Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты
Acidi pentandioici imidazolylaethanamidum
Acidipentandioiciimidazolylaethanamidum.gif
Химическое соединение
ИЮПАК 4-[2-(1H-Имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановая кислота
Брутто-формула C10H15N3O3 
Лекарственные формы
капсулы 30, 60 и 90 мг; таблетки 100 мг
Другие названия
Витаглутам, Дикарбамин, Ингавирин

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, торговое название Витаглутам — фармацевтическая субстанция[1][2], действующее вещество лекарственных средств. На его основе разработаны лекарственные препараты «Дикарбамин» (стимулятор кроветворения) и «Ингавирин» (противовирусный, иммуномодулятор)[⇨].

Витаглутам (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты) внесён в государственный реестр лекарственных средств РФ в 2007 г.[3]

Механизм противовирусного действия витаглутама неясен, у него отсутствует прямое вирусспецифическое действие[4].

Эффективность препарата не доказана, лекарство на его основе распространено только в России; в Европе и США препарат и лекарства на его основе не зарегистрированы.

Описание[править | править код]

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты — порошок, выпускается в полиэтиленовых пакетах[2][1].

Дикарбимин позиционировался производителем как стимулятор лейкопоэза при химиотерапии[5] — применялся в российской онкологии для стимуляции кроветворения[6]. В 2014 г. препарат был исключён из реестра лекарственных средств РФ по заявлению производителя[7], выпуск прекращён.

Ингавирин — противовирусный и противовоспалительный препарат для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ, внесён в государственный реестр лекарственных средств РФ в 2008 г., включен Минздравом РФ в список ЖНВЛП[8].

У обоих лекарственных средств (Ингавирин и Дикарбимин) один производитель — «Валента Фармацевтика»[9][8].

И Ингавирин, и Дикарбимин не имеют достоверных, научно обоснованных доказательств эффективности в заявленном производителем спектре действия[10]. В инструкциях по их применению были представлены разные фармакодинамические данные, что вызывает сомнения в отношении изученности действующего вещества не только в клинических, но и в доклинических исследованиях[4].

Соавтор препарата А. Г. Чучалин в 2010 г. утверждал, что Ингавирин оказывает прямое противовирусное действие[11], другие исследователи отмечают отсутствие прямого противовирусного действия[4].

Витаглутам в течение нескольких лет входил сразу в два разных лекарственных средства с разными показаниями, выпускаемых одним и тем же производителем, что нарушало ФЗ от 12.04.10 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»][4][12] (см. гл. 6 ст. 13 ч. 6 п. 2 ФЗ[13]).

Зам. предс. Формулярного комитета РАМН Павел Воробьёв в 2011 г. считал Ингавирин одним из лекарств-пустышек, которые не оказывают необходимого лекарственного эффекта[14]

По словам К. Данишевского, высказанных им в 2010 г., когда он был президентом Общества специалистов доказательной медицины, у Ингавирина нет серьезных доказательств эффективности, и производители не получат разрешение для продажи его в страны, где есть нормальные критерии безопасности и эффективности[15].

По словам В. Власова (д. м. н., проф., член Формулярного комитета), высказанных им в 2015 г., Ингавирин выбросили на рынок во время эпидемии свиного гриппа без проверки эффективности против этой инфекции, производители воспользовались моментом высокого спроса. До сих пор нет доказательств эффективности этого препарата против гриппа. Когда на рынке появилась детская форма препарата, исследования, доказывающие эффективность и безопасность, так и не были опубликованы[16].

Ингавирин распространён только в России[17].

У Ингавирина, как и у некоторых других препаратов, есть авторитетный покровитель (академик или чиновник Минздрава), широкая рекламная кампания, ареал распространения в пределах России и бывшего Советского Союза, отсутствие доказательной базы на уровне мировых стандартов[6].

Статьи, посвященные препарату, есть в международной базе научных публикаций, но все они написаны в России, большинство — в соавторстве с А. Г. Чучалиным[17].

История[править | править код]

Представители производителя утверждают, что идея создания препарата появилась в начале 1980-х годов[10].

По словам академика РАН А. Г. Чучалина, член-корреспондент АН СССР Р. П. Евстигнеева в 1960-х г.г. работала над созданием эффективного препарата для лечения аллергии и с этой целью изучала яд калифорнийского моллюска. На основе этой работы группа её учеников, в т. ч. В. Е. Небольсин, синтезировала новый низкомолекулярный лекарственный препарат с мощным антигистаминным действием, ныне известный как ингавирин. В дальнейшем выяснилось, что препарат действует на рецепторы интерферона, слабость которых — предпосылка к развитию как аллергических, так и вирусных заболеваний. Во время эпидемии атипичной пневмонии А. Г. Чучалин предложил испытать ингавирин в против коронавируса и выяснил, что препарат работает против атипичной пневмонии[18]. А. Г. Чучалин сам участвовал в разработке ингаверина[10][6], и, возможно, является основным автором препарата[17].

Действующее вещество ингавирина (витаглутам) продавалось в России и до 2008 года под маркой «Дикарбамин» в качестве стимулятора кроветворения у больных, получающих противораковую терапию[10][17].

В 2009 г. А. Г. Чучалин утверждал, что Ингавирин создан в закрытой подмосковной лаборатории, когда-то занимавшейся разработкой бактериологического оружия и что препарата, равного ему по силе воздействия на вирус гриппа, нет и долго не будет во всём мире[19]

В 2009 г. А. Г. Чучалин предложил Ингавирин главному санитарному врачу России Геннадию Онищенко для борьбы со свиным гриппом, и Онищенко посодействовал его ускоренным клиническим испытаниям и регистрации. Через несколько месяцев после начала продаж Ингавирин был рекомендован Минздравом для лечения свиного гриппа[17].

В 2010 году на 23 конференции ICAR в Сан-Франциско (США)[20] обсуждалась защитная активность Ингавирина против вирусов гриппа типа А[21].

В зимние месяцы 2016 г. Ингавирин был самым продаваемым лекарством по данным DSM Group[22].

Фармакологические свойства[править | править код]

Фармакокинетика по инструкциям к препаратам
Инструкция к Дикарбамину[5] Инструкция к Ингаверину[23]
Через 10 минут после приёма определяется в плазме крови -
Равномерно распределяется по органам
Максимальная концентрация достигается через 30 минут
Концентрация снижается через 2 часа Концентрация медленно снижается к 24 часам
- Среднее время удержания в крови составляет 37,2 ч
Не метаболизируется, выводится в неизменном виде
Значительная доля препарата выводится с мочой 77% выводится через кишечник, 23% через почки (с мочой)

Фармакодинамика[править | править код]

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, cогласно описанию препарата Дикарбамин, ускоряет дифференцировку и созревание нейтрофилов на стадии образования гранул, что даёт гематопротекторный эффект[5].
Согласно описанию препарата Ингаверин, он эффективен в отношении возбудителей ОРВИ (вирусов гриппа типов A и B, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-сцинтиального вируса, а в доклинических испытаниях (т. е. проверено не у человека) — коронавируса, метапневмовируса[en] и энтеровирусов), «вызывает повышение уровня интерферона в крови до физиологической нормы»[23].

Механизм действия[править | править код]

Информация производителя о механизме действия препарата на сайте производителя и в инструкции противоречат друг другу[12].

Действие препарата Ингавирин, по данным сотрудников производителя, направлено не на какой-либо белок вируса, а использует «иную стратегию»[24], а на увеличение количества и активностей интерфероновых рецепторов зараженной клетки[нет в источнике]. По мнению авторов, не исключается «нейтрализация иммунносупрессирующего действия вируса». Препарат активирует продукцию клетками белков МxA, PKR[25]

При сравнении эффективности на мышах Ингавирин проявил противовирусное действие с меньшей эффективностью по гриппозной пневмонии, чем у Арбидола и римантадина, на основе чего авторы исследования пришли к выводу об отсутствии прямого вирусспецифического действия Ингавирина и предположили, что его эффективность обусловлена «иными фармакологическими свойствами»[26].

Согласно тексту инструкции по применению Ингавирина, «противовирусный механизм его действия связан с подавлением репродукции вируса на этапе ядерной фазы, задержкой миграции вновь синтезированного NP-вируса из цитоплазмы в ядро», в то же время подтверждающих такое заявление публикаций по состоянию на 2014 год обнаружено не было[26].

Известно, что противовирусная активность препарата in vitro и in vivo должна быть подтверждена в нескольких независимых лабораториях. Исследований, проведенных в других центрах, в доступных источниках не найдено.

По заявлению д. б. н. И. А. Ленёвой, участвовавшей в исследованиях Ингавирина, прямым противовирусным действием препарат не обладает[27].

Согласно инструкции, препарат обладает противовоспалительной активностью.

Российские клинические испытания[править | править код]

Данные о противовирусной активности Ингавирина ограничены и недостаточно обоснованы. По словам члена Формулярного комитета РАМН Василия Власова, не существует доказательств того, что Ингавирин эффективен[16].

В инструкции по медицинскому применению противовирусного средства Ингавирин и в других источниках информации нет данных о ингибирующей концентрации препарата (ИК50 — концентрация препарата, подавляющая размножение вируса на 50 % in vitro).

Исследования эффективности Ингавирина доказали, что максимальная нетоксичная концентрация препарата в крови не оказывает противовирусное действие[12][28].

Исследования in vitro[править | править код]

В исследовании на культуре клеток собак и куриных эмбрионов[29] отмечено, что концентрация вещества, подавляющая репродукцию вируса в два раза, недостижима. Применение более высокой дозы токсично для клеток.

Исследования на животных[править | править код]

Опубликованы результаты исследования «Экспериментального изучения эффективности препарата Ингавирин в отношении вируса гриппа А (H3N2) на интраназально инфицированных белых мышах»[нет в источнике], проведенного в Филиале ФГУ «48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации»[30].

Группой российских ученых из НИИ гриппа при участии сотрудников ВалентаФарм было опубликовано прямое сравнение ингавирина, тамифлю и рибовирина на мышах, в котором было показано, что ингавирин уступает в одинаковых дозах препаратам сравнения по защите чувствительных к вирусу гриппа животных, однако существенно менее токсичен, чем тамифлю и рибовирин[31].

Показания к применению[править | править код]

Согласно инструкции к Дикарбамину, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты показан для гематопротекции онкологических больных, получающих химиотерапию[5].
Согласно инструкции к Ингаверину, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты показан для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ у взрослых и детей от 3 лет[23].

Противопоказания[править | править код]

Согласно инструкциям к препаратам, противопоказаниями являются: повышенная чувствительность к компонентам препарата; дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность (влияние препарата не изучалось); период грудного вскармливания (влияние препарата не изучалось); детский возраст до 3 лет[23][5].

Побочные действие[править | править код]

Согласно инструкциям к Дикарбамину и к Ингаверину, имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты в редких случаях вызывает аллергическую реакцию (в виде кожной сыпи — Дикарбамин), других побочных действий нет[5][23]. (Редкие аллергические реакции — 1 случай на 1000−10000 применений.)

В исследованиях[править | править код]

В клинических исследованиях препарата побочные эффекты, как правило, вообще не наблюдались.

Однако в одном из российских исследований, несмотря на отсутствие побочных эффектов в группах как Ингавирина, так и сравнения (плацебо, Арбидол), делается вывод «о меньшей токсичности»[нет в источнике] Ингавирина[32].


Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Информационное письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 12 мая 2010 г. №04И-439/10 «Об итогах проведения экспертизы качества лекарственных средств при осуществлении предварительного государственного контроля за апрель 2010 г.». Гарант.
  2. 1 2 Витаглутам (Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты). Гарант.
  3. РУ №ЛСР-000017.
  4. 1 2 3 4 Шишкова, 2016.
  5. 1 2 3 4 5 6 Дикарбамин — инструкция по применению, 2008.
  6. 1 2 3 Карен Шаинян. Почему не нужно лечить простуду. Иммуностимуляторы как российский социокультурный феномен. Радио Свобода (5 декабря 2012). Дата обращения 15 июня 2019. Архивировано 20 октября 2016 года.
  7. Письмо №20-3/2036504 от 12.05.2014.
  8. 1 2 РУ №ЛСР-006330/08.
  9. РУ №ЛСР-003762/08.
  10. 1 2 3 4 Рейтер, 2010.
  11. Устинов, 2010.
  12. 1 2 3 Маскарад популярных лекарств от гриппа. Правда.Ру (13 июля 2015). Дата обращения 15 июня 2019. Архивировано 12 августа 2015 года.[неавторитетный источник?]
  13. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» // Российская газета. — 2010. — № 5157 (78) (14 апреля).: «6. Не допускается государственная регистрация: … 2) одного лекарственного препарата, выпускаемого производителем под различными торговыми наименованиями и представленного на государственную регистрацию в виде двух и более лекарственных препаратов»
  14. Ученые-медики считают, что доказательная медицина пала под натиском рекламы. RSCI (26 декабря 2011). Архивировано 12 января 2012 года.
  15. Наталья Штонда. В российских аптеках продаётся много лекарств, эффективность которых не доказана. Первый канал (21 ноября 2010). Дата обращения 15 июня 2019. Архивировано 8 марта 2017 года.
  16. 1 2 Какие лекарства мы пьём. Expert Online (27 октября 2015). — Интервью с Василием Власовым (доктор медицинских наук, профессор кафедры управления и экономики здравоохранения НИУ ВШЭ, член Формулярного комитета РАМН и президент Межрегиональной общественной организации «Общество специалистов доказательной медицины»). Дата обращения 15 июня 2019.
  17. 1 2 3 4 5 Голунов, 2013.
  18. Лескова, Наталия. Без этики нет нормальной медицины : Глава Совета по этике при Минздраве РФ академик Александр Чучалин — о медицинской этике и спорных вопросах, которые с её помощью пытаются разрешить : [арх. 23 сентября 2016] // В мире науки : журн.. — 2015. — № 12. — С. 4–9. — [По ссылке — онлайн-версия статьи, опубликована 10 января 2016 г.]. — ISSN 0208-0621.
  19. Наджаров, Александр. Взломать геном : Российские ученые создали уникальный препарат против вируса А/Н1N1 : [интервью с А. Г. Чучалиным] : [арх. 27 декабря 2013] // Огонёк : журн. — 2009. — № 2 (25 мая). — С. 6.
  20. ISAR Conference and Program Committees. Invitation to the Twenty-Third International Conference on Antiviral Research, San Francisco, USA, 25–28th April, 2010 : [англ.] // Antiviral Research : J. — 2009. — Vol. 82, no. 2 (4 May). — P. A82. — DOI:10.1016/j.antiviral.2009.02.005.
  21. Mason, Vicki L. International society for antiviral research — 23rd international conference : [англ.] // IDrugs: the investigational drugs journal. — 2010. — Vol. 13, no. 6 (1 June). — P. 363–365. — ISSN 2040-3410. — PMID 20506054.
  22. Мищенко, 2017.
  23. 1 2 3 4 5 Ингавирин — инструкция по применению, 2018.
  24. Novel antiviral drug Ingavirin® restores the cellular antiviral response in influenza A virus infection and enhances viral clearance in ferrets 2012 «All licensed antiviral drugs against influenza A virus infection target structural proteins of the virus… Another strategy to fight viral ..»
  25. Egorov A. A novel antiviral drug Ingavirin® restores the cellular antiviral response in influenza A virus infection and enhances viral clearance in ferrets // КОНФЕРЕНЦИЯ Options for the Control of Influenza (VIII). — 2013. — Сентябрь.[неавторитетный источник?]
  26. 1 2 Е. Ушкалова, Н.Чухарева. Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности // Врач. — 2014. — № 9. — С. 2-8.
  27. Грипп — медико-социальная и эпидемиологическая проблема, Врачам о лекарствах, Ремедиум (02.04.2015). Архивировано 13 апреля 2015 года. Дата обращения 9 апреля 2015.
  28. Правда о лекарствах : Ингавирин Архивная копия от 24 июля 2016 на Wayback Machine / Международный благотворительный Фонд «Дети мира», сайт PravdaOgrippe.RU. «Ингавирин в концентрациях, нетоксичных для клеток (100—300 мкг/мл), не оказывал влияния на изученные вирусы. Более высокие концентрации Ингавирина были токсичны для клеток»
  29. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ №2452 от 24.05.2009) первого штамма А/IIV-Moscow/01/2009(H1N1)swl, подобного свиному вирусу А(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в Москве // Вопросы вирусологии. — 2009. — № 5. — С. 10-14.
  30. Логинова С.Я. Изучение профилактической эффективности нового отечественного препарата Ингавирин в отношении возбудителя гриппа А (H3N2). Антибиотики и химиотерапия 2008.-N 11-12.-С.19-21..
  31. Vladimir V. Zarubaev, Angelica V. Garshinina, Nelly A. Kalinina, Anna A. Shtro, Svetlana V. Belyaevskaya. Activity of Ingavirin (6-(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethylamino)-5-oxo-hexanoic Acid) Against Human Respiratory Viruses in in Vivo Experiments (англ.) // Pharmaceuticals. — 2011-11-25. — Vol. 4, iss. 12. — P. 1518-1534. — DOI:10.3390/ph4121518.
  32. Л. В. Колобухина. Эффективность ингавирина в лечении гриппа у взрослых. Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, N 3. - С. 51-54.

Ссылки[править | править код]