Антителозависимое усиление инфекции

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Антителозависимое усиление инфекции (англ. antibody-dependent enhancement, ADE) — явление, при котором связывание вируса с cубоптимальными нейтрализующими или не нейтрализующими антителами вызывает его проникновение в иммунные клетки инфицируемого организма и вирусную репликацию[1][2]. ADE может проявляться в процессе развития первичной или вторичной вирусной инфекции, а также после вакцинации при последующей инфекции[1][3][4].

Антитела, по своей природе, способствуют фагоцитированию вируса иммунными клетками. Обычно фагоцитирование комплекса вирус-антитело сопровождается деградацией вируса, но может, в случае антителозависимого усиления инфекции, вызывать, наоборот, репликацию вируса, с последующей гибелью иммунных клеток. Таким образом, вирус как бы «обманывает» процесс фагоцитоза иммунных клеток и использует антитела хозяина в качестве «троянского коня». Механизм антителозависимого усиления инфекции, который включает фагоцитоз иммунных комплексов через рецептор FcγRII / CD32, изучен лучше, чем механизм, включающий фагоцитирование через рецептор комплемента. Клетки, экспрессирующие FcγRII / CD32 рецептор, представлены моноцитами, макрофагами, некоторыми категориями дендритных клеток, B-клетками и другими. Антителозависимое усиление инфекции усложняет разработку противовирусных вакцин.

Так при встрече с инфекцией некоторые вакцины, через механизм антителозависимого усиления инфекции, вместо защиты способны провоцировать более тяжёлое протекание заболевания.

При антителозависимом усилении инфекции суб-оптимальные антитела (синие Y-образные структуры на графике) образуют комплекс с вирусными частицами. Эти комплексы связываются с Fc-гамма-рецепторами (обозначены FcγRII) иммунных клеток и фагоцитируются ими. Внутри клетки происходит вирусная репликация, которая может привести к формированию инфекционных или не инфекционных вирионов

История[править | править код]

Феномен ADE впервые описал Ройл Хоукис (R. A. Hawkes[5]) в 1964 году: он обнаружил повышение продукции различных флавивирусов в клетках куриного эмбриона, впервые экспонированных к вирусам, находящимся в среде с низким содержанием специфических антител[6]. Впоследствии он привёл доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус-антитело»[7].

Тем не менее, в конце 1960-х и начале 1970-х годов уже другими исследователями обнаружена роль ADE в патогенезе тяжёлых форм геморрагической лихорадки, вызванной вирусом лихорадки денге. Было установлено, что наличие антител в сыворотке крови выздоровевшего, оставшихся после легко перенесённых случаев лихорадки денге, приводит к тяжёлому течению болезни, если произошло повторное заражение, но вирусом лихорадки денге другого серотипа[8][9].

Эта проблема приводит к тому, что создать безопасную вакцину против вируса лихорадки денге крайне сложно[10]. Компания Санофи Пастер (Франция) попыталась это сделать и создала вакцину, которая содержала антигены ко всем четырём серотипам вируса лихорадки денге. Вакцина этой компании получила название Денгваксия (Dengvaxia)[11]. Серьёзным недостатком Денгваксии является то, что она действует точно так же, как естественная первичная инфекция, и резко увеличивает риск развития тяжёлой вторичной инфекции, которая связана с более тяжёлой формой лихорадки денге. Причина этого явления, по мнению авторов обзора литературы[11], связана с явлением антителозависимого усиления инфекции.

Так, в рамках клинического исследования была проведена вакцинация более 10 000 детей в возрасте 2-14 лет в пяти странах Азиатско-Тихоокеанского региона. Анализ данных, который провели специалисты из компании Санофи Пастер, показал, что вакцинирование детей, которым было меньше чем 9 лет, приводило к их частому тяжёлому заболеванию и госпитализации по причине лихорадки денге. Причём частота этой госпитализации в два раз превышала частоту госпитализации детей из контрольной группы, в которой дети не были вакцинированы[11]. В другой статье[12] данные объяснялись тем, что чем младше ребенок, тем менее вероятно, что он уже сталкивался с инфекцией денге и тем более вероятно, что вакцина сделала его столкновение с инфекцией гораздо более опасным по сравнению с невакцинированным ребенком.

В научном журнале «New England Journal of Medicine» сообщается, что департамент здравоохранения Филиппин начал программу массовой вакцинации Денгваксией в апреле 2016 года, которая включила приблизительно 830 тысяч детей, но приостановил программу в конце 2017 года. Остановка программы вакцинации произошла, когда Санофи Пастер обнародовала результаты вакцинации. Оказалось, что вакцина в какой-то степени защищала детей старшего возраста, но часто вредила здоровью детей младшего возраста, у которых не было иммунитета к вирусу лихорадки денге[13]. Согласно рекомендациям ВОЗ существует повышенный риск госпитализации и развития тяжёлой формы лихорадки денге у серонегативных лиц, начиная примерно через 30 месяцев после получения первой дозы вакцины[14]. Серонегативными называются люди, не имеющие антител на определенный инфекционный агент. История получила широкую международную огласку как «Dengvaxia controversy» (также «Dengvaxia issue» или «Dengvaxia mess»)[15][16][17].

В настоящее время вакцина Денгваксия, согласно информации Центра по предотвращению инфекционных заболеваний США (CDC), рекомендуется к применению только людям, серопозитивным по отношению к вирусу лихорадки денге, то есть людям, которые уже сталкивались с соответствующим вирусом и выработали антитела[18]. Считается, что у этих людей вакцина предотвратит заболевание при встрече с новой инфекцией или ослабит тяжесть его течения. Однако поиски безопасной и эффективной вакцины против вируса денге продолжаются и, не исключено, что они увенчаются успехом[19][20].

«Список вирусов человека и животных, которые могут вызывать ADE, довольно длинный и включает вирусы гриппа А, вирусы Коксаки, респираторно-синцитиальный вирус, вирус Эбола и др.»[21][22][23].

С начала 2020 года, когда в мире стала стремительно распространяться эпидемия COVID-19[24], вызванная коронавирусом SARS-CoV-2, с 11 марта 2020 года охарактеризованная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как пандемия COVID-19[25][26], интерес к феномену антителозависимого усиления инфекции (ADE) многократно возрос. Это связано, в первую очередь, с заявленным началом разработки различными ведущими научными центрами вакцины против нового коронавируса, где одним из важнейших факторов, определяющих её безопасность, является отсутствие феномена ADE[27]. В России в 2012 году было издано «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты)». В разделе «Феномен антителозависимого усиления инфекции при доклиническом изучении иммунобиологических лекарственных препаратов» приведён алгоритм исследования феномена ADE в клеточной культуре и в экспериментах с животными. Обсуждение проблемы антителозависимого усиления инфекции при разработке вакцин против SARS-CoV-2 и терапии моноклональными антителами подробно изложено в опубликованной работе в журнале Nature[28]. Так же эта проблема поднимается в другой статье в журнале Nature Biotechnology[29].


Антителозависимое усиление инфекции у коронавирусов[править | править код]

Феномен антителозависимого усиления инфекции описан для вирусов с геномом, несущим (+) цепь РНК, включая коронавирусы[30][31][32][33][34]. У коронавирусов это явление вызывают антитела к шиповидному (S) белку. Не исключено, что антигенная изменчивость S-белка, которую могут вызывать разные варианты гликозилирования и/или смены конформаций, способствует ADE.

Антителозависимое усиление инфекции у альфа-коронавирусов[править | править код]

Вирус инфекционного перитонита кошек (Feline infectious peritonitis (FIP) или (FIPV))[35][36] представляет собой альфа-коронавирус, которым часто заражаются как домашние, так и дикие кошки[37]. У многих животных заболевание проходит бессимптомно или вызывает слабое кишечное расстройство. Однако у некоторых кошек развивается перитонит, который почти всегда приводит к летальному исходу. Вирус FIPV существует в двух формах, которые называют биотипами или патотипами. Один из биотипов отвечает за бессимптомное заболевание, а другой за тяжелое. Предполагается, что два биотипа различаются генетически, однако доказать эту гипотезу пока не удалось[38][36]. Поэтому в реальности окончательно неизвестно, чем отличаются биотипы. Вакцинация против FIPV может усугублять тяжесть заболевания и приводить к летальному исходу[39]. Эту проблему объясняют ADE, поскольку показано, что in vitro инфицирование макрофагов вирусом FIPV может быть инициировано моноклональными антителами, нацеленными на шиповидный S-белок[40][41]. Интересно, что в основном ADE вызывали антитела подкласса IgG2а, способные нейтрализовать вирус, в то время как протестированные антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта[41]. Вирусное заражение макрофагов и моноцитов in vitro наблюдали и с антителами из сывороток кошек, инфицированных вирусом[42]. Эффект ADE также объясняет, почему у половины кошек после экспериментального заражения FIPV развивается перитонит в случае, если их предварительно пассивно иммунизировали антивирусными антителами[43]. В некоторых странах производится вирусная вакцина против FIPV, основанная на аттенуированном вирусе и применяемая в форме капель для носа. Однако использование этой вакцины, как с точки зрения безопасности, так и эффективности, остаётся спорным вопросом[39][44]. Интересно, что вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок вируса, приводит к лучшим результатам: при заражении вирусом вакцинированных большая часть кошек остаётся живыми[45].

Антителозависимое усиление инфекции у бета-коронавирусов[править | править код]

Некоторые бета-коронавирусы способны провоцировать антителозависимое усиление инфекции. Это явление для вирусов SARS-CoV-1 и MERS-CoV, вызывающих соответственно тяжёлый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERS), описано во множестве опубликованных работ[46][47][48][49][31]. Явление ADE было продемонстрировано как в клеточных культурах, так и у модельных животных, но не у человека. Считается, что S-белок вируса напрямую связан с этим явлением. Антитела, выработанные на вакцинный вариант вируса с одними антигенными детерминантами S-белка, могут утратить свойство нейтрализовать вирус при инфекции вирусами с видоизмененным белком. Такие антитела могут по-прежнему связываться с вирусом, но при этом иметь меньшую аффинность и образовывать менее стабильные комплексы по сравнению с комплексами, которые они образуют с «вакцинной» формой вируса. В результате комплекс антитело-вирус может выступать в качестве «троянского коня», помогая вирусу проникнуть в моноциты, макрофаги (а также другие иммунные клетки хозяина), запуская в этих клетках инфекционный процесс. Возможно, существует причинно-следственная связь между титром IgG антител к эпитопам шиповидного S-белка и системным воспалением у детей, заразившимся вирусом вторично. Например, на моделях приматов было показано, что IgG антитела к пептиду  S597–603 S-белка для вируса SARS-CoV-1 вызывают производство антител, способных провоцировать ADE.[50]

Инфекция иммунных клеток in vitro[править | править код]

Так, антитела к S-белку SARS-CoV-1 способствуют проникновению вируса в В-клетки[34][51], моноциты[47][48][52] и макрофаги[46][48][34]. В этих клетках вирус реплицируется, но не дает продуктивной инфекции. Это может быть связано с тем, что заражаемые иммунные клетки не экспрессируют в достаточном количестве сериновых протеаз, необходимых для активации вирионов. Однако, не исключено, что неактивные вирионы могут активироваться и становиться инфекционными при проникновении в клетки дыхательного эпителия, в мембранах которых присутствуют нужные для активации протеазы. В то же время, репликация вируса, даже без образования инфекционных вирионов, может приводить к массовой гибели иммунных клеток, несущих рецептор Fc𝛾RIIγ. Некоторые моноклональные антитела к S-белку SARS-CoV-1[52] и МERS-CoV[53] также провоцируют ADE.

Иммунопатология у модельных животных после вакцинации[править | править код]

Существуют примеры того, что антитела класса IgG на антигены S-белка SARS-CoV-1 вызывают тяжёлое повреждение лёгких, опосредованное макрофагами у макак[54]. Несмотря на то, что вакцинация векторным конструктом[54] снижала вирусную нагрузку после заражения SARS-CoV-1, наличие IgG антител к S-белку у иммунизированных макак значительно усиливало воспалительное повреждение лёгких при реальной инфекции. Интересно, что вирусная инфекция после вакцинации антигенами S-белка других модельных животных приводила к сходным негативным результатам. Например, у хорьков при встрече с реальной вирусной инфекцией SARS-CoV-1 после вакцинации рекомбинантной осповакциной, экспрессирующей S-белок, возникал тяжелый гепатит[55]. У мышей возникало тяжелое легочное воспаление опять же при встрече с вирусной инфекцией после вакцинации инактивированным вирусом[56] или четырьмя другими вариантами вакцинного материала[57]. Вакцинация мышей векторным конструктами, экспрессирующими N-белок вируса SARS-CoV-1, также вызывала иммунопатологию при заражении животных инфекционным вирусом[58][59].

ADE может возникнуть в течение первичной инфекции или при повторном заражении после естественной инфекции. У кроликов, интраназально инфицированных MERS-CоV, развивалась лёгочная патология, характеризующаяся виремией и тяжёлым воспалением лёгких. При повторном заражении MERS-CоV, несмотря на наличие антител, кролики заболевали снова и повреждения лёгких были более тяжёлыми, чем во время первичной инфекции[60]. Инфекция вирусами SARS-CоV-1[57] или MERS-CoV[61] вызывала более тяжёлую пневмонию у вакцинированных животных, несмотря на высокий уровень специфических нейтрализующих антител. У людей иммунодоминантный эпитоп SARS-CoV-1 S-белка индуцировал продукцию как специфических нейтрализующих антител, так и антител, усиливающих инфекцию макрофагов in vitro[62]. Ниже приведена таблица, воспроизведенная с небольшими модификациями из работы[63] и суммирующая информацию про испытания вакцин и иммунопатологические реакции, вызванные вакцинацией.

Вирус Тип вакцины Вакцинация Защита Иммунно-патология Ссылка.
Вирус MERS-CoV
Мышь Инактивированный вирус Без адьюванта Да Да [64]
Гидроокись алюминия
MF59
Аденовирусный вектор S1 Да Легочное периваскулярное кровотечение [65]
S1 + CD40L Да Нет
Вирус SARS-CoV
Мышь Инактивированный вирус Без адьюванта Да Да (легочная патология) [66][57][67]
Гидроокись алюминия [66][56][57]
атнагонист TLR Да Слабо-выраженная [66]
адъювант дельта-инулина Да Нет [67][57]
Без адьюванта старые мыши Частичная Да [57]
Гидроокись алюминия, старые мыши
ДНК вакцина Эти вакцины описаны в отдельном обзоре литературы [57]
Вектор из вируса восточного конского энцефалита S белок
Молодые мыши Да Нет [58]
Старые мыши Частичная
N белок
Молодые мыши Нет Да [58]
Старые мыши
S + N белки
Молодые мыши Да Слабо-выраженная [58]
Старые мыши Нет
Вектор на основании вируса осповакцины S белок Да Нет [59]
N белок Нет Сильная пневмония
S + N белки Да
E, M белки Нет Нет
Еще вакцинные векторы Еще вакцинные разработки описаны в обзоре литературы [57]
Вирусо-подобные частицы Гидроокись алюминия Да Нет [68]
Субьединичные вакцины S белок
Без адьюванта Да Да [69][67]
Гидроокись алюминия
Delta inulin adjuvant Нет [67][70]
TLR агонист Нет [70]
S1 RBD
hFCA Адьювант Да Нет [71]
Белки Еще вакцинные разработки описаны в обзоре литературы [69]
Хорёк Инактивированный вирус Без адьюванта Замедление развития инфекции, но повреждение многих органов неизвестной этиологии [72]
Гидроокись алюминия
Аденовирусный вектор S + N белки
интраназально Замедление развития инфекции но повреждение многих органов неизвестной этиологии [72]
внутримышечно
Вектор на основании вируса осповакцины Анкара S белок Частичное Повреждение печени [55]
Хомяк Аттенуированный (ослабленный) вирус Без адьюванта Да Слабо-выраженная [73]
Инактивированный вирус Без адьюванта [74]
AS01
Субъединичная вакцина Тример S белка
Без адьюванта Да Нет [51]
Гидроокись алюминия
Приматы Вектор вируса осповакцины Анкара S белок Повреждение легких [54]
Инактивированный вирус Без адьюванта Нет Нет [75]

Механизм антителозависимого усиления инфекции у коронавирусов[править | править код]

Существуют различные гипотезы о том, как происходит ADE, и вполне вероятно, что существует более одного механизма. Ниже описан механизм, который связан с FcγRII рецепторами иммунных клеток и S-белком коронавирусов.

Рецептор иммунных клеток FcγRII/СD32 способствует их заражению и ADE[править | править код]

Было показано, что специфические антитела (IgG) при ADE формируют несовершенные, непрочные комплексы с вирусом, помогая ему заражать иммунные клетки хозяина, несущие рецептор Fc𝛾RII[32][47][48]. Клетки, экспрессирующие этот рецептор (FcγRII/СD32), представлены моноцитами, макрофагами, некоторыми категориями дендритных клеток и B-лимфоцитов. Комплекс антитела с вирусом связывается с Fc𝛾RII рецептором и фагоцитируется СD32+ клетками[32][47][48][49][31][53]. В норме этот процесс приводит к разрушению вируса внутри иммунной клетки и выздоровлению. Однако при патологии, вирус, освободившись от антитела, начинает репликативный цикл внутри поглотившей его иммунной клетки[46][32][47][48]. Этот процесс описан для разных альфа- и бета-коронавирусов, включая SARS-CoV-1[32][47][48][49]. Он может приводить к массовой гибели иммунных клеток и, как следствие этой гибели, вызывать цитокиновый шторм.

Специфические нейтрализующие антитела связывают вирус намного прочнее, и вирус полностью теряет способность инфицировать клетки. Более того, вирус, будучи внутри моноцита или макрофага, не может высвободиться после поглощения комплекса вирус-антитело и подвергается разрушению. Таким образом, комплекс вируса с специфическими нейтрализующими антителами приводит к элиминации вируса из организма, а комплекс с несовершенными антителами, у которых константа связывания (константа ассоциации, Ка) ниже по сравнению с нейтрализующими антителами, — к репликации вируса в клетках иммунной системы, усилению инфекции и возможному цитокиновому шторму.

Экспрессия двух видов рецепторов FcγRIIa и FcγRIIb, но не FcγRI или FcγRIIIa, индуцировала ADE, вызванное SARS-CoV-1[76]. При этом было показано, что тяжесть заболевания SARS зависит от аллельного полиморфизма FcγRIIa; у индивидуумов с изоформой FcγRIIa рецептора, который взаимодействует как с IgG1, так и с IgG2, развивается более тяжёлое заболевание, чем у индивидуумов с изоформой FcγRIIa рецептора, который связывается только с IgG2[77].

IgG антитела отвечают за ADE[править | править код]

FcγRII рецепторы связывают только IgG антитела[78]. В некоторых экспериментах было показано, что ADE в основном вызывается антителами подкласса IgG2a, в то время как тестируемые антитела подкласса IgG1 не вызывали такого эффекта[79].

IgG антитела к S-белку коронавирусов могут провоцировать ADE[править | править код]

Универсальный механизм ADE, опосредованный IgG антителами к S-белку[править | править код]

На основании анализа литературы[80] некоторые исследователи делают вывод о том, что для SARS-CoV-1, MERS-CoV существует универсальный механизм заражения иммунных клеток, который приводит к ADE. Только антитела, нацеленные на S-белок, но не на другие вирусные белки, способны формировать комплексы с коронавирусом, которые фагоцитируются иммунными клетками и провоцируют вирусную репликацию, вместо вирусного разрушения[46][31][53][62]. По всей видимости, S-белок отличается от других вирусных белков тем, что он способен менять иммунодоминантные антигенные детерминанты за счет изменения конформации рецептор-связывающего домена (RBD) и типов гликозилирования.

В работе показано[53], что моноклональные нейтрализующие антитела, специфичные к RBD, опосредуют проникновение вируса MERS-CoV в иммунные клетки, функционально имитируя вирус-специфические рецепторы. Авторы считают, что антитела, направленные против других участков S-белка и не связанные с его конформационными изменениями, с меньшей вероятностью будут приводить к ADE. Также показан доза-зависимый эффект степени тяжести ADE от концентрации антител[53].

Структура и конформационная изменчивость S-белка[править | править код]

S-белок бетакоронавирусов существует в виде тримера и состоит из трёх цепей, каждая из которых, в свою очередь, образует две cубъединицы S1 и S2[81]. Субъединица S1 несёт рецептор-связывающий домен (RBD). Между субъединицами S1 и S2 находится сайт разрезания сериновыми протеазами.[82] Вирус приобретает способность инфицировать клетки только после того, как происходит протеолитическое расщепление и каждая молекула белка разделяется на две субъединицы. S1 может находиться в двух конформациях — открытой и закрытой. Биофизическое исследование структуры S-белка SARS-CoV-2 и анализ структуры с разрешением в 3.5 A показали, что наиболее часто встречается S-белок, у которого одна из молекул тримера RBD находится в открытой конформации[81].

Антитела или клеточный иммунитет к N-белкам коронавирусов могут провоцировать пневмонию[править | править код]

Вакцинация векторным конструктом, экспрессирующим N-белок SARS-CoV-1, способствует развитию тяжелой пневмонии у мышей, после инфекции SARS-CoV-1[59]. Возможно, эта пневмония связана с ADE.

N-белок может усугублять пневмонию[править | править код]

Хотя возможен и другой механизм, так было показано, что N-белки SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 могут связываться с сериновой протеазой MASP-2, которая участвует в пути активации комплемента. Связывание вызывает индуцированную белком гиперактивацию комплемента. Гиперактивация усугубляет индуцированную воспалительную пневмонию у мышей, поэтому можно предположить, что оно будет вызывать аналогичные проблемы у людей. Мотив N-белка (115—123) напрямую взаимодействует с MASP-2[83].

Возможная роль ADE в патогенезе SARS и COVID-19[править | править код]

Патогенез заболеваний SARS и COVID-19, по мнению авторов некоторых работ[84][85][86][87][88][89][90], связан с ADE, проявляющемся в инфекции макрофагов, В-клеток и моноцитов. Авторы работ считают, что эта инфекция является ключевым шагом в развитии болезни и её эволюции от лёгкой формы до тяжёлой с критическими симптомами. ADE может объяснить наблюдаемое нарушение регуляции иммунитета, включая апоптоз иммунных клеток, способствующий развитию Т-клеточной лимфопении (лимфоцитопении)  (англ.)[91], воспалительный каскад с накоплением макрофагов и нейтрофилов в лёгких, а также цитокиновый шторм[80]. Ранее другие исследователи тоже высказывали похожую гипотезу в отношении SARS[34][92].

Вен Ши Ли и другие указали, что тяжесть заболевания и иммунный ответ связаны с вирусной нагрузкой нелинейно: «Пациенты с симптомами показали более высокие титры антител к SARS-CoV-2 и быстрее выводили вирус из верхних дыхательных путей». Они также отметили, что данные исследований свидетельствуют: Т-клеточные ответы против SARS-CoV-2 могут быть обнаружены на высоком уровне при легких и бессимптомных инфекциях, тогда как сильные титры антител более тесно связаны с тяжелым COVID-19". Они подчеркнули важность сбора информации о механизмах ADE при COVID-19 для обеспечения безопасности вакцин при их широком применении[89].

Динамика производства IgG антител, нацеленных на S-белок у больных SARS[править | править код]

В пользу того, что антитела к S-белку могут вредить пациентам, вызывая ADE, говорят и следующие наблюдения, сделанные на небольшой группе пациентов из шести человек, три из которых выздоровели, а три умерли. Сравнительный анализ специфического гуморального ответа показал, что у пациентов, умерших от SARS-CoV-1 инфекции, нейтрализующие антитела к S-белку вырабатывались значительно быстрее, чем у выздоровевших людей[93]. Так было выявлено, что на 15-й день заболевания у пациентов, впоследствии умерших, титр антител к S-белку был значимо выше, чем у тех, кто впоследствии выздоровел. При этом, хотя титр нейтрализующих антител в течение заболевания у впоследствии умерших пациентов рос быстрее по сравнению с титром у впоследствии выздоровевших пациентов, он также быстрее падал. В то же время, у пациентов, которые впоследствии выздоровели, титр антител увеличивался медленнее, но вырастал до более высокого уровня и дольше держался на этом уровне. Такая динамика изменения титров антител была характерна как для IgM, так и IgG антител[93]. Можно предположить, что у пациентов, впоследствии умерших, развилось антителозависмое усиление вирусной инфекции в тяжелой форме и быстрая выработка антител к S-белку, которые не могли нейтрализовать вирус, способствовала этому. Возможно, замедленный рост титра способствовал выработке антител с более высокой константой связывания, соответствующей более прочным комплексам антиген-антитело, с афинностью и авидностью, достаточными для нейтрализации вируса. Значимое превышение уровня антител у тяжелых больных по сравнению с не тяжелыми наблюдалось и на выборке из 325 пациентов в другой работе[94]. Такие же данные получили и другие исследователи на выборке из 347 больных SARS. Более того, было обнаружено, что у пациентов, впоследствии умерших, антитела появлялись раньше всего[95].

Изменчивость S-белка может обеспечивать антигенное разнообразие, провоцирующее ADE[править | править код]

Вирус с измененными антигенными свойствами S-белка может взаимодействовать с нейтрализующими антителами, выработанными на изначальный вариант вируса, образуя менее стабильные комплексы. Эти комплексы могут «затаскивать» вирус в моноциты, макрофаги или В-клетки, где тот, высвобождаясь из комлекса, может реплицироваться. При этом может развиваться генерализованная инфекция (i. generalisata) и цитокиновый шторм[96][96]. Не исключено, что вирус меняет антигенные детерминанты за счет мутаций[97], изменения гликозилирования[98] и/или конформации S-белка[81].

Антителозависимое усиление инфекции при ВИЧ-инфекции[править | править код]

Первыми на антигенный импринтинг при разработке ВИЧ-вакцин ещё в начале 1990-х гг. в буквальном смысле «натолкнулись» P.L. Nara et al.[99] О существовании данного феномена они не подозревали. Их целью было расширение иммунного ответа на антигены ВИЧ в отношении вирусов близких серотипов различного географического происхождения. Введя шимпанзе гликопротеид gp120, полученный из штамма ВИЧ-1 IIIB, и проведя через 175 сут. повторную вакцинацию gp120, выделенным из штамма ВИЧ-1 RF, имеющего другое географическое происхождение, исследователи неожиданно для себя обнаружили рост титров антител к gp120 штамма IIIB и отсутствие защитного эффекта при заражении животных ВИЧ-1 RF. Проведённый ими ретроспективный анализ научной литературы показал, что феномен антигенного импринтинга уже был описан для других ретровирусных инфекций, в частности, вызываемых вирусом висны у овец[100] и вирусом инфекционной анемии у лошадей[101].

При клиническом изучении протективного эффекта ВИЧ-вакцины, включающей в качестве антигенного компонента gp120.16, выделенный из ВИЧ-1 SF2, получены сходные результаты. Люди, вакцинированные такой вакциной и имеющие высокие титры антител к gp120.16, оказались восприимчивы к вариантам ВИЧ-1, циркулирующим в их популяции. При развитии у вакцинированных ВИЧ-инфекции, в сыворотке их крови преобладали антитела к gp120.16 ВИЧ-1 SF2, а не к такому же оболочечному гликопротеину вируса, вызвавшему инфекцию[102].

N. Larke et al.[103] в опытах на мышах обнаружили, что включение в экспериментальные ВИЧ-вакцины антигенных белков ВИЧ различных клад (clade), «глушит» индукцию Т-клеточных ответов на другие эпитопные варианты антигенов вируса. Феномен антигенного импринтинга обнаружен и при изучении иммунного ответа у ВИЧ-инфицированных пациентов. Выработка антител на ВИЧ у них имеет олигоклональный характер. Одновременно происходит нарушение соотношения κ/λ типов лёгких цепей антител, поддерживающееся в течение многих лет независимо от скорости прогрессирования заболевания. Ограниченные (restricted) и при этом стабильно поддерживающиеся антительные ответы на антигены ВИЧ у таких пациентов представляют собой одну из причин невозможности выработки плазмоцитами антител к ВИЧ-1, которые бы эффективно связывали сероварианты вируса, образовавшиеся в ходе персистирующего инфекционного процесса[104].

Антителозависимое усиление инфекции при малярии[править | править код]

Разработка безопасной вакцины от малярии, эффективно блокирующей вторжение малярийного плазмодия (Plasmodium falciparum) в эритроциты человека является очень важной задачей биотехнологии[105][106]. Особенно такая вакцина нужна для людей длительно живущих в эндемичном по малярии регионе. Однако на пути создания безопасной и эффективной вакцины есть серьёзные препятствия в том числе в виде антигенного импринтинга который приводил у модельных животных к антитело-зависимому усилению инфекции, вызванному вакцинацией.

У малярийного плазмодия есть бесполые клеточные формы, которые получили название мерозоиты. Заражение человека начинается с укуса комара-переносчика. В момент и после укуса спорозоиты, которые представляют из себя определённую стадию развития малярийного плазмодия, из слюнных желёз комара проникают в кровь человека и с током крови добираются до печени, где внедряются в гепатоциты. В течение следующего периода времени в гепатоцитах происходит образование мерозоитов, представляющих из себя другую клеточную стадию развития малярийного плазмодия. Мерозоиты проникают в эритроциты и начинают размножаться бесполым путём. При разрыве эритроцитов мерозоиты попадают в кровь, что приводит к периодическим приступам лихорадки.

То что перекрёстные иммунные реакции на возбудители малярии могут исказить репертуар Т- и В-клеток, индуцируемых малярийными спорозоитами и мерозоитами, и повлиять на индукцию защитного иммунитета в соответствие с концепцией антигенного импринтинга («первичного антигенного греха»), т.е. ответить на вариант плазмодия, который вызвал инфекцию ранее, а не на тот, который присутствует в организме и размножается в данный момент, известно с начала 1990-х гг.[107].

Антигенному импринтингу при малярии способствует антигенное разнообразие поверхностных белков у спорозоитов и мерозоиты – следствие множественных точечных мутаций или вариаций числа, длины и последовательности аминокислотных повторов. Эти белки процессируются и презентируются антигенпрезентирующими клетками человека и активируют Т- и В-клетки. Отдельные клоны Т- и В-клеток могут стать доминирующими в иммунном ответе на последующие малярийные инфекции, но не обязательно этот ответ будет защитным [108].

Именно поверхностные белки мерозоитов являются важной мишенью для разработки вакцины. Благодаря работам R.J. Pleass et al. (2003),[109] удалось показать возможность создания противомалярийной вакцины на основе 19-кДа фрагмента белка MSP119, находящегося на поверхности мерозоитов. Связывание специфических антител с белком MSP119 может блокировать проникновение возбудителя малярии в эритроциты, активируя его уничтожение фагоцитами человека. Однако такой сценарий реализуется не всегда. Вакцинация белком MSP119 иногда предотвращает заболевание в популяции людей, а иногда она его усиливает. Опыты на мышиных моделях[110] помогли разобраться в проблеме. Исследователи на животных смоделировали ответ на вакцинацию рекомбинантным белком MSP119. Моделирование неожиданно показало, что заражению эритроцитов мышей малярийным плазмодием может способствовать образование антител к рекомбинантному белку MSP119, который содержала вакцина. Титр антител, после перенесённой мышами экспериментальной малярии, можно было повысить вакцинацией рекомбинантным белком MSP119. Однако действие, выполненное в обратном порядке, т.е. сначала однократная инъекция рекомбинантного белка MSP119 (субоптимальная вакцинация), а затем инфицирование малярийным плазмодием привело к образованию антител к MSP119, не обладающих протективным действием. Наоборот, эти антитела способствовали заражению мышей возбудителем малярии, так как имели изменённую специфичность. Антитела к MSP119 образовались, но они не обладали протективным действием, и приводили к снижению естественного иммунитета к заражению возбудителем малярии. Похожие результаты были получены и в другой работе. Так было показано, что антитела против поверхностных белков мерозоита усиливают его проникновение в эритроциты in vitro и in vivo[111]. Это происходит благодаря связыванию антител с рецептором комплемента 1 (СR1)[111], что  говорит о тесной связи между феноменами антигенного импринтинга и антителозависимого усиления инфекции. Проблемы, связанны с разработкой противомалярийной вакцины подробно описаны в обзоре литературы[112].

Трудности непрогнозируемости иммунных реакций как у лиц, живущих в эндемичных по малярии регионах, так и попавших туда без перенесённой малярии в прошлом, осталась даже после установления роли белка MSP119 в иммунном ответе.

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Sol M. Cancel Tirado, Kyoung-Jin Yoon. Antibody-Dependent Enhancement of Virus Infection and Disease // Viral Immunology. — 2003-04-01. — Т. 16, вып. 1. — С. 69–86. — ISSN 0882-8245. — doi:10.1089/088282403763635465.
  2. Matthew Zirui Tay, Kevin Wiehe, Justin Pollara. Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis in Antiviral Immune Responses (англ.) // Frontiers in Immunology. — 2019. — Т. 10. — ISSN 1664-3224. — doi:10.3389/fimmu.2019.00332.
  3. Khandia, R.; Munjal, A.; Dhama, K.; Karthik, K.; Tiwari, R.; Malik, Y. S.; Singh, R. K.; Chaicumpa, W. (2018). “Modulation of Dengue/Zika Virus Pathogenicity by Antibody-Dependent Enhancement and Strategies to Protect Against Enhancement in Zika Virus Infection”. Frontiers in Immunology. 9: 597. DOI:10.3389/fimmu.2018.00597. PMC 5925603. PMID 29740424.
  4. Ruta Kulkarni. Antibody-Dependent Enhancement of Viral Infections // Dynamics of Immune Activation in Viral Diseases. — 2019-11-05. — С. 9–41. — doi:10.1007/978-981-15-1045-8_2.
  5. HAWKES, Royle (англ.). www.dpi.nsw.gov.au (2020). Дата обращения: 12 июня 2021.
  6. Hawkes R.A. Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1964. V. 43. P. 465—482.
  7. Hawkes R.A., Lafferty K.J. The enhancement of virus infectivity by antibody // Virology. 1967. V. 33. P. 250—261.
  8. Halstead S.B., Chow J., Marchette N.J. Immunologic enhancement of Dengue virus replication // Nat. New Biol. 1973. V. 243. P. 24—26.
  9. Halstead S.B., Mahalingam P.S., Marovich M.A. et al. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes // Lancet Infect. Dis. 2010. V. 10, № 10. P. 712—722.
  10. Sri Rezeki Hadinegoro, Jose Luis Arredondo-García, Maria Rosario Capeding, Carmen Deseda, Tawee Chotpitayasunondh. Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease // New England Journal of Medicine. — 2015-09-24. — Т. 373, вып. 13. — С. 1195—1206. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1506223.
  11. 1 2 3 Saranya Sridhar, Alexander Luedtke, Edith Langevin, Ming Zhu, Matthew Bonaparte. Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy // New England Journal of Medicine. — 2018-07-26. — Т. 379, вып. 4. — С. 327—340. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1800820.
  12. Scott B. Halstead, Philip K. Russell. Protective and immunological behavior of chimeric yellow fever dengue vaccine (англ.) // Vaccine  (англ.). — Elsevier, 2016-03. — Vol. 34, iss. 14. — P. 1643—1647. — ISSN 0264-410X. — doi:10.1016/j.vaccine.2016.02.004.
  13. Lisa Rosenbaum. Trolleyology and the Dengue Vaccine Dilemma // New England Journal of Medicine. — 2018-07-26. — Т. 379, вып. 4. — С. 305—307. — ISSN 1533-4406 0028-4793, 1533-4406. — doi:10.1056/nejmp1804094.
  14. WHO | Questions and Answers on Dengue Vaccines
  15. A year after Dengvaxia: Immunization drops, measles outbreaks soar. Part 1 // Rappler. December 01, 2018
  16. Post Dengvaxia controversy: Paving the way forward for vaccines, health care. Part 2 // Rappler. December 02, 2018
  17. Controversy over dengue vaccine causes panic in the Philippines // CGTN. 24 февраля 2018 г.
  18. Dengue Vaccine | Dengue | CDC (англ.). www.cdc.gov (23 September 2019). Дата обращения: 12 мая 2020.
  19. Jon Cohen. New dengue vaccine performs well in large trial, but safety remains key concern (англ.) // Science. — 2019-11-06. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.aba1295.
  20. Stephen J. Thomas, In-Kyu Yoon. A review of Dengvaxia®: development to deployment // Human Vaccines & Immunotherapeutics. — 2019-10-03. — Т. 15, вып. 10. — С. 2295–2314. — ISSN 2164-554X 2164-5515, 2164-554X. — doi:10.1080/21645515.2019.1658503.
  21. Белло-Джил Д., Манец Р. Использование естественных антиуглеводных антител в терапевтических целях: Обзор // Биохимия. 2015. Т. 80, вып. 7. С. 998—1009.
  22. Также список вирусов, которые могут вызывать антителозависимое усиление инфекции, приведён на страницах 179—182 в руководстве по проведению доклинических исследований, выпущенном в 2012 году ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России (Меркулов В.А. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (часть 2) / Миронов А. Н.. — М.: Гриф и К, 2012. — С. 179—182. — 536 с.
  23. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших. supotnitskiy.ru. Дата обращения: 14 августа 2020.
  24. Coronavirus Resource Center: As coronavirus spreads, many questions and some answers. Updated: May 6, 2020
  25. WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 March 2020
  26. ВОЗ объявила о пандемии коронавируса.
  27. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry // Journal of Virology. 11 December 2019.
  28. Ann M. Arvin, Katja Fink, Michael A. Schmid, Andrea Cathcart, Roberto Spreafico. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2 (англ.) // Nature. — 2020-07-13. — P. 1–11. — ISSN 1476-4687. — doi:10.1038/s41586-020-2538-8.
  29. Nikolai Eroshenko, Taylor Gill, Marianna K. Keaveney, George M. Church, Jose M. Trevejo. Implications of antibody-dependent enhancement of infection for SARS-CoV-2 countermeasures (англ.) // Nature Biotechnology. — 2020-07. — Vol. 38, iss. 7. — P. 789–791. — ISSN 1546-1696. — doi:10.1038/s41587-020-0577-1.
  30. Gavin Koh. Faculty Opinions recommendation of SARS CoV subunit vaccine: antibody-mediated neutralisation and enhancement.. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature (22 марта 2020). Дата обращения: 30 апреля 2020.
  31. 1 2 3 4 Hiu-lan, Nancy Leung. Mechanism of antibody-dependent enhancement in severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. — The University of Hong Kong Libraries.
  32. 1 2 3 4 5 Yip, Ming Leung, Nancy Hiu Cheung, Chung Li, Ping Lee, Horace Hok Daëron, Marc Peiris, Joseph Sriyal Bruzzone, Roberto Jaume, Martial. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus.
  33. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. dx.doi.org. Дата обращения: 30 апреля 2020.
  34. 1 2 3 4 Ming S Yip, Chung Y Cheung, Ping H Li, Roberto Bruzzone, JS Malik Peiris. Investigation of Antibody-Dependent Enhancement (ADE) of SARS coronavirus infection and its role in pathogenesis of SARS // BMC Proceedings. — 2011-01-10. — Т. 5, вып. S1. — ISSN 1753-6561. — doi:10.1186/1753-6561-5-s1-p80.
  35. Современный взгляд на диагностику, лечение и профилактику инфекционного перитонита кошек / Терехова Ю. О., Цибезов В. В., Верховский О. А., Рахманина Н. А., Елаков А. Л. // VetPharma. 2014. № 2, март.
  36. 1 2 Javier A. Jaimes, Gary R. Whittaker. Feline coronavirus: Insights into viral pathogenesis based on the spike protein structure and function (англ.) // Virology. — 2018-04-01. — Vol. 517. — P. 108–121. — ISSN 0042-6822. — doi:10.1016/j.virol.2017.12.027.
  37. Harry Vennema, Amy Poland, Janet Foley, Niels C. Pedersen. Feline Infectious Peritonitis Viruses Arise by Mutation from Endemic Feline Enteric Coronaviruses // Virology. — 1998-03. — Т. 243, вып. 1. — С. 150—157. — ISSN 0042-6822. — doi:10.1006/viro.1998.9045.
  38. Beth N. Licitra, Jean K. Millet, Andrew D. Regan, Brian S. Hamilton, Vera D. Rinaldi. Mutation in Spike Protein Cleavage Site and Pathogenesis of Feline Coronavirus - Volume 19, Number 7—July 2013 - Emerging Infectious Diseases journal - CDC (англ.). — doi:10.3201/eid1907.121094.
  39. 1 2 H Vennema, R J de Groot, D A Harbour, M Dalderup, T Gruffydd-Jones. Early death after feline infectious peritonitis virus challenge due to recombinant vaccinia virus immunization // Journal of Virology. — 1990. — Т. 64, вып. 3. — С. 1407—1409. — ISSN 1098-5514 0022-538X, 1098-5514. — doi:10.1128/jvi.64.3.1407-1409.1990.
  40. T. Hohdatsu, M. Nakamura, Y. Ishizuka, H. Yamada, H. Koyama. A study on the mechanism of antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline macrophages by monoclonal antibodies // Archives of Virology. — 1991-09. — Т. 120, вып. 3—4. — С. 207—217. — ISSN 1432-8798 0304-8608, 1432-8798. — doi:10.1007/bf01310476.
  41. 1 2 W V Corapi, C W Olsen, F W Scott. Monoclonal antibody analysis of neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus. // Journal of Virology. — 1992-11. — Т. 66, вып. 11. — С. 6695–6705. — ISSN 0022-538X.
  42. T. Hohdatsu, M. Yamada, R. Tominaga, K. Makino, K. Kida. Antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus infection in feline alveolar macrophages and human monocyte cell line U937 by serum of cats experimentally or naturally infected with feline coronavirus // The Journal of Veterinary Medical Science. — 1998-01. — Т. 60, вып. 1. — С. 49–55. — ISSN 0916-7250. — doi:10.1292/jvms.60.49.
  43. Tomomi TAKANO, Shinji YAMADA, Tomoyoshi DOKI, Tsutomu HOHDATSU. Pathogenesis of oral type I feline infectious peritonitis virus (FIPV) infection: Antibody-dependent enhancement infection of cats with type I FIPV via the oral route // Journal of Veterinary Medical Science. — 2019. — Т. 81, вып. 6. — С. 911—915. — ISSN 1347-7439 0916-7250, 1347-7439. — doi:10.1292/jvms.18-0702.
  44. Francesco Negro. Is antibody-dependent enhancement playing a role in COVID-19 pathogenesis? // Swiss Medical Weekly. — 2020-04-16. — ISSN 1424-3997. — doi:10.4414/smw.2020.20249.
  45. Tsutomu Hohdatsu, Hiroshi Yamato, Tasuku Ohkawa, Miyuki Kaneko, Kenji Motokawa. Vaccine efficacy of a cell lysate with recombinant baculovirus-expressed feline infectious peritonitis (FIP) virus nucleocapsid protein against progression of FIP (англ.) // Veterinary Microbiology. — 2003-12-02. — Vol. 97, iss. 1. — P. 31–44. — ISSN 0378-1135. — doi:10.1016/j.vetmic.2003.09.016.
  46. 1 2 3 4 Ming Shum Yip, Nancy Hiu Lan Leung, Chung Yan Cheung, Ping Hung Li, Horace Hok Yeung Lee. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus // Virology Journal. — 2014-05-06. — Т. 11, вып. 1. — С. 82. — ISSN 1743-422X. — doi:10.1186/1743-422X-11-82.
  47. 1 2 3 4 5 6 Lanjuan Li, Jianer Wo, Junbing Shao, Haihong Zhu, Nanping Wu. SARS-coronavirus replicates in mononuclear cells of peripheral blood (PBMCs) from SARS patients // Journal of Clinical Virology. — 2003-12. — Т. 28, вып. 3. — С. 239—244. — ISSN 1386-6532. — doi:10.1016/s1386-6532(03)00195-1.
  48. 1 2 3 4 5 6 7 Mamadi Yilla, Brian H. Harcourt, Carole J. Hickman, Marcia McGrew, Azaibi Tamin. SARS-coronavirus replication in human peripheral monocytes/macrophages // Virus Research. — 2005-01. — Т. 107, вып. 1. — С. 93—101. — ISSN 0168-1702. — doi:10.1016/j.virusres.2004.09.004.
  49. 1 2 3 Akiko Iwasaki, Yexin Yang. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19 (англ.) // Nature Reviews Immunology. — Nature Publishing Group, 2020-04-21. — ISSN 1474-1741 1474-1733, 1474-1741. — doi:10.1038/s41577-020-0321-6.
  50. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. dx.doi.org. Дата обращения: 28 сентября 2020.
  51. 1 2 Yiu Wing Kam, François Kien, Anjeanette Roberts, Yan Chung Cheung, Elaine W. Lamirande. Antibodies against trimeric S glycoprotein protect hamsters against SARS-CoV challenge despite their capacity to mediate FcgammaRII-dependent entry into B cells in vitro // Vaccine. — 2007-01-08. — Т. 25, вып. 4. — С. 729–740. — ISSN 0264-410X. — doi:10.1016/j.vaccine.2006.08.011.
  52. 1 2 Sheng-Fan Wang, Sung-Pin Tseng, Chia-Hung Yen, Jyh-Yuan Yang, Ching-Han Tsao. Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2014-08-22. — Т. 451, вып. 2. — С. 208–214. — ISSN 0006-291X. — doi:10.1016/j.bbrc.2014.07.090.
  53. 1 2 3 4 5 Yushun Wan, Jian Shang, Shihui Sun, Wanbo Tai, Jing Chen. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry // Journal of Virology. — 02 14, 2020. — Т. 94, вып. 5. — ISSN 1098-5514. — doi:10.1128/JVI.02015-19.
  54. 1 2 3 Li Liu, Qiang Wei, Qingqing Lin, Jun Fang, Haibo Wang. Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection // JCI Insight. — 2019-02-21. — Т. 4, вып. 4. — ISSN 2379-3708. — doi:10.1172/jci.insight.123158.
  55. 1 2 Hana Weingartl, Markus Czub, Stefanie Czub, James Neufeld, Peter Marszal. Immunization with modified vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets // Journal of Virology. — 2004-11. — Т. 78, вып. 22. — С. 12672–12676. — ISSN 0022-538X. — doi:10.1128/JVI.78.22.12672-12676.2004.
  56. 1 2 M. Bolles, D. Deming, K. Long, S. Agnihothram, A. Whitmore. A Double-Inactivated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Vaccine Provides Incomplete Protection in Mice and Induces Increased Eosinophilic Proinflammatory Pulmonary Response upon Challenge // Journal of Virology. — 2011-09-21. — Т. 85, вып. 23. — С. 12201—12215. — ISSN 0022-538X. — doi:10.1128/jvi.06048-11.
  57. 1 2 3 4 5 6 7 8 Chien-Te Tseng, Elena Sbrana, Naoko Iwata-Yoshikawa, Patrick C. Newman, Tania Garron. Immunization with SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge with the SARS Virus (англ.) // PLOS One. — Public Library of Science, 2012-04-20. — Vol. 7, iss. 4. — P. e35421. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0035421.
  58. 1 2 3 4 Damon Deming, Timothy Sheahan, Mark Heise, Boyd Yount, Nancy Davis. Vaccine Efficacy in Senescent Mice Challenged with Recombinant SARS-CoV Bearing Epidemic and Zoonotic Spike Variants // PLoS Medicine. — 2006-12. — Т. 3, вып. 12. — ISSN 1549-1277. — doi:10.1371/journal.pmed.0030525.
  59. 1 2 3 Fumihiko Yasui, Chieko Kai, Masahiro Kitabatake, Shingo Inoue, Misako Yoneda. Prior immunization with severe acute respiratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS-CoV // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). — 2008-11-01. — Т. 181, вып. 9. — С. 6337–6348. — ISSN 1550-6606. — doi:10.4049/jimmunol.181.9.6337.
  60. Katherine V. Houser, Andrew J. Broadbent, Lisa Gretebeck, Leatrice Vogel, Elaine W. Lamirande. Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the absence of neutralizing antibody // PLoS Pathogens. — 2017-08-17. — Т. 13, вып. 8. — ISSN 1553-7366. — doi:10.1371/journal.ppat.1006565.
  61. Anurodh Shankar Agrawal, Xinrong Tao, Abdullah Algaissi, Tania Garron, Krishna Narayanan. Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus // Human Vaccines & Immunotherapeutics. — 2016-06-07. — Т. 12, вып. 9. — С. 2351—2356. — ISSN 2164-554X 2164-5515, 2164-554X. — doi:10.1080/21645515.2016.1177688.
  62. 1 2 Qidi Wang, Lianfeng Zhang, Kazuhiko Kuwahara, Li Li, Zijie Liu. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates // ACS infectious diseases. — 05 13, 2016. — Т. 2, вып. 5. — С. 361–376. — ISSN 2373-8227. — doi:10.1021/acsinfecdis.6b00006.
  63. Ruklanthi de Alwis, Shiwei Chen, Esther S. Gan, Eng Eong Ooi. Impact of immune enhancement on Covid-19 polyclonal hyperimmune globulin therapy and vaccine development // EBioMedicine. — 2020-5. — Т. 55. — С. 102768. — ISSN 2352-3964. — doi:10.1016/j.ebiom.2020.102768.
  64. Anurodh Shankar Agrawal, Xinrong Tao, Abdullah Algaissi, Tania Garron, Krishna Narayanan. Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus // Human Vaccines & Immunotherapeutics. — 2016-06-07. — Т. 12, вып. 9. — С. 2351–2356. — ISSN 2164-554X 2164-5515, 2164-554X. — doi:10.1080/21645515.2016.1177688.
  65. Anwar M Hashem, Abdullah Algaissi, Anurodh Shankar Agrawal, Sawsan S Al-amri, Rowa Y Alhabbab. A Highly Immunogenic, Protective, and Safe Adenovirus-Based Vaccine Expressing Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S1-CD40L Fusion Protein in a Transgenic Human Dipeptidyl Peptidase 4 Mouse Model // The Journal of Infectious Diseases. — 2019-11-15. — Т. 220, вып. 10. — С. 1558–1567. — ISSN 0022-1899. — doi:10.1093/infdis/jiz137.
  66. 1 2 3 Naoko Iwata-Yoshikawa, Akihiko Uda, Tadaki Suzuki, Yasuko Tsunetsugu-Yokota, Yuko Sato. Effects of Toll-Like Receptor Stimulation on Eosinophilic Infiltration in Lungs of BALB/c Mice Immunized with UV-Inactivated Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus Vaccine // Journal of Virology. — 2014-8. — Т. 88, вып. 15. — С. 8597–8614. — ISSN 0022-538X. — doi:10.1128/JVI.00983-14.
  67. 1 2 3 4 Yoshikazu Honda-Okubo, Dale Barnard, Chun Hao Ong, Bi-Hung Peng, Chien-Te Kent Tseng. Severe Acute Respiratory Syndrome-Associated Coronavirus Vaccines Formulated with Delta Inulin Adjuvants Provide Enhanced Protection while Ameliorating Lung Eosinophilic Immunopathology // Journal of Virology. — 2014-12-17. — Т. 89, вып. 6. — С. 2995–3007. — ISSN 0022-538X. — doi:10.1128/JVI.02980-14.
  68. Kumari G. Lokugamage, Naoko Yoshikawa-Iwata, Naoto Ito, Douglas M. Watts, Philip R. Wyde. Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV // Vaccine. — 2008-02-06. — Т. 26, вып. 6. — С. 797–808. — ISSN 0264-410X. — doi:10.1016/j.vaccine.2007.11.092.
  69. 1 2 Atin Khalaj-Hedayati. Protective Immunity against SARS Subunit Vaccine Candidates Based on Spike Protein: Lessons for Coronavirus Vaccine Development // Journal of Immunology Research. — 2020. — Т. 2020. — С. 7201752. — ISSN 2314-7156. — doi:10.1155/2020/7201752.
  70. 1 2 Hanako Sekimukai, Naoko Iwata‐Yoshikawa, Shuetsu Fukushi, Hideki Tani, Michiyo Kataoka. Gold nanoparticle‐adjuvanted S protein induces a strong antigen‐specific IgG response against severe acute respiratory syndrome‐related coronavirus infection, but fails to induce protective antibodies and limit eosinophilic infiltration in lungs // Microbiology and Immunology. — 2020-1. — Т. 64, вып. 1. — С. 33–51. — ISSN 0385-5600. — doi:10.1111/1348-0421.12754.
  71. Lanying Du, Guangyu Zhao, Yuxian He, Yan Guo, Bo-Jian Zheng. Receptor-binding domain of SARS-CoV spike protein induces long-term protective immunity in an animal model // Vaccine. — 2007-04-12. — Т. 25, вып. 15. — С. 2832–2838. — ISSN 0264-410X. — doi:10.1016/j.vaccine.2006.10.031.
  72. 1 2 Raymond H. See, Martin Petric, David J. Lawrence, Catherine P. Y. Mok, Thomas Rowe. Severe acute respiratory syndrome vaccine efficacy in ferrets: whole killed virus and adenovirus-vectored vaccines // The Journal of General Virology. — 2008-09. — Т. 89, вып. Pt 9. — С. 2136–2146. — ISSN 0022-1317. — doi:10.1099/vir.0.2008/001891-0.
  73. Elaine W. Lamirande, Marta L. DeDiego, Anjeanette Roberts, Jadon P. Jackson, Enrique Alvarez. A Live Attenuated Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Is Immunogenic and Efficacious in Golden Syrian Hamsters // Journal of Virology. — 2008-8. — Т. 82, вып. 15. — С. 7721–7724. — ISSN 0022-538X. — doi:10.1128/JVI.00304-08.
  74. Anjeanette Roberts, Elaine W. Lamirande, Leatrice Vogel, Benoît Baras, Geneviève Goossens. Immunogenicity and Protective Efficacy in Mice and Hamsters of a β-Propiolactone Inactivated Whole Virus SARS-CoV Vaccine // Viral Immunology. — 2010-10. — Т. 23, вып. 5. — С. 509–519. — ISSN 0882-8245. — doi:10.1089/vim.2010.0028.
  75. Fan Luo, Fan-Lu Liao, Hui Wang, Hong-Bin Tang, Zhan-Qiu Yang. Evaluation of Antibody-Dependent Enhancement of SARS-CoV Infection in Rhesus Macaques Immunized with an Inactivated SARS-CoV Vaccine // Virologica Sinica. — 2018-03-14. — Т. 33, вып. 2. — С. 201–204. — ISSN 1674-0769. — doi:10.1007/s12250-018-0009-2.
  76. Jaume, Martial Yip, Ming S. Cheung, Chung Y. Leung, Hiu L. Li, Ping H. Kien, Francois Dutry, Isabelle Callendret, Benoît Escriou, Nicolas Altmeyer, Ralf Nal, Beatrice Daëron, Marc Bruzzone, Roberto Peiris, J. S. Malik. Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Antibodies Trigger Infection of Human Immune Cells via a pH- and Cysteine Protease-Independent FcγR Pathway ▿. — American Society for Microbiology.
  77. F. F. Yuan, J. Tanner, P. K. S. Chan, S. Biffin, W. B. Dyer. Influence of FcgammaRIIA and MBL polymorphisms on severe acute respiratory syndrome // Tissue Antigens. — 2005-10. — Т. 66, вып. 4. — С. 291—296. — ISSN 1399-0039 0001-2815, 1399-0039. — doi:10.1111/j.1399-0039.2005.00476.x.
  78. Stylianos Bournazos, Aaron Gupta, Jeffrey V. Ravetch. The role of IgG Fc receptors in antibody-dependent enhancement // Nature Reviews. Immunology. — 2020-08-11. — ISSN 1474-1741. — doi:10.1038/s41577-020-00410-0.
  79. W V Corapi, C W Olsen, F W Scott. Monoclonal antibody analysis of neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus. // Journal of Virology. — 1992. — Т. 66, вып. 11. — С. 6695–6705. — ISSN 1098-5514 0022-538X, 1098-5514. — doi:10.1128/jvi.66.11.6695-6705.1992.
  80. 1 2 Darrell Ricke, Robert W. Malone. Medical Countermeasures Analysis of 2019-nCoV and Vaccine Risks for Antibody-Dependent Enhancement (ADE) // SSRN Electronic Journal. — 2020. — ISSN 1556-5068. — doi:10.2139/ssrn.3546070.
  81. 1 2 3 Wladek Minor, Ivan Shabalin. Faculty Opinions recommendation of Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation.. Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature (20 февраля 2020). Дата обращения: 30 апреля 2020.
  82. Proteolytic Cleavage of the SARS-CoV-2 Spike Protein and the Role of the Novel S1/S2 Site (англ.) // iScience. — 2020-06-26. — Vol. 23, iss. 6. — P. 101212. — ISSN 2589-0042. — doi:10.1016/j.isci.2020.101212.
  83. Ting Gao, Mingdong Hu, Xiaopeng Zhang, Hongzhen Li, Lin Zhu. Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation (англ.) // medRxiv. — 2020-06-18. — P. 2020.03.29.20041962. — doi:10.1101/2020.03.29.20041962.
  84. Jeremia M. Coish, Adam J. MacNeil. Out of the frying pan and into the fire? Due diligence warranted for ADE in COVID-19 // Microbes and Infection. — 2020-06-24. — ISSN 1286-4579. — doi:10.1016/j.micinf.2020.06.006.
  85. Yajing Fu, Yuanxiong Cheng, Yuntao Wu. Understanding SARS-CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools (англ.) // Virologica Sinica. — 2020-06-01. — Vol. 35, iss. 3. — P. 266–271. — ISSN 1995-820X. — doi:10.1007/s12250-020-00207-4.
  86. Kumaragurubaran Karthik, Tuticorin Maragatham Alagesan Senthilkumar, Shanmugasundaram Udhayavel, Gopal Dhinakar Raj. Role of antibody-dependent enhancement (ADE) in the virulence of SARS-CoV-2 and its mitigation strategies for the development of vaccines and immunotherapies to counter COVID-19 // Human Vaccines & Immunotherapeutics. — 2020-08-26. — С. 1–6. — ISSN 2164-554X. — doi:10.1080/21645515.2020.1796425.
  87. Maryse Cloutier, Madhuparna Nandi, Awais Ullah Ihsan, Hugues Allard Chamard, Subburaj Ilangumaran. ADE and hyperinflammation in SARS-CoV2 infection- comparison with dengue hemorrhagic fever and feline infectious peritonitis // Cytokine. — 2020-12. — Т. 136. — С. 155256. — ISSN 1043-4666. — doi:10.1016/j.cyto.2020.155256.
  88. Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Ю.Д. Нечипуренко, А.А. Анашкина, Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, О.В. Матвеева. ИЗМЕНЕНИЕ АНТИГЕННЫХ ДЕТЕРМИНАНТ S-БЕЛКА ВИРУСА SARS-COV-2 КАК ВОЗМОЖНАЯ ПРИЧИНА АНТИТЕЛОЗАВИСИМОГО УСИЛЕНИЯ ИНФЕКЦИИ И ЦИТОКИНОВОГО ШТОРМА // Биофизика. — 2020. — Т. 65, вып. 4. — С. 824–832. — doi:10.31857/S0006302920040262.
  89. 1 2 Wen Shi Lee, Adam K. Wheatley, Stephen J. Kent, Brandon J. DeKosky. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies (англ.) // Nature Microbiology. — 2020-10. — Vol. 5, iss. 10. — P. 1185–1191. — ISSN 2058-5276. — doi:10.1038/s41564-020-00789-5.
  90. Yu A. Desheva, A. S. Mamontov, P. G. Nazarov. Contribution of antibody-dependent enhancement to the pathogenesis of coronavirus infections (англ.) // AIMS Allergy and Immunology. — 2020. — Vol. 4, iss. 3. — P. 50. — doi:10.3934/Allergy.2020005.
  91. Ватутин Н. Т., Ещенко Е. В. Лимфопения: основные причины развития // Архивъ внутренней медицины. — 2016. — № 2(28). — С. 22-27.
  92. Ajai A. Dandekar, Stanley Perlman. Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS // Nature Reviews Immunology. — 2005-12. — Т. 5, вып. 12. — С. 917–927. — ISSN 1474-1741 1474-1733, 1474-1741. — doi:10.1038/nri1732.
  93. 1 2 Linqi Zhang, Fengwen Zhang, Wenjie Yu, Tian He, Jian Yu. Antibody responses against SARS coronavirus are correlated with disease outcome of infected individuals // Journal of Medical Virology. — 2005. — Т. 78, вып. 1. — С. 1—8. — ISSN 1096-9071 0146-6615, 1096-9071. — doi:10.1002/jmv.20499.
  94. Nelson Lee, P. K. S. Chan, Margaret Ip, Eric Wong, Jenny Ho. Anti-SARS-CoV IgG response in relation to disease severity of severe acute respiratory syndrome // Journal of Clinical Virology: The Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology. — 2006-02. — Т. 35, вып. 2. — С. 179–184. — ISSN 1386-6532. — doi:10.1016/j.jcv.2005.07.005.
  95. Mei-Shang Ho, Wei-Ju Chen, Hour-Young Chen, Szu-Fong Lin, Min-Chin Wang. Neutralizing Antibody Response and SARS Severity // Emerging Infectious Diseases. — 2005-11. — Т. 11, вып. 11. — С. 1730–1737. — ISSN 1080-6040. — doi:10.3201/eid1111.040659.
  96. 1 2 Jiang Gu, Clive R. Taylor. Acute Immunodeficiency, Multiple Organ Injury, and the Pathogenesis of SARS // Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. — 2003-12. — С. 281—282. — ISSN 1541-2016. — doi:10.1097/00129039-200312000-00001.
  97. Hangping Yao, Xiangyun Lu, Qiong Chen, Kaijin Xu, Yu Chen, Linfang Cheng. Patient-derived mutations impact pathogenicity of SARS-CoV-2. dx.doi.org (19 апреля 2020). Дата обращения: 30 апреля 2020.
  98. Yasunori Watanabe, Joel D. Allen, Daniel Wrapp, Jason S. McLellan, Max Crispin. Site-specific analysis of the SARS-CoV-2 glycan shield. dx.doi.org (28 марта 2020). Дата обращения: 11 августа 2020.
  99. Peter L. Nara, Robert R. Garrity, Jaap Goudsmit. Neutralization of HIV‐1: a paradox of humoral proportions // The FASEB Journal. — 1991-07. — Т. 5, вып. 10. — С. 2437–2455. — ISSN 1530-6860 0892-6638, 1530-6860. — doi:10.1096/fasebj.5.10.1712328.
  100. O. Narayan, D. E. Griffin, J. E. Clements. Virus Mutation during 'Slow Infection': Temporal Development and Characterization of Mutants of Visna Virus recovered from Sheep // Journal of General Virology. — 1978-11-01. — Т. 41, вып. 2. — С. 343–352. — ISSN 1465-2099 0022-1317, 1465-2099. — doi:10.1099/0022-1317-41-2-343.
  101. Y. Kono, K. Kobayashi, Y. Fukunaga. Serological comparison among various strains of equine infectious anemia virus // Archiv f�r die gesamte Virusforschung. — 1971-09. — Т. 34, вып. 3. — С. 202–208. — ISSN 1432-8798 0304-8608, 1432-8798. — doi:10.1007/bf01242993.
  102. Christopher P. Locher, Robert M. Grant, Eric A. Collisson, Gustavo Reyes-Teran, Tarek Elbeik. Short Communication Antibody and Cellular Immune Responses in Breakthrough Infection Subjects after HIV Type 1 Glycoprotein 120 Vaccination // AIDS Research and Human Retroviruses. — 1999-12-10. — Т. 15, вып. 18. — С. 1685–1689. — ISSN 1931-8405 0889-2229, 1931-8405. — doi:10.1089/088922299309720.
  103. Natasha Larke, Eung-Jun Im, Ralf Wagner, Carolyn Williamson, Anna-Lise Williamson. Combined single-clade candidate HIV-1 vaccines induce T cell responses limited by multiple forms ofin vivo immune interference // European Journal of Immunology. — 2007-02. — Т. 37, вып. 2. — С. 566–577. — ISSN 1521-4141 0014-2980, 1521-4141. — doi:10.1002/eji.200636711.
  104. S. MULLER, H. WANG, G. J. SILVERMAN, G. BRAMLET, N. HAIGWOOD. B-Cell Abnormalities in AIDS: Stable and Clonally-Restricted Antibody Response in HIV-1 Infection // Scandinavian Journal of Immunology. — 1993-10. — Т. 38, вып. 4. — С. 327–334. — ISSN 1365-3083 0300-9475, 1365-3083. — doi:10.1111/j.1365-3083.1993.tb01734.x.
  105. Jop Vrieze. First malaria vaccine rolled out in Africa—despite limited efficacy and nagging safety concerns // Science. — 2019-11-26. — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203. — doi:10.1126/science.aba3207.
  106. Patrick E. Duffy, J. Patrick Gorres. Malaria vaccines since 2000: progress, priorities, products (англ.) // npj Vaccines. — 2020-06-09. — Vol. 5, iss. 1. — P. 1–9. — ISSN 2059-0105. — doi:10.1038/s41541-020-0196-3.
  107. M. F. Good, Y. Zevering, J. Currier, J. Bilsborough. 'Original antigenic sin', T cell memory, and malaria sporozoite immunity: an hypothesis for immune evasion // Parasite Immunology. — 1993-04. — Т. 15, вып. 4. — С. 187–193. — ISSN 0141-9838. — doi:10.1111/j.1365-3024.1993.tb00599.x.
  108. E. M. Riley. The role of MHC- and non-MHC-associated genes in determining the human immune response to malaria antigens // Parasitology. — 1996. — Т. 112 Suppl. — С. S39–51. — ISSN 0031-1820.
  109. Richard J. Pleass, Solabomi A. Ogun, David H. McGuinness, Jan G. J. van de Winkel, Anthony A. Holder. Novel antimalarial antibodies highlight the importance of the antibody Fc region in mediating protection (англ.) // Blood. — 2003-12-15. — Vol. 102, iss. 13. — P. 4424–4430. — ISSN 0006-4971. — doi:10.1182/blood-2003-02-0583.
  110. Jiraprapa Wipasa, Huji Xu, Xueqin Liu, Chakrit Hirunpetcharat, Anthony Stowers. Effect of Plasmodium yoelii Exposure on Vaccination with the 19-Kilodalton Carboxyl Terminus of Merozoite Surface Protein 1 and Vice Versa and Implications for the Application of a Human Malaria Vaccine (англ.) // Infection and Immunity. — 2009-02. — Vol. 77, iss. 2. — P. 817–824. — ISSN 1098-5522 0019-9567, 1098-5522. — doi:10.1128/IAI.01063-08.
  111. 1 2 Complement and Antibody-mediated Enhancement of Red Blood Cell Invasion and Growth of Malaria Parasites (англ.) // EBioMedicine. — 2016-07-01. — Vol. 9. — P. 207–216. — ISSN 2352-3964. — doi:10.1016/j.ebiom.2016.05.015.
  112. Laurent Rénia, Yun Shan Goh. Malaria Parasites: The Great Escape // Frontiers in Immunology. — 2016-11-07. — Т. 7. — ISSN 1664-3224. — doi:10.3389/fimmu.2016.00463.

Литература[править | править код]

Ссылки[править | править код]