Артемизинин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Артемизинин
Артемизинин (Artemisinin)
Химическое соединение
ИЮПАК (3''R'',5a''S'',6''R'',8a''S'',9''R'',12''S'',12a''R'')-октагидро-3,6,9-триметил-3,12-эпокси-12''H''-пирано[4,3-''j'']-1,2-бензодиоксипин-10(3''H'')-1
Брутто-
формула
C15H22O5 
Мол.
масса
282.332 г/моль
CAS 63968-64-9
PubChem 68827
Классификация
АТХ P01BE01
Фармакокинетика
Биодоступность высокая
Лекарственные формы
порошок для приготовления инъекционного раствора для в/в введении
Способ введения
внутривенно

Артемизинин и его полусинтетические производные — это группа препаратов, которые обладают наиболее быстрым действием среди всех существующих в настоящее время лекарств против тропической малярии, вызванной паразитом Plasmodium falciparum[1]. Этот препарат был открыт китайским фармакологом Ту Юю, получившей за это открытие в 2015 году половину Нобелевской премии по медицине и физиологии[2][3]. Использование лекарств, содержащих производные артемизинина (артемизинин-комбинированные препараты), в настоящее время является стандартом лечения тропической малярии во всем мире. Артемизинин выделяют из полыни однолетней (Artemisia annua), используемой в традиционной китайской медицине. Соединение-предшественник может быть получено с использованием генетически модифицированных дрожжей.

История открытия[править | править код]

Ту Юю открыла артемизинин, работая в рамках китайского секретного Проекта 523, нацеленного на поиск лекарства от малярии для помощи северным вьетнамцам во главе с Хо Ши Мином во время войны во Вьетнаме. Ту Юю работала в Академии народной медицины и поэтому сконцентрировалась на поиске и проверке народных средств борьбы с малярией. На основе 640 выбранных предписаний было изготовлено 380 экстрактов, которые проверяли на животных[4]. Так в 1971 году был найден один из них, артемизинин, имеющий хорошие противомалярийные показатели. Он изготавливался из полыни однолетней (Artemisia annua) по рецепту из третьей части книги Гэ Хуна «Чжоухоу бэйцзифан» («Предписания для неотложной помощи»), относящейся к 340 году н. э.[5][6]. В 1973 году Ту Юю синтезировала дигидроартемизинин, который, как оказалось позднее, был более эффективен, чем артемизинин в его первоначальном виде[7].

Описание[править | править код]

С точки зрения химии артемизинин — это сесквитерпеновый лактон, содержащий необычный пероксидный мостик. Этот пероксидный мостик считается ответственным за механизм действия препарата. Известно очень немного других природных соединений с таким пероксидным мостиком[8]. Наиболее известные производные артемизинина, обладающие ещё большей активностью, чем исходный артемизинин — это дигидроартемизинин, артеметер (жирорастворимый метиловый эфир артемизинина) и артесунат (водорастворимый гемисукцинат дигидроартемизинина).

Артемизинин и его эндопероксидные производные используются для лечения малярии, но их низкая биологическая усвояемость, плохие фармакокинетические характеристики и высокая стоимость препаратов стали основными препятствиями для их использования в качестве монотерапии. Использование препарата в качестве монотерапии не одобряется Всемирной организации здравоохранения, поскольку есть признаки того, что у малярийных паразитов развивается устойчивость к этому препарату. Применение артемизинина или его производных в комбинации с другими противомалярийными препаратами является намного более предпочтительным методом лечения малярии, поскольку оно более эффективно и легче переносится пациентами. Препарат все чаще используется и при лечении трехдневной малярии, вызванной паразитом Plasmodium vivax[9]. Также ведутся исследования по использованию этого препарата для лечения рака.

Неосложнённая малярия[править | править код]

Артемизинины могут быть использованы в качестве монотерапии, но это приводит к высокой вероятности рецидива заболевания, и для того чтобы очистить организм от всех паразитов и не допустить повторения заболевания, необходимы другие препараты. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оказывает давление на производителей лекарств, запрещая им выпускать некомбинированные препараты артемизинина для широкого потребления, понимая, что если у малярийного паразита разовьётся устойчивость к артемизинину и его производным, то это приведёт к катастрофе[10].

ВОЗ рекомендует использовать артемизинин-комбинированные препараты в качестве приоритетной терапии при лечении тропической малярии во всем мире[11]. Комбинации препаратов являются более эффективными, потому что их компонент артемизинин убивает большинство паразитов в начале лечения, в то время как второй, более медленно выводящийся из организма компонент препарата убивает оставшихся паразитов[12].

В настоящий момент доступны несколько лекарственных препаратов, содержащих в себе кроме артемизинина и второй компонент, который имеет длительный период полувыведения, например мефлохин, люмефантрин, амодиахин, пиперахин и пиронаридин[13]. Все чаще эти комбинации делаются с использованием стандарта GMP ввиду зачастую низкого качества некоторых продающихся в Африке и Юго-Восточной Азии артемизинин-содержащих препаратов[14][15].

Осложнённая малярия[править | править код]

Артесунат, введённый внутривенно или внутримышечно, показал себя более эффективным, чем хинин в больших, случайных, контролируемых испытаниях как у взрослых[16], так и у детей[17]. В результате этих испытаний выяснилось, что применение артесуната снижает смертность примерно на 30 % по сравнению с хинином. Причины этого различия заключаются в меньшем количестве случаев гипогликемии, более лёгком введении препарата и более быстром действии как против циркулирующих, так и изолированных паразитов. На данный момент артесунат рекомендован ВОЗ для лечения всех случаев осложнённой малярии. Эффективное лечение с применением артемизинин-комбинированных препаратов привело к снижению заболеваемости и смертности от малярии в течение двух лет примерно на 70 %[18].

Лечение рака[править | править код]

Артемизинин проходит испытания в качестве лекарства для лечения рака[19]. Артемизинин показал противоопухолевый эффект в экспериментальных моделях на гепатоцеллюлярной карциноме[20] . Он имеет пероксидно-лактонную группу в своей структуре, и считается, что, когда пероксид вступает в контакт с высокими концентрациями железа (которые часто встречаются в раковых клетках), молекула становится нестабильной и образуются активные формы кислорода. Было показано, что происходит снижение ангиогенеза и экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в некоторых культурах тканей. Последние фармакологические данные свидетельствуют о том, что дигидроартемизинин (производное артемизинина) способен поражать метастатические клетки меланомы человека в пробирке, вызывая митохондриальный апоптоз, что приводит к снижению железо-зависимой генерации цитотоксического окислительного стресса[21]. Экспериментальные исследования по использованию артесуната (производное артемизинина) дали многообещающие результаты для лечения колоректального рака[22].

Паразитические гельминты[править | править код]

В поисках новых противогельминтных средств для лечения шистосомоза в Китае было сделано открытие, связанное с тем, что артемизинин эффективен против шистосом, человеческих кровяных сосальщиков, которые являются второй наиболее распространённой паразитарной инфекцией после малярии. Артемизинин и все его производные эффективно действует на гельминтов[23]. Позже было обнаружено, что артемизинины обладают широким спектром активности против многих видов трематод, в том числе Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica и Opisthorchis viverrini[24]. В Кот-д’Ивуаре[25] и Китае[26] были успешно проведены клинические испытания артемизинина на пациентах с шистосомозом.

Побочные действия[править | править код]

Артемизинины, как правило, хорошо переносятся в дозах, используемых для лечения малярии[27]. Побочные эффекты от препаратов артемизининового класса схожи с симптомами малярии: тошнота, рвота, анорексия, головокружение и лёгкие нарушения крови[27][28]. Редким, но серьезным побочным эффектом является аллергическая реакция. Уже сообщалось об одном случае значительного воспаления печени в связи с длительным использованием относительно высоких доз артемизинина.[29].

Устойчивость к артемизинину[править | править код]

Клинические данные относительно устойчивости к артемизинину впервые появились в 2008[30] году в юго-восточной Азии. В впоследствии они были подтверждены после детального изучения в западной Камбодже. В 2012 году сообщалось об устойчивости к артемизинину в соседнем Таиланде, а в 2014 году такие же данные появились в Камбодже, Вьетнаме, Лаосе, Мьянме и в юго-восточной Азии[31][32].

Механизм действия[править | править код]

Большинство используемых сегодня артемизининов являются химически модифицированными формами биологически активного метаболита дигидроартемизинина, который является активным на стадии, когда паразит находится внутри красных кровяных клеток. Артемизинин оказывают своё действие на паразитов посредством образования свободных радикалов, за счёт наличия у артемизининов эндопероксидного мостика. Когда паразит, который вызывает малярию, заражает эритроцит, он потребляет гемоглобин в пределах своей пищеварительной вакуоли, и этот процесс вызывает оксидативный стресс. В первоначальной теории механизма действия железо непосредственно восстанавливает пероксидную связь артемизинина, генерируя высоко валентные виды оксида железа и в результате происходит целый каскад реакций, которые производят реактивные кислородные радикалы, повреждающие паразитов и приводящие к их смерти. Однако после широкого обсуждения этого механизма появились и другие гипотезы. Одним из вариантов является то, что артемизинин нарушает клеточные окислительно-восстановительные процессы. Артесунат эффективно ингибирует важный для паразита белок — мембранную глутатион S-трансферазу. Недавно был предложен свободно-радикальный механизм, в котором артемизинин активируется вследствие наличия железа в пищевой вакуоли, который, в свою очередь ингибирует кальциевый АТФ-фермент PfATP6 путём прекращения фосфорилирования и нуклеотидного связывания, приводя к потере функции АТФ-фермента PfATP6 паразита и его гибели.

Дозировка[править | править код]

Производные артемизинина имеют период полувыведения порядка одного часа. Таким образом, они требуют по крайней мере многократного ежедневного введения препарата в течение нескольких дней. Например, одобренная ВОЗ доза для взрослых составляет по четыре таблетки артемизин-люмефантрина каждые 12 часов[33][34].

Синтез[править | править код]

Биосинтез в полыни однолетней[править | править код]

Биосинтез артемизинина в полыни однолетней (Artemisia annua) вероятнее всего происходит в две стадии: через биосинтез холестерина (мевалонатный путь) и циклизацию промежуточного метаболита — фарнезилдифосфата. Также возможен и немевалонатный путь биосинтеза артемизинина, в котором происходит образование пятиуглеродных молекул-предшественников, таких как изопентенилпирофосфат и диметилаллилпирофосфат, как это происходит в других системах биосинтеза сесквитерпенов. Пути, по которым происходит превращение артемизининола в артемизинин, остаются спорными. Они отличаются друг от друга в основном тем, когда именно происходит стадия восстановления. Но в каждом из них дигидроартемизининовая кислота выступает в качестве окончательного предшественника артемизинина. Дигидроартемизининовая кислота путём фото-окисления превращается в гидропероксид дигидроартемизининовой кислоты. Завершает процесс биосинтеза артемизинина расширение кольца через разрыв гидропероксида и второе окисление до пероксида с участием кислорода.

Biosynthesis of Artemisinin

Примечания[править | править код]

  1. White NJ (July 1997). «Assessment of the pharmacodynamic properties of antimalarial drugs in vivo». Antimicrob. Agents Chemother. 41 (7): 1413–22. PMID 9210658.
  2. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015 (PDF). Nobel Foundation. Проверено 7 октября 2015.
  3. Кирилл Стасевич Китайская народная медицина и почвенные бактерии против малярии и слоновой болезни // Наука и жизнь. — 2015. — № 11. — С. 2-7.
  4. К. Стасевич Китайская народная медицина и почвенные бактерии против малярии и слоновой болезни // Наука и жизнь. — 2015. — № 11. — С. 2—7.
  5. Е. Клещенко Победители паразитов // Химия и жизнь. — 2015. — № 11.
  6. Имеется в виду следующая цитата из этой книги: кит. 又方 青蒿一握。以水二升漬,絞取汁。盡服之。 Её перевод на английский по статье Elisabeth Hsu «Reflections on the 'discovery' of the antimalarial qinghao»: «Another recipe: qinghao, one bunch, take two sheng[2 × 0.2 l] of water for soaking it, wring it out, take the juice, ingest it in its entirety.»
  7. Elisabeth Hsu (2006). «Reflections on the 'discovery' of the antimalarial qinghao». British Journal of Clinical Pharmacology 61 (6): 666—670.
  8. Royal Society of Chemistry (July 2006). «Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs». Education in Chemistry.
  9. Douglas NM, Anstey NM, Angus BJ, Nosten F, Price RN (June 2010). «Artemisinin combination therapy for vivax malaria». Lancet Infect Dis 10 (6): 405–16. DOI:10.1016/S1473-3099(10)70079-7. PMID 20510281.
  10. Rehwagen C (May 2006). «WHO ultimatum on artemisinin monotherapy is showing results». BMJ 332 (7551). DOI:10.1136/bmj.332.7551.1176-b. PMID 16709988.
  11. Guidelines for the Treatment of Malaria.. — Geneva : World Health Organization, 2006. — ISBN 92-4-154694-8.
  12. White NJ (April 2004). «Antimalarial drug resistance». J. Clin. Invest. 113 (8): 1084–92. DOI:10.1172/JCI21682. PMID 15085184.
  13. Krudsood S, Looareesuwan S, Tangpukdee N (June 2010). «New Fixed-Dose Artesunate-Mefloquine Formulation against Multidrug-Resistant Plasmodium falciparum in Adults: a Comparative Phase IIb Safety and Pharmacokinetic Study with Standard-Dose Nonfixed Artesunate plus Mefloquine». Antimicrob Agents Chemother 54 (9): 3730–7. DOI:10.1128/AAC.01187-09. PMID 20547795.
  14. Malaria drugs recalled in Kenya, BBC News (17 August 2007).
  15. Newton P, Proux S, Green M (June 2001). «Fake artesunate in southeast Asia». Lancet 357 (9272): 1948–50. DOI:10.1016/S0140-6736(00)05085-6. PMID 11425421.
  16. Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N (2005). «Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial». Lancet 366 (9487): 717–25. DOI:10.1016/S0140-6736(05)67176-0. PMID 16125588.
  17. Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen IC (November 2010). «Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial». Lancet 376 (9753): 1647–57. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61924-1. PMID 21062666.
  18. Bhattarai, Achuyt (2007-11-06). «Impact of Artemisinin-Based Combination Therapy and Insecticide-Treated Nets on Malaria Burden in Zanzibar». PLoS Med 4 (11): e309. DOI:10.1371/journal.pmed.0040309. PMID 17988171.
  19. University of Washington: Artemisinin Lai H, Singh NP, Sasaki T. (2013) Development of artemisinin compounds for cancer treatment. Invest New Drugs 31:230–246.
  20. Hou J, Wang D, Zhang R, Wang H (2008). «Experimental therapy of hepatoma with artemisinin and its derivatives: in vitro and in vivo activity, chemosensitization, and mechanisms of action». Clin Cancer Res 14 (7): 5519–5530. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-08-0197. PMID 18765544.
  21. Cabello CM, Lamore SD, Bair WB 3rd, Qiao S, Azimian S, Lesson JL, Wondrak GT (2011). «The redox antimalarial dihydroartemisinin targets human metastatic melanoma cells but not primary melanocytes with induction of NOXA-dependent apoptosis». Invest. New Drugs 30 (4): 1289–301. DOI:10.1007/s10637-011-9676-7. PMID 21547369.
  22. Krishna Sanjeev, Ganapathi Senthil, Ster Irina Chis, Saeed Mohamed, E.M. Cowan Matt, Finlayson Caroline, Kovacsevics Hajnalka, Jansen Herwig, Kremsner Peter G. Efferth Thomas, Kumar Devinder (November 2014). «A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer». EBioMedicine 2: 82–90. DOI:10.1016/j.ebiom.2014.11.010.
  23. Xiao SH. (2005). «Development of antischistosomal drugs in China, with particular consideration to praziquantel and the artemisinins». Acta Trop. 96 (2–3): 153–167. DOI:10.1016/j.actatropica.2005.07.010. PMID 16112072.
  24. Keiser J, Utzinger J. (2007). «Artemisinins and synthetic trioxolanes in the treatment of helminth infections». Current Opinion in Infectious Diseases 20 (6): 605–612. DOI:10.1097/QCO.0b013e3282f19ec4. PMID 17975411.
  25. Utzinger J, N'Goran EK, N'Dri A, Lengeler C, Xiao S, Tanner M. (2000). «Oral artemether for prevention of Schistosoma mansoni infection: randomised controlled trial». Lancet 355 (9212): 1320–5. DOI:10.1016/S0140-6736(00)02114-0. PMID 10776745.
  26. Li YS, Chen HG, He HB, Hou XY, Ellis M, McManus DP. (2005). «A double-blind field trial on the effects of artemether on Schistosoma japonicum infection in a highly endemic focus in southern China». Acta Trop. 96 (23): 184–190. DOI:10.1016/j.actatropica.2005.07.013. PMID 16112071.
  27. 1 2 Taylor WR, White NJ (2004). «Antimalarial drug toxicity: a review». Drug Saf 27 (1): 25–61. DOI:10.2165/00002018-200427010-00003. PMID 14720085.
  28. Leonardi E, Gilvary G, White NJ, Nosten F (2001). «Severe allergic reactions to oral artesunate: a report of two cases». Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 95 (2): 182–3. DOI:10.1016/S0035-9203(01)90157-9. PMID 11355556.
  29. Hepatitis Temporally Associated with an Herbal Supplement Containing Artemisinin — Washington, 2008. CDC.
  30. Noedl, H; Se, Y; Schaecher, K; Smith, B. L.; Socheat, D; Fukuda, (2008). «Evidence of artemisinin-resistant malaria in western Cambodia». New England Journal of Medicine 359 (24): 2619–20. DOI:10.1056/NEJMc0805011. PMID 19064625.
  31. Briggs, Helen (30 July 2014) Call for 'radical action' on drug-resistant malaria BBC News, health, Retrieved 30 July 2013
  32. Ashley Elizabeth A. Dhorda Mehul (July 31, 2014). «Spread of Artemisinin Resistance in Plasmodium falciparum Malaria». The New England Journal of Medicine 371 (5): 411–423. DOI:10.1056/NEJMoa1314981. PMID 25075834.
  33. Vugt MV, Wilairatana P, Gemperli B (1999). «Efficacy of six doses of artemether-lumefantrine (benflumetol) in multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria». Am J Trop Med Hyg 60 (6): 936–42. PMID 10403324.
  34. Lefevre G, Looareesuwan S, Treeprasertsuk S (2001). «A clinical and pharmacokinetic trial of six doses of artemether-lumefantrine for multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in Thailand». Am J Trop Med Hyg 64 (5–6): 247–56. PMID 11463111.

Ссылки[править | править код]