Бендамустин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Бендамустин
Бендамустин
Химическое соединение
ИЮПАК 4-[5-[Bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid
Брутто-
формула
C16H21Cl2N3O2 
Мол.
масса
358.262 g/mol
CAS 16506-27-7
PubChem 65628
DrugBank 06769
Классификация
АТХ L01AA09
Фармакокинетика
Биодоступность NA (intravenous only)
Связывание с белками плазмы 94–96%
Метаболизм Hydrolyzed to inactive metabolites. Two minor metabolites (M3 and M4) formed by CYP1A2
Период полувыведения 40 min (bendamustine), 3 h (M3), 30 min (M4)
Экскреция Mostly fecal
Лекарственные формы
 ?
Способ введения
Intravenous infusion

Бендамустин — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический лекарственный препарат алкилирующего типа действия. По химическому строению является производным бис-бета-хлорэтиламина.

Содержание

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и её синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога). Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Распределение[править | править вики-текст]

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2β) составляет 28,3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации Vd составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95 %), главным образом, с альбумином (англ.). Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм[править | править вики-текст]

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путём выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Выведение[править | править вики-текст]

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч. Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика в особых клинических случаях[править | править вики-текст]

При 30-70 % опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1.2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2β, Vd и выведения. Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в том числе находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2β, Vd и выведения.

Пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались. Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Показания к применению бендамустина[править | править вики-текст]

  • хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена);
  • индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Режим дозирования[править | править вики-текст]

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Бендамустин предназначен для в/в введения.

Хронический лимфоцитарный лейкоз[править | править вики-текст]

Бендамустин вводят в дозе 100 мг/м2 поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28-дневного цикла (до 6 циклов). В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности ≥ 2 степени выраженности введение бендамустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1000/мкл и количества тромбоцитов ≥ 75 000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1 степени и менее. Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50-75 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2. Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу бендамустина при последующих циклах следует снизить до 50-75 мг/м2.

Неходжкинская лимфома[править | править вики-текст]

Монотерапия: бендамустин вводят в дозе 120 мг/м2 в виде 60-минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов). Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2. Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2. Комбинированная терапия: бендамустин вводят в дозе 60 мг/м2 поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-го по 5-й дни, винкристин — в/в в 1-й день, преднизолон — в дозе 100 мг/м2 в/в ежедневно с 1-го по 5-й дни каждого 21- дневного цикла.

Применение у пациентов с нарушением функции печени[править | править вики-текст]

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови <1.2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или АСТ в 2.5-10 раз выше ВГН или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3×ВГН) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек[править | править вики-текст]

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с КК >10 мл/мин.

Правила приготовления раствора для инфузий[править | править вики-текст]

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2.5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза бендамустина растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несёт приготовившее его лицо.

Побочное действие[править | править вики-текст]

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий. Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту). Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит. Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз легких, первичная атипичная пневмония. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная невропатия, антихолинэргический синдром, атаксия, энцефалит. Дерматологические реакции: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях, боль в костях. Аллергические реакции: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок. Со стороны половой системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие. Местные реакции: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей. Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отеки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Противопоказания к применению бендамустина[править | править вики-текст]

  • умеренная и выраженная печеночная недостаточность;
  • желтуха;
  • количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75 000/мкл;
  • хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;
  • инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;
  • детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности);
  • беременность;
  • период лактации (грудного вскармливания);
  • повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость.

С осторожностью следует назначать препарат при легкой печеночной недостаточности, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Применение бендамустина при беременности и кормлении грудью[править | править вики-текст]

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени[править | править вики-текст]

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови <1.2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или АСТ в 2.5-10 раз выше ВГН или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3×ВГН) бендамустин применять нельзя.

Применение при нарушениях функции почек[править | править вики-текст]

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с КК >10 мл/мин.

Особые указания[править | править вики-текст]

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление — через 3-5 недель. При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену. Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6-ти месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами[править | править вики-текст]

Исследования воздействия бендамустина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако во время терапии препаратом отмечались атаксия, периферическая невропатия, сонливость. Если подобные явления отмечаются, пациентам следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Передозировка[править | править вики-текст]

При применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7-21 день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, изменения сегмента ST и зубца T и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Лекарственное взаимодействие[править | править вики-текст]

Никаких специальных исследований лекарственного взаимодействия не проводилось. Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Условия отпуска из аптек[править | править вики-текст]

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения[править | править вики-текст]

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности — 3 года.