Дихлоруксусная кислота

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дихлоруксусная кислота
Dichloroacetic-acid-2D-skeletal.png
Дихлоруксусная кислота
Общие
Хим. формула C2H2Cl2O2
Физические свойства
Молярная масса 128,94 г/моль
Плотность 1,5634 г/см³
Химические свойства
pKa 1,479
Классификация
Рег. номер CAS 79-43-6
PubChem
Рег. номер EINECS 201-207-0
SMILES
InChI
RTECS AG6125000
ChEBI 36386
ChemSpider
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.

Дихлоруксусная кислота — химическое вещество с формулой Cl2CHCOOH. Производное уксусной кислоты.

Свойства[править | править код]

tпл 10,8 °C (по другим данным 9,5 °C, 13,5 °C), tкип 192—194 °C (с разложением). Растворима в воде (2,63г/100г при 20 °C), спирте, ацетоне, диэтиловом эфире. Плотность 1,57 г/см³ (20 °C).

Сильная органическая кислота, pKa (1) = 1,25 (25 °C, вода).

Является весьма сильным коррозионным агентом. При вдыхании разрушает слизистые оболочки носоглотки и верхних дыхательных путей.

Синтез[править | править код]

В лабораторной практике для синтеза дихлоруксусной кислоты и ее амида используются реакции хлоральгидрата с цианидами.

Так, взаимодействие хлоральгидрата с водным растовром цианида натрия в присутствии карбоната кальция ведет к образованию раствора дихлорацетата, из которого дихлоруксусную кислоту выделяют подкислением и дальнейшей экстракцией эфиром, выходы составляют 88–92%[1]:

CCl3CH(OH)2 + CN- CHCl2COO-

Реакция эфирного раствора хлоральгидрата с раствором цианидом калия в концентрированном водном растворе аммиака используется как метод синтеза дихлорацетамида, выходы - 65–78%[2]:

 : CCl3CH(OH)2 + KCN + NH3 CHCl2CONH2

Применение[править | править код]

Находит применение в качестве полупродукта в органическом синтезе, как сама кислота, так и её производные используют в производстве косметических и лекарственных средств.

В качестве лекарственного препарата используются исключительно соли ДХА, а не сама кислота - в силу агрессивности этого вещества.

Кроме того, сама дихлоруксусная кислота обладает высокой антивирусной и противогрибковой активностью. Показано, что при применении в качестве лекарственного препарата, по-крайней мере у мышей, в высоких дозах оказывает канцерогенный эффект. При повышенных дозах оказывает обратимые нейротоксичные эффекты, особенно в периферической нервной системе. В умеренных дозах переносится хорошо [3].

Потенциальная противоопухолевая активность[править | править код]

Соли дихлоруксусной кислоты (дихлорацетаты натрия и калия) в настоящий момент интенсивно изучаются в качестве экспериментальных противоопухолевых средств. В настоящее время ищут способы снижения токсичности этого препарата и исследования его эффективности при лечении некоторых форм рака. Запатентовать его нельзя (препарат считается общественным достоянием; первые попытки использовать ДХА для лечения собак и попытки лечить им лактацидоз у человека относятся ещё к 1864 году; однако по-крайней мере несколько попыток запатентовать метод лечения уже предпринимались) [3], поэтому исследования ведутся только на деньги государственных и благотворительных фондов, а также частных лиц и на общественные онлайн-пожертвования.

Для раковых клеток характерно повышение гликолиза, потому что для получения энергии они используют анаэробное дыхание, которое протекает в цитозоли (брожение молочной кислоты), а не Окислительное фосфорилирование в митохондриях (Эффект Варбурга), что приводит к гипоксии, которая существует в опухолях и препятствует работе митохондрий[4][5]. Обычно опасно повреждённые клетки убивают себя путём апоптоза, механизмом самоуничтожения, который вовлекает митохондрии, но этот механизм нарушается в раковых клетках.

Идея исследовать возможность применения ДХА для лечения лактацидоза возникла в связи с тем фактом, что дихлорацетат-ион способен ингибировать киназу пируватдегидрогеназы, тем самым активируя последний фермент - что должно способствовать восстановлению лактата до пирувата и, в конечном счёте, окислению пирувата в митохондриях. Это было подтверждено до-клиническими испытаниями in vitro и на мышах. Однако первые контролируемые клинические исследования (фазы I) на больных врождённым лактацидозом детях показали, что препарат, хотя обычно и хорошо переносится, каких-либо заметных улучшений не вызывает. В отдельных случаях (дети с синдромом MELAS, иначе - митохондриальной энцефаломиопатией) была показана сильная нейротоксичность препарата - снова без каких-либо убедительных признаков пользы лекарства. Исследования препарата после этого продолжились и некоторая его эффективность была показана [3].

Потенциальное использование ДХА в организме осложнено его плохой биодоступностью и ограниченной способностью проникнуть в его мишени - митохондрии[6]. Результаты первой фазы испытаний были опубликованы в январе 2007 исследователями из университета Альберта, в них определяли действие ДХА на клетки опухолей человека, перевитых мышам[7], и показали, что ДХА восстанавливает митохондриальную функицию, таким образом, восстанавливает апоптоз и позволяя раковым клеткам самоликвидироваться и уменьшать размеры опухоли[8].

Эти результаты привлекли широкое внимание средств массовой информации, начинаясь со статьи в New Scientist названной "Дешёвый 'безопасный' препарат убивает большинство опухолей"[7]. Впоследствии, к американскому Противораковому обществу и другим медицинским организациям был проявлен большой общественный интерес и им задали много вопросов о ДХА[9]. Клинические испытания у лиц с опухолями не были проведены в США и всё ещё не закончены в Канаде, что подчёркивает необходимость осторожно интерпретировать предварительные результаты[9][10].

В 2010 году было показано, что при раке толстой кишки применение ДХА ведёт не к активации апоптоза среди раковых клеток, а к его подавлению - что показывает, что по-крайней мере при некоторых типах рака применение ДХА может вести к пагубным последствиям, и что нужны дополнительные исследования, прежде чем можно будет считать препарат безопасным для лечения рака.

Исследования II фазы показали минимальные побочные эффекты препарата, приемлемый уровень безопасности (за исключением случаев наличия у пациентов некоторых дополнительных патологий и некоторых форм рака) и наличие связи с некоторой степенью регресса опухолей - на фоне неэффективности некоторых других форм химиотерапии. В данный момент проходят исследования фазы III (преимущественно, в Канаде).

Нейротоксичность[править | править код]

Вызываемые препаратом нейропаталогии заключаются в нарушении координации, изменении сознания, иногда - в наступлении летаргии. Показано, что лечение с применением ДХА сопровождается развитием тиаминового истощения [3][11]. В исследованиях на мышах показано, что при совместном введении тиамина нейротоксичность препарата нивелируется. Однако в исследованиях на людях подобная взаимосвязь не обнаружена. Прекращение приёма ДХА может возвращать координацию и сознание в норму - однако могут наблюдаться длительные (месяцы) изменения величин потенциалов действия в нейронах. Также опубликованы исследования, в которых авторы связывают с нейропатологиями обнаруженный повышенный уровень дельта-аминолевулиновой кислоты в моче. Предполагается, что это может быть связано с блокированием образования периферического миелина.

Может оказывать седативный эффект.

Примечания[править | править код]

  1. Arthur C. Cope et al. Dichloroacetic Acid. Org. Synth. 1939, 19, 38, DOI: 10.15227/orgsyn.019.0038
  2. John R. Clark et al. α,α-Dichloroacetamide. Org. Synth. 1940, 20, 37, DOI: 10.15227/orgsyn.020.0037
  3. 1 2 3 4 перевод англоязычной версии статьи
  4. Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew J., Feng L., Bhalla K., Keating M., Huang P. Inhibition of glycolysis in cancer cells: a novel strategy to overcome drug resistance associated with mitochondrial respiratory defect and hypoxia (англ.) // Cancer Research (англ.) : journal. — American Association for Cancer Research (англ.), 2005. — Vol. 65, no. 2. — P. 613—621. — PMID 15695406.
  5. Kim J. W., Dang C. V. Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect (англ.) // Cancer Research (англ.) : journal. — American Association for Cancer Research (англ.), 2006. — Vol. 66, no. 18. — P. 8927—8930. — DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. — PMID 16982728.
  6. Rakesh K. Pathak, Sean Marrache, Donald A. Harn, and Shanta Dhar. Mito-DCA: A Mitochondria Targeted Molecular Scaffold for Efficacious Delivery of Metabolic Modulator Dichloroacetate (англ.) // ACS Chem. Biol. (англ.) : journal. — DOI:10.1021/cb400944y.
  7. 1 2 Cheap, ‘safe’ drug kills most cancers. New Scientist (17 января 2007). Дата обращения 17 января 2007.
  8. Bonnet, Sébastien; Archer, Stephen L.; Allalunis-Turner, Joan; Haromy, Alois; Beaulieu, Christian; Thompson, Richard; Lee, Christopher T.; Lopaschuk, Gary D.; Puttagunta, Lakshmi; Bonnet, Sandra; Harry, Gwyneth; Hashimoto, Kyoko; Porter, Christopher J.; Andrade, Miguel A.; Thebaud, Bernard; Michelakis, Evangelos D. A Mitochondria-K+ Channel Axis Is Suppressed in Cancer and Its Normalization Promotes Apoptosis and Inhibits Cancer Growth (англ.) // Cancer Cell : journal. — 2007. — Vol. 11, no. 1. — P. 37—51. — DOI:10.1016/j.ccr.2006.10.020. — PMID 17222789.
  9. 1 2 "DCA: Cancer Breakthrough or Urban Legend?" Архивная копия от 9 июня 2008 на Wayback Machine From ABC News, 5 February 2007. Accessed 15 February 2007.
  10. "No Wonder Drug", letter to New Scientist from Ralph Moss Lemont. Published February 3, 2007. Accessed 16 February 2007.
  11. Complementary and Alternative Medicine | American Cancer Society