Гидроксихлорохин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гидроксихлорохин
Hydroxychloroquine
Hydroxychloroquine.svg
Hydroxychloroquine.png
Химическое соединение
ИЮПАК (RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl}(ethyl)amino]ethanol
Брутто-формула C18H26ClN3O
Молярная масса 335,872 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступн. 74%
Метаболизм печень
Период полувывед. 32—50 дней
Экскреция почки, желчь, фекалии
Способы введения
перорально
Другие названия
Плаквенил, Иммард
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Гидроксихлорохин (торговая марка «Плаквенил») — противомалярийный препарат, производное 4-аминохинолина. Также может оказывать умеренное иммуносупрессивное, специфическое и неспецифическое противовоспалительное действие при аутоиммунных заболеваниях. Его принимают внутрь, часто в форме сульфата гидроксихлорохина.

Гидроксихлорохин изучался для профилактики и лечения коронавирусной инфекции COVID-19‎, но клинические испытания, проведенные в течение 2020 года, показали, что он неэффективен и может вызывать опасные побочные эффекты.

Общие побочные эффекты могут включать рвоту, головную боль, изменения зрения и мышечную слабость. Серьезные побочные эффекты могут включать аллергические реакции, проблемы со зрением и проблемы с сердцем. Хотя нельзя исключить весь риск, он остается средством лечения ревматических заболеваний во время беременности. Гидроксихлорохин относится к семействам противомалярийных и 4-аминохинолиновых препаратов.

Гидроксихлорохин входит в перечень ЖНВЛП Минздрава РФ.

Общее описание[править | править код]

Гидроксихлорохин является синтетическим аналогом хинина наряду с хлорохином, пиперахином, тафенохином, примахином, мефлохином и другими. Хинин был выделен как действующее вещество из коры хинного дерева. Разработан как лекарство против малярии, но с открытием артемизинина стал использоваться всё реже[1].

Хинин также пытались использовать не только против малярии, он применялся как жаропонижающее, обезболивающее, успокоительное и регулятор аппетита. В настоящее время хинин и его производные рассматривают как возможное средство от рака и судорог в конечностях. Причём гидроксихлорохин используют чаще других аналогов хинина, преимущественно используется препарат, выпускамый под торговой маркой «Плаквенил»[1].

Гидроксихлорохин действует непосредственно на возбудителя малярии Plasmodium falciparum (и других плазмодиев рода Plasmodium). Он проникает в вакуоли клеток плазмодия, снижет кислотность среды внутри него, таким образом мешает плазмодию превратить токсичный для плазмодия гем в кристаллический гематин (гем — часть молекулы гемоглобина, промежуточный продукт метаболизма гемоглобина в плазмодии). Накапливаясь в плазмодии, гем убивает его[1].

Во время Второй мировой войны гидроксихлорохин начали применять для массовой профилактики малярии. У солдат, которые его принимали, стали реже возникать сыпи и артрит. Так были выяснены противовоспалительные свойства гидроксихлорохина, и он стал применяться против аутоиммунных заболеваний[1].

На 2020 год механизм противовоспалительного действия гидроксихлорохина остался неизвестным. Предположительно он либо подавляет выделение провоспалительных белков, либо передачу сигналов внутри иммунных клеток. По другим догадкам противовоспалительное действие обусловлено снижением кислотности внутриклеточных вакуолей[1].

Гидроксихлорохин в пандемию COVID-19[править | править код]

В 2020 году во время пандемии COVID-19 в ряде стран развернулась дискуссия о целесообразности применения гидроксихлорохина для лечения этого заболевания. В частности, за его использование высказывался президент США Дональд Трамп. Вокруг доказательств и опровержений эффективности этого препарата возник скандал из-за фальсификации научных данных[1].

В июле 2020 года ВОЗ объявила об исключении гидроксихлорохина из крупнейшего в мире международного исследования Solidarity по поиску лекарств против COVID-19 (координируемого ВОЗ) из-за неэффективности[2][3]. 16 октября на очередном брифинге по COVID-19 глава ВОЗ Тедрос Аданом Гебрейесус напомнил об этом мировому сообществу[4].

В США FDA 28 марта 2020 года выдало «разрешение на чрезвычайное использование» (англ. the emergency use authorization, EUA) гидроксихлорохина при лечении COVID-19 несмотря на отсутствие доказательств его эффективности против возбудителя этого заболевания[5]. К июню 2020 года накопленный клинический опыт показал, что как известные, так и потенциальные преимущества гидроксихлорохина не перевешивают известные и вероятные риски для разрешения их использования. Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок США (англ. Biomedical Advanced Research and Development Authority, BARDA) инициировало отзыв разрешения на его «чрезвычайное использование» при лечении COVID-19. 15 июня 2020 FDA исключила гидроксихлорохин из списка допустимых для лечения COVID-19 лекарств (с теми же аргументами отозвано разрешение также для хлорохина)[5][6][7].

В России в апреле 2020 года Минздрав внес гидроксихлорохин в список возможных к назначению лекарственных средств для лечения заболевания COVID-19 у взрослых[8]. Несмотря на публикации ВОЗ, Минздрав РФ решил не исключать гидроксихлорохин из протоколов лечения, и в 8 версии клинических рекомендаций по лечению COVID-19 (сентябрь 2020) терапия гидроксихлорохином предписана[3][9].

Применение в медицине[править | править код]

Гидроксихлорохин показан при малярии, ревматоидном артрите, ювенильном хроническом артрите, дискоидной и системной красной волчанке, заболеваниях кожи, вызванных или усугублённых солнечным светом.

Ревматоидный артрит (РА)[править | править код]

Было обнаружены доказательства среднего и высокого качества, что комбинированная терапия метотрексатом + сульфасалазином + гидроксихлорохином (тройная терапия) или метотрексатом + большинством биологических БПВП или тофацитинибом была одинаково эффективна для контроля активности заболевания и, как правило, хорошо переносилась пациентами, ранее не получавшими метотрексат, или после неадекватного ответа на метотрексат[10][11].

Противомалярийные препараты использовались для лечения ревматоидного артрита (РА) в течение нескольких десятилетий. В этом обзоре было обнаружено четыре испытания, в которых 300 пациентов получали гидрохлорохин и 292 пациента получали плацебо. У пациентов, принимавших гидроксихлорохин, наблюдалось улучшение по сравнению с плацебо. Не было разницы между двумя группами с точки зрения тех, кому пришлось отказаться от испытаний из-за побочных эффектов.

Гидроксихлорохин, по-видимому, полезен для лечения РА[12].

Красная волчанка[править | править код]

Гидроксихлорохин и ацитретин, по-видимому, имеют одинаковую эффективность с точки зрения полного излечения, хотя побочные эффекты могут быть более частыми при применении ацитретина, а устранение эритемы по крайней мере в 50 % поражений происходило реже у участников, применяющих ацитретин. Доказательства среднего качества показали, что нежелательные явления в целом были незначительными. Недостаточно надежных данных о других препаратах, используемых для лечения красной волчанки. В целом качество испытаний и уровни неопределенности были таковы, что возникла необходимость в дальнейших испытаниях достаточной продолжительности для сравнения, в частности, местных стероидов с другими агентами[13].

Противопоказания[править | править код]

Ретинопатия, кератопатия, нарушения функции зрения, повышенная чувствительность к гидроксихлорохину.

Беременность и лактация

Применение гидроксихлорохина при беременности возможно лишь в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Гидроксихлорохин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Побочное действие[править | править код]

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, боли в животе. Со стороны ЦНС и периферической системы: головная боль, слабость, нервозность, нервно-мышечная блокада, токсический психоз, снижение остроты зрения, ощущение мелькания в глазах, фотофобия. Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, нейтропения. Дерматологические реакции: дерматит, депигментация кожи и слизистых оболочек, выпадение волос. Прочие: отложение пигмента в роговице.

Режим дозирования[править | править код]

При приёме внутрь взрослым на курс — 2 г по следующей схеме: в 1-й день на первый приём 800 мг, затем через 6—8 ч — 400 мг; на 2-й и 3-й дни — по 400 мг в один приём. В зависимости от этиологии заболевания возможно применение в суточной дозе 400—600 мг в несколько приёмов, в дальнейшем дозы могут быть уменьшены. Для детей суточная доза составляет 6.5 мг/кг. При лечении COVID-19 дозировка как правило зависит от тяжести течения заболевания. Например, при средней степени тяжести, обычно назначается 200 мг (1 таблетка) 2 раза в день в течение нескольких дней, в сочетании с другими препаратами, например с азитромицином.

Лекарственное взаимодействие[править | править код]

Препарат попадает в грудное молоко. Нет никаких доказательств того, что его использование во время беременности вредно для развивающегося плода, и его использование не противопоказано во время беременности.

Одновременное применение гидроксихлорохина и антибиотика азитромицина, по-видимому, увеличивает риск некоторых серьезных побочных эффектов при краткосрочном применении, таких как повышенный риск боли в груди, застойной сердечной недостаточности и смертности от сердечно-сосудистых причин. Следует соблюдать осторожность при сочетании с лекарствами, изменяющими функцию печени, а также с ауротиоглюкозой (солганал), циметидином (тагамет) или дигоксином (ланоксин). Гидроксихлорохин может повышать концентрацию пеницилламина в плазме, что может способствовать развитию тяжелых побочных эффектов. Усиливает гипогликемические эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств. Для предотвращения глубокой гипогликемии рекомендуется изменение дозы. Антациды могут снизить абсорбцию гидроксихлорохина. И неостигмин, и пиридостигмин противодействуют действию гидроксихлорохина.

Хотя может существовать связь между гидроксихлорохином и гемолитической анемией у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, этот риск может быть низким у лиц африканского происхождения.

В частности, на этикетке гидроксихлорохина Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) перечислены следующие лекарственные взаимодействия:

  • Дигоксин (может привести к повышению уровня дигоксина в сыворотке)
  • Инсулин или противодиабетические препараты (при этом они могут усиливать эффекты гипогликемического лечения)
  • Лекарства, удлиняющие интервал QT, и другие аритмогенные препараты (например, гидроксихлорохин удлиняет интервал QT и может увеличивать риск серьезных нарушений сердечного ритма (желудочковые аритмии) при одновременном применении)
  • Мефлохин и другие препараты, снижающие судорожный порог (совместное применение с другими противомалярийными средствами, снижающими судорожный порог, могут повышать риск судорог)
  • Противоэпилептические средства (одновременное применение может снизить противоэпилептическую активность)
  • Метотрексат (комбинированное применение не изучено и может увеличивать частоту побочных эффектов)
  • Циклоспорин (при совместном применении сообщалось о повышенном уровне циклоспорина в плазме).

Фармакологическое действие[править | править код]

Фармакокинетика[править | править код]

После приёма внутрь гидроксихлорохин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. После в/м или п/к введения также быстро всасывается из места инъекции. Распределяется в тканях организма. Накапливается в высоких концентрациях в почках, печени, лёгких, селезёнке, а также в меланин-содержащих клетках глаз и кожи. Метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Очень медленно выводится с мочой из организма.

Фармакодинамика[править | править код]

Вызывает гибель эритроцитарных форм всех видов плазмодиев. Кроме того, гидроксихлорохин оказывает терапевтическое действие при некоторых диффузных заболеваниях соединительной ткани. Механизм действия окончательно не выяснен. Полагают, что эффективность гидроксихлорохина связана с его способностью изменять активность ряда ферментов (фосфолипаза, НАДФ-цитохром C-редуктаза, холинэстераза, протеаза, гидролаза), стабилизировать мембраны лизосом, угнетать образование простагландинов, тормозить хемотаксис и фагоцитоз, оказывать влияние на продукцию интерлейкина-1. Обладает иммунодепрессивной и некоторой противовоспалительной активностью.

Механизм действия[править | править код]

Механизм действия гидроксихлорохина, как и других хининоподобных препаратов, предположительно следующий. Гидроксихлорохин, находящийся в эритроците, когда в эритроцит проникает плазмодий малярии, проникает в него и накапливается в вакуолях плазмодия, где он поглощает свободные протоны (положительные ионы водорода) и тем самым снижает кислотность среды внутри плазмодия. Плазмодий внутри эритроцитов питается гемоглобином. Изменение pH препятствует метаболизму гемоглобина в плазмодии, в результате в нём накапливается токсичный для плазмодия гем, и плазмодий погибает[1].

Особые указания[править | править код]

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени и почек, заболеваниях ЖКТ, неврологических нарушениях, при нарушениях кроветворения, псориазе, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышенной чувствительности к хинину. Перед началом терапии, а также в процессе систематического приёма необходимо не реже 1 раза в 6 месяцев проводить офтальмологическое обследование. Необходима осторожность при одновременном применении с препаратами, побочное действие которых связано с влиянием на орган зрения и кожу. Гидроксихлорохин в форме таблеток включён в Перечень ЖНВЛС.

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 3 4 5 6 7 Лосева П. Колесо злоключений // N+1. — 2020. — 9 июня.
  2. ВОЗ прекращает изыскания в группах лечения COVID-19 гидроксихлорохином и комбинацией лопинавира и ритонавира // ВОЗ. — 2020. — 4 июля.
  3. 1 2 Минздрав решил не исключать гидроксихлорохин из рекомендаций по лечению COVID-19. ТАСС (3 сентября 2020). Дата обращения: 20 ноября 2020.
  4. Вступительное слово Генерального директора на пресс брифинге по COVID-19 : 16 октября 2020 г // ВОЗ. — 2020. — 16 октября.
  5. 1 2 Frequently Asked Questions on the Emergency Use Authorization (EUA) for Chloroquine Phosphate and Hydroxychloroquine Sulfate for Certain Hospitalized COVID-19 Patients : [англ.] : [арх. 21 июня 2020]. — Food and Drug Administration USA, 2020. — 15 June.
  6. Гидроксихлорохин всё : FDA отозвало разрешение на экстренное использование хлорохина и гидроксихлорохина. — XX2 век. — 2020. — 17 июнь.
  7. Coronavirus (COVID-19) Update : FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine : [англ.] // FDA News. — Food and Drug Administration USA, 2020. — 15 June.
  8. Минздрав расширил список возможных лекарств для лечения коронавируса у взрослых : Теперь в перечне девять лекарственных средств // ТАСС. — 2020. — 9 апреля.
  9. Минздрав России выпустил 8 версию методрекомендаций по коронавирусу. Министерство здравоохранения Российской федерации (3 сентября 2020). Дата обращения: 7 сентября 2020.
  10. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying anti‐rheumatic drugs for rheumatoid arthritis: A network meta‐analysis. Cochrane Library.
  11. Монотерапия метотрексатом и комбинированная терапия метотрексатом с традиционными и биологическими болезнь‐модифицирующими антиревматическими препаратами при ревматоидном артрите: мета‐анализ. Cochrane Library.
  12. Antimalarials for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Library.
  13. Drugs for discoid lupus erythematosus. Cochrane Library.

Ссылки[править | править код]