Дазатиниб

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дазатиниб
Dasatinib.svg
Химическое соединение
ИЮПАК N-(2-хлоро-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-
1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид моногидрат
Брутто-формула C22H26ClN7O2S
Молярная масса 488.01
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 96%
Период полувывед. 1.3 до 5 часов
Лекарственные формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Способы введения
перорально
Другие названия
«Спрайсел», «Sprycel®»
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Дазатиниб — противоопухолевое средство направленного действия, разработанное компанией Bristol-Myers Squibb. Дазатиниб обладает двойным действием: подавляет активность химерной тирозинкиназы BCR-ABL и тирозинкиназ Src-семейства. Препарат предназначен для перорального приема и применяется в лечении хронического миелолейкоза при невозможности применять иматиниб, остром лимфобластном лейкозе с наличием филадельфийской хромосомы (Ph+). Кроме того, препарат имеет высокую эффективность при метастатической меланоме. Также ведутся исследования, выявившие его активность в качестве сенолитика[1][2].

Дазатиниб был создан в 2006 г. в результате поисков путей преодоления неэффективности иматиниба при хроническом миелолейкозе. Препарат получил своё наименование в честь одного из разработчиков, химика Джагабанду Даса[3].

С 2012 года препарат включен в Перечень ЖНВЛП.

Общие сведения[править | править код]

Молекулярный механизм развития злокачественных заболеваний, против которых эффективен дазатиниб, заключается в следующем. В результате хромосомной транслокации происходит образование химерного гена BCR-ABL, кодирующего выработку химерной тирозинкиназы BCR-ABL. В отличие от нормальной киназы ABL, структурно изменённая киназа BCR-ABL оказывается постоянно активированной. Следствием этой постоянной активности является ускоренная пролиферация клеток и избегание апоптоза — то есть клетка приобретает признаки опухолевой клетки.

Фармакологическое действие[править | править код]

Дазатиниб — противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, киназы SRC-семейства (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ и BTK[4]. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами киназы ABL. In vitro дазатиниб проявляет активность против лейкозных клеточных линий, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и BCR-ABL-положительного острого лимфобластного лейкоза. В условиях испытаний дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности ABCB1 (т. е. при устойчивости к двум и более препаратам). На основании сравнительной оценки степени подавления биохимической активности тирозинкиназы BCR-ABL дикого (немутантного) типа и подавления роста Ph-позитивных клеток было показано, что в культуре дазатиниб в 325 раз активнее иматиниба и в 16 раз активнее нилотиниба. Исследование зависимости эффективности дазатиниба от типа мутаций BCR-ABL подтвердило его высокую эффективность при большинстве из них[источник не указан 3961 день].

Применение[править | править код]

Препарат предназначен для применения при:

  • хроническом миелолейкозe в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
  • Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Таблетки следует проглатывать целиком. Доза и курс лечения препаратом зависит от заболевания и его характера, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Пациентам пожилого возраста изменение дозы препарата не требуется.

Лекарственное взаимодействие[править | править код]

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Таких сочетаний следует избегать, в случае совместного применения дозу дазатиниба следует уменьшить на 20—40 мг/сут.Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент. Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении дазатинибом не следует назначать препараты, содержащие это растение. Одновременное применение дазатиниба и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба. Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется.

Передозировка[править | править код]

Имеется описание одного случая передозировки препарата дазатиниб (280 мг) пациентом с хроническим миелолейкозом, который не сопровождался клиническими симптомами и лабораторными отклонениями. Лечение: наблюдение, при необходимости — симптоматическая терапия.

Побочное действие[править | править код]

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1% - <10%); иногда (≥0.1% - <1%). Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; иногда — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, астма, отёк лёгких, плевральный выпот, кашель, одышка; иногда — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны центральной нервной системы: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; иногда — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; иногда — снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны костно-мышечной системы проявляется как миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; иногда — тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; иногда — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; иногда — протеинурия.

Со стороны половой системы: часто — гинекомастия; иногда — нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго. Дерматологические реакции: часто — задержка жидкости (поверхностные отёки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; иногда — язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); иногда — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); иногда — повышенная чувствительность.

Противопоказания[править | править код]

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Особые указания[править | править код]

Угнетение костномозгового кроветворения[править | править код]

При лечении препаратом дазатиниб возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы.

Кровотечения[править | править код]

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших дазатиниб. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Задержка жидкости[править | править код]

При приеме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отёк развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отёк легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT[править | править код]

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT или с риском его удлинения (при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях[править | править код]

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 или 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия третьей или четвёртой степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Форма выпуска, состав и упаковка[править | править код]

Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50 и 70 мг, упакованных в полиэтиленовые флаконы и картонные пачки. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "BMS" на одной стороне и циферным кодом «528» — на другой. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400). В упаковку препарата помещён контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Примечания[править | править код]

  1. Сенолитики — новый подход к вопросам старения и регенерации тканей (июнь 2015). Дата обращения: 16 марта 2019.
  2. Сенолитики продлили мышам жизнь и улучшили ее качество (август 2018). Дата обращения: 16 марта 2019.
  3. Carmen Drahl. How Jagabandhu Das made dasatinib possible (англ.). The Haystack. CENtral Science (January 16th, 2012). Дата обращения: 2 марта 2012. Архивировано 19 июня 2012 года.
  4. Hantschel O., Rix U., Schmidt U., Bürckstümmer T., Kneidinger M., Schütze G., Colinge J., Bennett K. L., Ellmeier W., Valent P., Superti-Furga G. The Btk tyrosine kinase is a major target of the Bcr-Abl inhibitor dasatinib // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2007. — Т. 104, вып. 33. — С. 13283—8. — PMID 17684099.