Дихлоруксусная кислота

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Дихлоруксусная кислота
Изображение химической структуры Изображение молекулярной модели
Общие
Хим. формула C2H2Cl2O2
Физические свойства
Молярная масса 128,94 г/моль
Плотность 1,5634 г/см³
Термические свойства
Температура
 • плавления 10 °C[1] и 13,5 °C[1]
Химические свойства
Константа диссоциации кислоты 1,479
Классификация
Рег. номер CAS 79-43-6
PubChem
Рег. номер EINECS 201-207-0
SMILES
InChI
RTECS AG6125000
ChEBI 36386
ChemSpider
Безопасность
NFPA 704
Огнеопасность 1: Следует нагреть перед воспламенением (например, соевое масло). Температура вспышки выше 93 °C (200 °F)Опасность для здоровья 3: Кратковременное воздействие может привести к серьёзным временным или умеренным остаточным последствиям (например, хлор, серная кислота)Реакционноспособность 0: Стабильно даже при действии открытого пламени и не реагирует с водой (например, гелий)Специальный код: отсутствуетNFPA 704 four-colored diamond
1
3
0
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Дихлоруксусная кислота — химическое вещество с формулой Cl2CHCOOH. Производное уксусной кислоты.

Свойства[править | править код]

tпл 10,8 °C (по другим данным 9,5 °C, 13,5 °C), tкип 192—194 °C (с разложением). Растворима в воде (2,63г/100г при 20 °C), спирте, ацетоне, диэтиловом эфире. Плотность 1,57 г/см³ (20 °C).

Сильная органическая кислота, pKa (1) = 1,25 (25 °C, вода).

Является весьма сильным коррозионным агентом. При вдыхании разрушает слизистые оболочки носоглотки и верхних дыхательных путей.

Синтез[править | править код]

В лабораторной практике для синтеза дихлоруксусной кислоты и ее амида используются реакции хлоральгидрата с цианидами.

Так, взаимодействие хлоральгидрата с водным растовром цианида натрия в присутствии карбоната кальция ведет к образованию раствора дихлорацетата, из которого дихлоруксусную кислоту выделяют подкислением и дальнейшей экстракцией эфиром, выходы составляют 88–92%[2]:

CCl3CH(OH)2 + CN- CHCl2COO-

Реакция эфирного раствора хлоральгидрата с раствором цианидом калия в концентрированном водном растворе аммиака используется как метод синтеза дихлорацетамида, выходы - 65–78%[3]:

: CCl3CH(OH)2 + KCN + NH3 CHCl2CONH2

Применение[править | править код]

Находит применение в качестве полупродукта в органическом синтезе, как сама кислота, так и её производные используют в производстве косметических и лекарственных средств.

В качестве лекарственного препарата используются исключительно соли ДХА, а не сама кислота - в силу агрессивности этого вещества.

Кроме того, сама дихлоруксусная кислота обладает высокой антивирусной и противогрибковой активностью. Показано, что при применении в качестве лекарственного препарата, по-крайней мере у мышей, в высоких дозах оказывает канцерогенный эффект. При повышенных дозах оказывает обратимые нейротоксичные эффекты, особенно в периферической нервной системе. В умеренных дозах переносится хорошо [4].

Потенциальная противоопухолевая активность[править | править код]

Соли дихлоруксусной кислоты (дихлорацетаты натрия и калия) в настоящий момент интенсивно изучаются в качестве экспериментальных противоопухолевых средств. В настоящее время ищут способы снижения токсичности этого препарата и исследования его эффективности при лечении некоторых форм рака. Запатентовать его нельзя (препарат считается общественным достоянием; первые попытки использовать ДХА для лечения собак и попытки лечить им лактацидоз у человека относятся ещё к 1864 году; однако по-крайней мере несколько попыток запатентовать метод лечения уже предпринимались) [4], поэтому исследования ведутся только на деньги государственных и благотворительных фондов, а также частных лиц и на общественные онлайн-пожертвования.

Для раковых клеток характерно повышение гликолиза, потому что для получения энергии они используют анаэробное дыхание, которое протекает в цитозоли (брожение молочной кислоты), а не Окислительное фосфорилирование в митохондриях (Эффект Варбурга), что приводит к гипоксии, которая существует в опухолях и препятствует работе митохондрий[5][6]. Обычно опасно повреждённые клетки убивают себя путём апоптоза, механизмом самоуничтожения, который вовлекает митохондрии, но этот механизм нарушается в раковых клетках.

Идея исследовать возможность применения ДХА для лечения лактацидоза возникла в связи с тем фактом, что дихлорацетат-ион способен ингибировать киназу пируватдегидрогеназы, тем самым активируя последний фермент - что должно способствовать восстановлению лактата до пирувата и, в конечном счёте, окислению пирувата в митохондриях. Это было подтверждено до-клиническими испытаниями in vitro и на мышах. Однако первые контролируемые клинические исследования (фазы I) на больных врождённым лактацидозом детях показали, что препарат, хотя обычно и хорошо переносится, каких-либо заметных улучшений не вызывает. В отдельных случаях (дети с синдромом MELAS, иначе - митохондриальной энцефаломиопатией) была показана сильная нейротоксичность препарата - снова без каких-либо убедительных признаков пользы лекарства. Исследования препарата после этого продолжились и некоторая его эффективность была показана [4].

Потенциальное использование ДХА в организме осложнено его плохой биодоступностью и ограниченной способностью проникнуть в его мишени - митохондрии[7]. Результаты первой фазы испытаний были опубликованы в январе 2007 исследователями из университета Альберта, в них определяли действие ДХА на клетки опухолей человека, перевитых мышам[8], и показали, что ДХА восстанавливает митохондриальную функицию, таким образом, восстанавливает апоптоз и позволяя раковым клеткам самоликвидироваться и уменьшать размеры опухоли[9].

Эти результаты привлекли широкое внимание средств массовой информации, начинаясь со статьи в New Scientist названной "Дешёвый 'безопасный' препарат убивает большинство опухолей"[8]. Впоследствии, к американскому Противораковому обществу и другим медицинским организациям был проявлен большой общественный интерес и им задали много вопросов о ДХА[10]. Клинические испытания у лиц с опухолями не были проведены в США и всё ещё не закончены в Канаде, что подчёркивает необходимость осторожно интерпретировать предварительные результаты[10][11].

В 2010 году было показано, что при раке толстой кишки применение ДХА ведёт не к активации апоптоза среди раковых клеток, а к его подавлению - что показывает, что по-крайней мере при некоторых типах рака применение ДХА может вести к пагубным последствиям, и что нужны дополнительные исследования, прежде чем можно будет считать препарат безопасным для лечения рака.

Исследования II фазы показали минимальные побочные эффекты препарата, приемлемый уровень безопасности (за исключением случаев наличия у пациентов некоторых дополнительных патологий и некоторых форм рака) и наличие связи с некоторой степенью регресса опухолей - на фоне неэффективности некоторых других форм химиотерапии. В данный момент проходят исследования фазы III (преимущественно, в Канаде).

Нейротоксичность[править | править код]

Вызываемые препаратом нейропаталогии заключаются в нарушении координации, изменении сознания, иногда - в наступлении летаргии. Показано, что лечение с применением ДХА сопровождается развитием тиаминового истощения [4][12]. В исследованиях на мышах показано, что при совместном введении тиамина нейротоксичность препарата нивелируется. Однако в исследованиях на людях подобная взаимосвязь не обнаружена. Прекращение приёма ДХА может возвращать координацию и сознание в норму - однако могут наблюдаться длительные (месяцы) изменения величин потенциалов действия в нейронах. Также опубликованы исследования, в которых авторы связывают с нейропатологиями обнаруженный повышенный уровень дельта-аминолевулиновой кислоты в моче. Предполагается, что это может быть связано с блокированием образования периферического миелина.

Может оказывать седативный эффект.

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Bradley J., Williams A., Andrew S.I.D. Lang Jean-Claude Bradley Open Melting Point Dataset // Figshare — 2014. — doi:10.6084/M9.FIGSHARE.1031637.V2
  2. Arthur C. Cope et al. Dichloroacetic Acid. Org. Synth. 1939, 19, 38 Архивная копия от 30 декабря 2018 на Wayback Machine, DOI: 10.15227/orgsyn.019.0038
  3. John R. Clark et al. α,α-Dichloroacetamide. Org. Synth. 1940, 20, 37 Архивная копия от 2 июня 2018 на Wayback Machine, DOI: 10.15227/orgsyn.020.0037
  4. 1 2 3 4 перевод англоязычной версии статьи
  5. Xu R., Pelicano H., Zhou Y., Carew J., Feng L., Bhalla K., Keating M., Huang P. Inhibition of glycolysis in cancer cells: a novel strategy to overcome drug resistance associated with mitochondrial respiratory defect and hypoxia (англ.) // Cancer Research  (англ.) : journal. — American Association for Cancer Research  (англ.), 2005. — Vol. 65, no. 2. — P. 613—621. — PMID 15695406.
  6. Kim J. W., Dang C. V. Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect (англ.) // Cancer Research  (англ.) : journal. — American Association for Cancer Research  (англ.), 2006. — Vol. 66, no. 18. — P. 8927—8930. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. — PMID 16982728.
  7. Rakesh K. Pathak, Sean Marrache, Donald A. Harn, and Shanta Dhar. Mito-DCA: A Mitochondria Targeted Molecular Scaffold for Efficacious Delivery of Metabolic Modulator Dichloroacetate (англ.) // ACS Chem. Biol.  (англ.) : journal. — doi:10.1021/cb400944y.
  8. 1 2 Cheap, ‘safe’ drug kills most cancers. New Scientist (17 января 2007). Дата обращения: 17 января 2007. Архивировано 19 января 2007 года.
  9. Bonnet, Sébastien; Archer, Stephen L.; Allalunis-Turner, Joan; Haromy, Alois; Beaulieu, Christian; Thompson, Richard; Lee, Christopher T.; Lopaschuk, Gary D.; Puttagunta, Lakshmi; Bonnet, Sandra; Harry, Gwyneth; Hashimoto, Kyoko; Porter, Christopher J.; Andrade, Miguel A.; Thebaud, Bernard; Michelakis, Evangelos D. A Mitochondria-K+ Channel Axis Is Suppressed in Cancer and Its Normalization Promotes Apoptosis and Inhibits Cancer Growth (англ.) // Cancer Cell : journal. — 2007. — Vol. 11, no. 1. — P. 37—51. — doi:10.1016/j.ccr.2006.10.020. — PMID 17222789.
  10. 1 2 "DCA: Cancer Breakthrough or Urban Legend?" Архивная копия от 9 июня 2008 на Wayback Machine From ABC News, 5 February 2007. Accessed 15 February 2007.
  11. "No Wonder Drug" Архивная копия от 7 мая 2015 на Wayback Machine, letter to New Scientist from Ralph Moss Lemont. Published February 3, 2007. Accessed 16 February 2007.
  12. Complementary and Alternative Medicine | American Cancer Society. Дата обращения: 3 февраля 2014. Архивировано 3 мая 2015 года.