Барбитураты

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Структура барбитуратов (с нумерацией заместителей)

Барбитураты (лат. barbiturate) — группа лекарственных средств[1], производных барбитуровой кислоты[2], оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему. В зависимости от дозы, их терапевтический эффект может проявляться от состояния лёгкой седации до стадии наркоза. Ранее барбитураты широко назначались в качестве успокаивающих и снотворных средств. В настоящее время сфера их применения существенно ограничена, так как, во-первых, они имеют узкую терапевтическую широту, что может привести к передозировке и возникновению токсических эффектов, а во-вторых, при длительном приёме барбитуратов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.

История открытия[править | править вики-текст]

Многие успокоительные препараты, включая хлороформ, хлоралгидрат и паральдегид, были введены в медицину в девятнадцатом столетии. Первый барбитурат был открыт в лабораториях немецкого химика Адольфа Байера в Мюнхене в 1864 году.

Происхождение названия[править | править вики-текст]

Барбитуровая кислота, производными которой являются барбитураты, была открыта немецким химиком Адольфом фон Байером 4 декабря 1864 года, в праздник святой Варвары (ураты Барбары — барбитураты). Другие источники[3] гласят, что Байер был увлечен молодой девушкой по имени Барбара и новое соединение назвал в её честь.

Номенклатура и синтез[править | править вики-текст]

Барбитураты
Тиобарбитураты

Всего было синтезировано более 2500 барбитуратов. Около 50 препаратов имелось в коммерческой продаже. В настоящее время их чуть более десяти.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ по выбору международных непатентованных названий фармпрепаратов, при именовании барбитуратов снотворного действия используется основа -барб-[4], при этом часто используется суффикс -ал.

Некоторые барбитураты
Название R1 R2 2
Барбитуровая кислота -H -H O
Аллобарбитал -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 O
Амобарбитал -C2H5 -(CH2)2-CH(CH3)2 O
Барбитал -C2H5 -C2H5 O
Бутабарбитал -C2H5 -CH(CH3)-C2H5 O
Буталбитал -CH2-CH=CH2 -CH2-CH(CH3)2 O
Циклобарбитал -C2H5 -C6H9 (Циклогексенил-1) O
Гептабарбитал -C2H5 -C7H11 (Циклогептенил-1) O
Пентобарбитал -C2H5 -CH(CH3)-C3H7 O
Фенобарбитал -C2H5 -C6H5 (Phenyl) O
Секобарбитал -CH2-CH=CH2 -CH(CH3)-C3H7 O
Тиалбарбитал -CH2-CH=CH2 -C6H9 (Циклогексенил-1) S
Тиобарбитал -C2H5 -C2H5 S
Тиопентал -C2H5 -CH(CH3)-C3H7 S
Винилбитал -CH=CH2 -CH(CH3)-C3H7 O

Стандартный метод синтеза барбитуратов — реакция конденсации мочевины с эфирами диалкилмалоновых кислот, которая проводится при кипячении с обратным холодильником смеси реагентов в абсолютированном этаноле в присутствии этилата натрия. Выходы при этом достигают 85—90 %:

Butabarbital synthesis.svg

Аналогично протекает реакция эфиров диалкилмалоновых кислот и с тиомочевиной, при этом образуются тиобарбитураты. Исходные диалкилмалоновые эфиры синтезируются последовательным алкилированием диэтилмалонового эфира.

Барбитураты также могут быть синтезированы конденсацией диалкилциануксусных эфиров с дициандиамидом (N-циангуанидином), при этом образуются 3-циано-5,5-диалкил-2,4-дииминобарбитураты, которые затем нагревают с водным раствором серной кислоты, в результате чего иминогруппы и нитрильная группа гидролизуются и образовавшийся 3-карбокси-5,5-диалкил-2,4-барбитурат декарбоксилируется с образованием соответствующего барбитурата. Эта конденсация идет в мягких условиях (~10 °C) в метаноле, в котором растворимость дициандиамида выше, чем в этаноле.

Физиологические эффекты барбитуратов[править | править вики-текст]

Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они все же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультракороткого и непродолжительного действия, средней продолжительности и длительного действия. Например, пентобарбитал и секобарбитал являются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительностью от двух до четырёх часов), амобарбитал - препарат средней продолжительности действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — длительного действия (восемь — десять часов).

Барбитураты оказывают дозозависимое угнетающее влияние на центральную нервную систему: от состояния лёгкой седации до комы. В настоящее время их применение ограничено: назначаются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза.

В умеренных дозах барбитураты вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему. Противотревожный эффект и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургический наркоз. Барбитураты нарушают концентрацию внимания, память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию. Вегетотропные эффекты включают в себя повышение тонуса блуждающего нерва, приводящего к бронхоспазму, являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. Нередко это возникает при внутривенном введении тиопентала натрия, использующегося для вводного наркоза. Для профилактики бронхоспазма в качестве премедикации в этом случае применяют М-холиноблокаторы. В больших дозах барбитураты, также благодаря повышению тонуса блуждающего нерва, оказывают кардиодепрессивный эффект: замедляют частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, понижают артериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта.

Барбитураты, подобно бензодиазепинам, взаимодействуют с барбитурат-бензодиазепиновым рецептором, нековалентно связанным с ГАМК-рецептором. В результате повышается его сродство к ГАМК, что приводит к открытию калиевых и хлорных каналов и снижению возбудимости нервной системы. Передача нервных импульсов в ЦНС замедляется, что клинически выражается следующими эффектами:

Барбитураты ультракороткого действия[править | править вики-текст]

Барбитураты ультракороткого действия вызывают медикаментозный сон в течение приблизительно одной минуты после внутривенного введения и используются для вводного наркоза.

Барбитураты короткой и средней продолжительности действия[править | править вики-текст]

К барбитуратам короткой и средней продолжительности воздействия относятся:

После применения препарата внутрь действия начинается в течение 15-40 минут, а эффекты продолжаются до 6 часов.

Барбитураты длительного действия[править | править вики-текст]

Барбитураты с замедленным воздействием и длительным периодом действия в основном используются для лечения эпилепсии (например, фенобарбитал).

Медицинская практика применения барбитуратов[править | править вики-текст]

Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название «веронал». Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость, что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу несколько более безопасных бензодиазепинов.

Длительное время проблема зависимости от барбитуратов не признавалась, а утверждения врачей, заявлявших о ней, игнорировались. Так, в 1930-е годы, когда открыто признавалась проблема хронической интоксикации бромидами — препаратами, как и барбитураты, очень широко использовавшимися для достижения седативного эффекта, — зависимость от барбитуратов замалчивалась. Лишь впоследствии было признано, что люди, долгое время принимающие барбитураты, не могут отказаться от них не потому, что психически больны, а потому, что не могут без страданий прекратить приём[5].

Ветеринарные врачи используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии.

Барбитуромания[править | править вики-текст]

Существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов: прежде всего, это возникновение наркотической зависимости[6]. Наркоманы, употребляющие барбитурат, предпочитают наркотик непродолжительного или же среднего воздействия, а именно пентобарбитал (нембутал) и секобарбитал (амитал).

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Барбитураты
  2. barbiturates // IUPAC Gold Book
  3. Барбитуровая кислота
  4. The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances 2011. World Health Organization 2011
  5. Гётше П. Смертельно опасные лекарства и организованная преступность: Как большая фарма коррумпировала здравоохранение / [Пер. с англ. Л. Е. Зиганшиной]. — Москва: Издательство «Э», 2016. — 464 с. — (Доказательная медицина). — 3000 экз. — ISBN 978-5-699-83580-5.
  6. Токсикомании (наркомании), возникающие при злоупотреблении снотворными