НТ на нейтрофилы является снижение экспрессии ФНО-α при повышении продукции ИЛ-1β и экспрессия молекул клеточной [[Адгезия|адгезии]], потенцирующих рекрутирование нейтрофилов в зону воспаления<ref>{{Статья|ссылка=https://portlandpress.com/biochemj/article-abstract/425/1/285/45331/Serotonin-as-a-physiological-substrate-for?redirectedFrom=fulltext|автор=Ximenes V. F., Maghzal G. J., Turner R.|заглавие=Serotonin as a physiological substrate for myeloperoxidase and its superoxide-dependent oxidation to cytotoxic tryptamine-4,5-dione|год=2009|язык=en.|издание=Biochem. J.|том=425|номер=1|страницы=285–293}}</ref>.

Преимущественная экспрессия 5-НТR₂ характерна также для [[Эозинофилы|эозинофилов]] и тучных клеток, в которых серотонин вызывает активацию [[Цитоскелет|цитоскелета]] и ведёт к усилению миграции<ref>{{Статья|ссылка=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889855308000198?via%3Dihub|автор=Marjorie M. W., Nicholas J. T.|заглавие=Functional gastrointestinal disorders and the potential role of eosinophils|год=2008|язык=en.|издание=Gastroenterology|том=37|номер=2|страницы=383–395}}</ref>.

[[Моноциты]] и их производные (ДК и макрофаги) экспрессируют широкий спектр 5-НТ-рецепторов. Эффекты серотонина на разные представители данного дифферона значимо отличаются (моноциты, фагоциты – макрофаги и АПК – ДК)<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0006453|автор=Müller T., Dürk T., Blumenthal B., Grimm M.|заглавие=5-hydroxytryptamine modulates migration, cytokine and chemokine release and T-cell priming capacity of dendritic cells in vitro and in vivo|год=2009|язык=en.|издание=PLОS One|том=4|номер=7|страницы=6453–646}}</ref>. Моноциты человека экспрессируют несколько подтипов рецепторов к серотонину. В моноцитах 5-НТ ингибируется освобождение ФНО-α. Показано, что агонисты 1-го и 3-го типов 5-НТ рецепторов не оказывают влияния на секрецию ФНО-α в нестимулированных моноцитах, однако добавление 5-НТ вместе с ЛПС снижало освобождение ФНО-α<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0006453|автор=Dürk T., Panther E., Müller T.|заглавие=5-Hydroxytryptamine modulates cytokine and chemokine production in LPS- primed human monocytes via stimulation of different 5-HTR subtypes|год=2005|язык=en.|издание=Intern. Immunol.|том=17|номер=5|страницы=599–606}}</ref>. При изучении механизмов влияния 5-НТ на моноциты установлено, что 5-HTR₄ и 5-HTR₇ вовлекаются в модуляцию секреции ИЛ-1β, ИЛ-6 ИЛ-8/CXCL8, ИЛ-12p40 и ФНО-α, тогда как 5-HTR₃ субтип модулирует секрецию ИЛ-6, ИЛ-8/ CXCL8 и ИЛ-1β, но не оказывает влияния на продукцию ИЛ-12p40 и ФНО-α<ref name="автоссылка7" />. Активация 5-HTR₄ и 5-HTR₇ в моноцитах ингибирует продукцию ФНО-α и ИЛ-12, но повышает продукцию ИЛ-1β, ИЛ-8 и снижает уровни секреции ИЛ-12 и ФНО-α. Активация 5-HTR₃ в моноцитах стимулирует повышение продукции ИЛ-1β и ИЛ-6<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0006453|автор=Tobias Müller, Thorsten Dürk, Britta Blumenthal, Melanie Grimm, Sanja Cicko|заглавие=5-Hydroxytryptamine Modulates Migration, Cytokine and Chemokine Release and T-Cell Priming Capacity of Dendritic Cells In Vitro and In Vivo|год=2009-07-31|язык=en|издание=PLOS ONE|том=4|выпуск=7|страницы=6453–6462|issn=1932-6203|doi=10.1371/journal.pone.0006453}}</ref>. Таким образом, большинство цитокин-модулирующих эффектов серотонина сопряжено с функционированием 5-HTR₃, 5-HTR₄ и 5-HTR₇. Эти ответы могут вносить вклад в развитие разных вариантов воспалительного паттерна, отражая регуляторную роль серотонина в иммунной системе<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17108054/|автор=Isabelle Cloëz-Tayarani, Jean-Pierre Changeux|заглавие=Nicotine and serotonin in immune regulation and inflammatory processes: a perspective|год=2007-03|издание=Journal of Leukocyte Biology|том=81|выпуск=3|страницы=599–606|issn=0741-5400|doi=10.1189/jlb.0906544}}</ref>.

Анализ рецепторов серотонина выявил, что 5-HTR₄ и 5-HTR₇ связаны через Gs со стимуляцией [[Аденилатциклаза|аденилатциклазы]], ведущей к повышению внутриклеточного уровня цАМФ. Доказано, что цАМФ модулирует продукцию ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-12p40, ИЛ-8/CXCL8 и ФНО-α в других клеточных типах<ref>{{Статья|ссылка=https://journals.lww.com/co-gastroenterology/Abstract/2000/03000/5_HT__serotonin__physiology_and_related_drugs.4.aspx|автор=Michael D. Gershon|заглавие=5-HT (serotonin) physiology and related drugs|год=2000-03|язык=en-US|издание=Current Opinion in Gastroenterology|том=16|выпуск=2|страницы=113–120|issn=0267-1379}}</ref>. В отличие от ИЛ-12p70 гетеродимеров мономеры и гомодимеры ИЛ-12p40 оказывают ингибирующее влияние на Th1, формируя условия для стимуляции Th2<ref>{{Статья|ссылка=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16391411/|автор=S. J. Konturek, P. C. Konturek, T. Brzozowski, J. W. Konturek, W. W. Pawlik|заглавие=From nerves and hormones to bacteria in the stomach; Nobel prize for achievements in gastrology during last century|год=2005-12|издание=Journal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society|том=56|выпуск=4|страницы=507–530|issn=0867-5910}}</ref>. Повышение продукции ИЛ-12p40 под действием серотонина вызывает поляризацию [[Иммунный ответ|иммунного ответа]] в направлении доминирования Th2-ответа, что является важнейшим патогенетическим событием в развитии БА и атопической патологии ЖКТ.

Основная роль в регуляции иммунного ответа принадлежит [[Дендритные клетки|дендритным клеткам]], спектр продукции [[Хемокины|хемокинов]] и [[Цитокины|цитокинов]] определяет поляризацию [[Т-клетки|Т-клеток]].

Освобождение 5-HT может иметь важное значение в рекрутировании моноцитов и их превращении в ДК в зоне воспаления. 5-НТ является хемоаттрактантом для незрелых ДК, но не влияет на миграционную активность зрелых ЛПС-стимулированных ДК, это связано с активацией 5-HTR_1B и 5HT₂ подтипов.

Использование антагониста 5-HTR_1B – GR 55562 и антагониста 5-HTR_2A – кетансерина показало, что оба подтипа рецепторов вовлечены в 5-HT-вызванную миграцию незрелых ДК. По мере созревания ДК утрачивают способность ответа на 5-HT через 5-HTR_2A. В зрелых ДК 5-НТ модулирует секрецию ИЛ-6, CXCL10, CCL22 и поляризацию иммунного ответа через активацию 5-HTR4 и 5-HTR7 подтипов. Созревание ДК может индуцироваться внешними сигналами.

Серотонин повышает миграцию незрелых ДК, но не влияет на продукцию ими хемоаттрактантов. При этом незрелые ДК продуцируют высокий уровень CCL22, привлекающий преимущественно клетки Тh2 класса, но низкий уровень CXCL10, являющийся хемоаттрактантом для клеток Тh1 типа<ref>{{Статья|ссылка=https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(06)02436-X/abstract|автор=Michael D. Gershon, Jan Tack|заглавие=The Serotonin Signaling System: From Basic Understanding To Drug Development for Functional GI Disorders|год=2007-01-01|язык=English|издание=Gastroenterology|том=132|выпуск=1|страницы=397–414|issn=0016-5085, 1528-0012|doi=10.1053/j.gastro.2006.11.002}}</ref>. В отличие от этого ЛПС-стимулированные зрелые ДК секретируют оба типа хемоаттрактантов, регулируя миграцию Тh1 и Тh2 в тканях. При инкубации ДК с ЛПС и серотонином отмечается дозозависимое ингибирование продукции CXCL10 и повышение секреции CCL22. Эти данные подтверждают стимулирующее влияние серотонина на ДК в отношении поляризации Тh2-ответа<ref>{{Статья|ссылка=https://pharmrev.aspetjournals.org/content/46/2/157|автор=D. Hoyer, D. E. Clarke, J. R. Fozard, P. R. Hartig, G. R. Martin|заглавие=International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin).|год=1994-06-01|язык=en|издание=Pharmacological Reviews|том=46|выпуск=2|страницы=157–203|issn=0031-6997, 1521-0081}}</ref>. Ключевая роль в обеспечении Тh1/Тh2 полярности иммунного ответа принадлежит ИФН-γ и ИЛ-12, которые стимулируют включение Th1 клеточного ответа. Серотонин не влияет на базальную продукцию этих цитокинов. Однако добавление 5-НТ вместе с ЛПС ингибирует продукцию ИЛ-12р70 и повышает секрецию ИЛ-10. Этот эффект был опосредован активацией 4-го и 7-го типов 5-НТ рецепторов (добавление антагонистов этих рецепторов предотвращало развитие названного эффекта)<ref name="автоссылка1" />.

Современная информация в отношении эффектов серотонина в органах [[Желудочно-кишечный тракт|ЖКТ]] свидетельствует о его многогранной роли в контроле функционирования, реализации компенсаторно-приспособительных процессов и осуществлении иммунологического [[Гомеостаз|гомеостаза]] слизистой оболочки. Однако сегодня приходится констатировать недостаток сведений о влиянии серотонина и модуляторов его рецепторов на структуры СО и КАЛТ при различных вариантах патологии ЖКТ – гастритах, дуоденитах, язвенной болезни.

Комплексный анализ параметров продукции, депонирования и инактивации серотонина с учетом клеточно-специфических механизмов реализации эффекта данного нейротрансмиттера, гормона и паракринного иммуномодулятора является перспективным направлением исследования в области [[Гастроэнтерология|гастроэнтерологии]] и [[Патофизиология|патофизиологии]], которое может стать основой разработки новой стратегии коррекции гастроинтестинального барьера при разных вариантах патологии ЖКТ<ref name="автоссылка1" />.

== Серотонин в регуляции боли ==

Серотонин используется для регуляции боли и сигнализации как в мозге, так и в [[Висцеральные органы|висцеральных системах органов]].

В мозге серотонинергические нейроны расположены в ядрах срединного шва. Нисходящие проекции из ядер шва влияют на [[спинной мозг]] и [[Мозговой ствол|ствол мозга]], где вовлекаются в центральную регуляцию боли и патологического болевого синдрома.

Была обнаружена закономерность, что при заболеваниях опорно-двигательного аппарата резко уменьшается уровень серотонина в периферической крови. Выявлено, что по мере увеличения степени деформации позвоночника уменьшается уровень серотонина в крови. Получается, что чем сильнее искривлен позвоночник, тем сильнее падает количество серотонина.

Обнаружена связь уровня серотонина с выраженностью болевого синдрома и [[Вегетативные функции|вегетативными нарушениями]]. Чем меньше серотонина в крови, тем выраженнее болевой синдром. Уменьшение уровня серотонина в периферической крови может служить инструментом для оценки степени тяжести поражения<ref>{{Статья|автор=Маджидова Ё. Н., Таджиев М. М.|заглавие=Уровень серотонина у больных в зависимости от неврологической симптоматики и выраженности деформации позвоночника|год=2019|издание=Новый день в медицине|том=4|номер=28|страницы=42-45}}</ref>.

Содержание серотонина в сыворотке больных с [[Политравма|политравмой]] при поступлении достоверно различается в зависимости от её тяжести. Серотонин можно применять в качестве диагностического [[Биомаркер|биомаркера]]. Отмечена двухфазная активация симпатической нервной системы в течение первых двух суток, что проявилось в достоверных изменениях уровня серотонина независимо от первичной тяжести политравмы<ref>{{Статья|ссылка=http://jpaic.aaukr.org/article/view/177396|автор=Н. В. Матолінець|заглавие=ЗМІНИ ВМІСТУ СЕРОТОНІНУ В СИРОВАТЦІ КРОВІ В ГОСТРОМУ ПЕРІОДІ ПОЛІТРАВМИ РІЗНОГО СТУПЕНЯ ТЯЖКОСТІ|год=2019|язык=uk|издание=PAIN, ANAESTHESIA & INTENSIVE CARE|выпуск=3(88)|страницы=33–38|issn=2520-226X|doi=10.25284/2519-2078.3(88).2019.177396}}</ref>.

Серотонин часто называют «гормоном счастья», он вырабатывается в организме в моменты экстаза, его уровень повышается во время эйфории и понижается во время депрессии. Для выработки серотонина обязательно нужен [[ультрафиолет]]{{Нет АИ|18|7|2019}}, <ref>{{Статья|ссылка=https://www.researchgate.net/publication/11414041_Impact_of_UVA_exposure_on_psychological_parameters_and_circulating_serotonin_and_melatonin|автор=Thilo Gambichler|заглавие=Impact of UVA exposure on psychological parameters and circulating serotonin and melatonin|год=2002|язык=en|издание=BMC Dermatology|тип=|месяц=|число=|том=|номер=|страницы=|issn=}}</ref>недостаток ультрафиолета в зимнее время года и является причиной столь распространённой сезонной депрессии.