Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты
Acidi pentandioici imidazolylaethanamidum
Acidipentandioiciimidazolylaethanamidum.gif
Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты
Химическое соединение
ИЮПАК 4-[2-(1H-Имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановая кислота
Брутто-формула C10H15N3O3 
Лекарственные формы
капсулы 30, 60 и 90 мг; таблетки 100 мг
Другие названия
Витаглутам, Дикарбамин, Ингавирин

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты — лекарственное средство. Под торговой маркой «Дикарбимин» позиционировался производителем как лейкопоэтическое средство, под торговой маркой «Ингавирин» как противовирусный и противовоспалительный препарат для лечения и профилактики гриппа (в том числе свиного) и ОРВИ.

Под торговой маркой «Ингавирин» препарат включен Минздравом РФ в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП)[1].

В США и Западной Европе не зарегистрирован. По данным представителей Формулярного комитета РАМН и Общества специалистов доказательной медицины (ОСДМ), эффективность препарата не доказана[2][3].

Ингавирин производится компанией "Валента Фарм", продажи в России в 2010 году составили 460 тысяч упаковок на сумму 220 млн рублей[4]. В других странах не распространен[5].

История[править | править код]

Идея разработки препарата зародились во второй половине XX века и принадлежит академику Р. П. Евстегнеевой. По сообщению А. Г. Чучалина, она мечтала создать эффективный препарат для лечения аллергии. Результатом десятилетий опытов и исследований различных природных источников гистамина последователями академика Евстегнеевой стал синтез нового поколения низкомолекулярных лекарственных препаратов, имеющих мощное антигистаминное действие. В дальнейшем выяснилось, что активное вещество инновационного препарата имеет не просто антигистаминные свойства, а воздействует непосредственно на рецепторы интерферона, а слабость этих рецепторов, как известно, является предпосылкой к развитию как аллергических, так и вирусных заболеваний.[6]

В 2008 году был зарегистрирован Минздравом РФ для рецептурного применения с достаточно скромной доказательной базой (минимально необходимым набором документов), ввиду чего ряд источников ссылается на недостаточность полноценных результатов качественных плацебо-контролируемых клинических исследований эффективности для получения регистрационного удостоверения[5]. Есть мнение, что эпидемия свиного гриппа, начавшаяся вскоре после этого, и рекомендации Минздравсоцразвития в значительной мере способствовали повышению его продаж. В частности, поддержку препарату оказывал главный терапевт РФ Александр Чучалин (ранее — руководитель группы разработчиков препарата), заявлявший в 2009 году о его высокой эффективности против разнообразнейших вирусов, в том числе вируса гриппа А/H1N1: «препарат легко встраивается в геном вируса А/Н1N1 и разрушает его»[7][4][5].

Действующее вещество — имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты было зарегистрировано компанией «Валента» под торговыми названиями «Ингавирин» и «Дикарбамин» в 2008 году. Несмотря на то, что под действие Федерального закона № 61-ФЗ они не подпадали ввиду регистрации за 2 года до вступления его в силу (ФЗ от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», в главе 6, статье 12, пункте 6.2 запрещающего производителю регистрацию одного препарата под разными торговыми наименованиями[8]) производитель отозвал регистрационное удостоверение Дикарбамина в 2013 году[9] (до мая 2014 года[10]). По сообщениям ряда источников указывается, что имел место факт получения регистрационного удостоверения препарата, до получения разрешения на проведение III—IV фазы КИ, однако подтверждений данной информации нет.

Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты также до 2014 года был зарегистрирован в дозе 100 мг был в России как Дикарбамин — препарат снижающий токсичность цитостатической терапии (ранее в отсутствии данной классификации входил в группу препаратов стимуляции лейкопоэза) у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных новообразований[11].

Ингавирин (имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты в дозах 30 и 90 мг) как противовирусный препарат был зарегистрирован в 2008 году[12].

Несмотря на одно и то же действующее вещество этих препаратов, в инструкциях по применению представлены противоречивые фармакодинамические данные, что по словам экспертов вероятно обусловлено наличием исследований с «радиометкой» у Дикарбамина ввиду специфики лечения пациентов, у которых он применялся.

Сравнение Дикарбамина и Ингавирина[править | править код]

Содержание имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты

  • Ингавирин содержит 90 мг имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты. Курс приема 5-7 дней для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.
  • Дикарбамин содержит 100 мг имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты. Курсы приема (до 28 дней) — за 5 дней до и на протяжении всего курса химиотерапии для защиты формулы крови/иммунитета.

Фармакокинетика:

  • Действующее вещество препарата Ингавирин «доступными способами в крови не определяется»[13]
  • Действующее вещество Дикарбамина «определяется через 10 минут в плазме крови»[14], что объясняется проведенными исследованиями с «радиометкой»

Классификация:

  • Ингавирин зарегистрирован как противовирусное и противовоспалительное средство [J05AX] и [L03] и относящийся к фармако-терапевтической группе: противовирусные и иммуностимулирующие средства
  • Дикарбамин был зарегистрирован как препарат, снижающий токсичность цитостатической терапии [V03AF], при этом данный препарат относится к фармако-терапевтической группе: противовирусные и иммуностимулирующие средства[9]

Показания:

  • Ингавирин предназначен для лечения и профилактики гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция).
  • Дикарбамин показан для гематопротекции (защиты крови) у больных, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами по поводу злокачественных новообразований.

Противопоказания:

  • Ингавирин применение препарата во время беременности не изучалось, противопоказан детям младше 7 лет (для детской формы 60 мг), а также при индивидуальной непереносимости препарата
  • Дикарбамин противопоказан при индивидуальной непереносимости препарата

Отпуск по рецепту:

  • Ингавирин до 2012 года продавался по рецепту, с 2012 года получил безрецептурный статус и продаётся без рецепта[1]
  • Дикарбамин до 2014 года отпускался по рецепту. В настоящее время не продается и не производится.

Статус:

  • Ингавирин — зарегистрирован и продаётся в РФ и ряде стран СНГ.
  • Дикарбамин — компания-производитель Валента отозвала регистрационное удостоверение на данный препарат в мае 2014 г[10].

Ингавирин[править | править код]

Зарубежные публикации по исследованиям препарата Ингавирин или его действующего вещества в базе данных Pubmed ограничиваются материалами 23 международной конференции «Международного общества по антивирусным исследованиям», проходившей в Сан-Франциско (США), где отдельно обсуждалась защитная активность Ингавирина против вирусов гриппа типа А[15]; а также большое количество русскоязычных публикаций, многие из которых выполнены в том числе в соавторстве с разработчиками препарата[5]. В США и Западной Европе препарат не зарегистрирован и на текущий момент препарат не рассматривается в качестве лекарственного средства ни в одной из публикаций Всемирной организации здравоохранения.

Механизм действия препарата[править | править код]

Заявления о механизме действия препарата разнообразны и противоречивы. Данные о механизме действия препарата на сайте производителя и в инструкции противоречат друг другу[16] В частности, на официальном сайте[17] препарата производителем заявляется без каких-либо уточнений, что Ингавирин «сканирует клетки и выборочно лечит зараженные», благодаря чему якобы обеспечивается высокая безопасность препарата.

Действие препарата Ингавирин, по данным сотрудников производителя, направлено не на какой-либо белок вируса, а использует «иную стратегию»[18], а на увеличение количества и активностей интерфероновых рецепторов зараженной клетки[нет в источнике]. По мнению авторов, не исключается «нейтрализация иммунносупрессирующего действия вируса». Препарат активирует продукцию клетками белков МxA, PKR[19]

При сравнении эффективности на мышах Ингавирин проявил противовирусное действие с меньшей эффективностью по гриппозной пневмонии, чем у Арбидола и римантадина, на основе чего авторы исследования пришли к выводу об отсутствии прямого вирусспецифического действия Ингавирина и предположили, что его эффективность обусловлена «иными фармакологическими свойствами»[20].

Согласно тексту инструкции по применению Ингавирина, «противовирусный механизм его действия связан с подавлением репродукции вируса на этапе ядерной фазы, задержкой миграции вновь синтезированного NP-вируса из цитоплазмы в ядро», в то же время подтверждающих такое заявление публикаций по состоянию на 2014 год обнаружено не было[20].

Известно, что противовирусная активность препарата in vitro и in vivo должна быть подтверждена в нескольких независимых лабораториях. Исследований, проведенных в других центрах, в доступных источниках не найдено.

По заявлению д.б.н. И. А. Ленёвой, участвовавшей в исследованиях Ингавирина, прямым противовирусным действием препарат не обладает[21].

Согласно инструкции, препарат обладает противовоспалительной активностью.

Российские клинические испытания[править | править код]

Данные о противовирусной активности Ингавирина ограничены и недостаточно обоснованы. По словам члена Формулярного комитета РАМН Василия Власова, не существует доказательств того, что Ингавирин эффективен[22].

В инструкции по медицинскому применению противовирусного средства Ингавирин и в других источниках информации нет данных о ингибирующей концентрации препарата (ИК50 — концентрация препарата, подавляющая размножение вируса на 50 % in vitro).

Исследования эффективности Ингавирина доказали, что максимальная нетоксичная концентрация препарата в крови не оказывает противовирусное действие[16][23][24].

Исследования in vitro[править | править код]

В исследовании на культуре клеток собак и куриных эмбрионов[25] отмечено, что концентрация вещества, подавляющая репродукцию вируса в два раза, недостижима. Применение более высокой дозы токсично для клеток.

Исследования на животных[править | править код]

Опубликованы результаты исследования «Экспериментального изучения эффективности препарата Ингавирин в отношении вируса гриппа А (H3N2) на интраназально инфицированных белых мышах»[нет в источнике], проведенного в Филиале ФГУ «48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации»[26].

Группой российских ученых из НИИ гриппа при участии сотрудников ВалентаФарм было опубликовано прямое сравнение ингавирина, тамифлю и рибовирина на мышах, в котором было показано, что ингавирин уступает в одинаковых дозах препаратам сравнения по защите чувствительных к вирусу гриппа животных, однако существенно менее токсичен, чем тамифлю и рибовирин[27].

Показания к применению[править | править код]

Производителем препарат позиционируется для применения при:

  • Лечении гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) у взрослых (90 мг) и детей от 7 до 17 лет (60 мг).
  • Профилактике гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций у взрослых.

Побочное действие[править | править код]

Согласно инструкции по применению, единственным побочным эффектом препарата являются редкие аллергические реакции, что предполагает частоту их развития от 1/1000 до 1/10 000.

В клинических исследованиях препарата побочные эффекты, как правило, вообще не наблюдались.

Однако в одном из российских исследований, несмотря на отсутствие побочных эффектов в группах как Ингавирина, так и сравнения (плацебо, Арбидол), делается вывод «о меньшей токсичности»[нет в источнике] Ингавирина[28].

Ингавирин противопоказан лицам с индивидуальной непереносимостью компонентов препарата (в состав вспомогательных веществ входит лактоза), детям и подросткам до 13 лет и беременным женщинам. В связи с недостаточностью сведений о безопасности препарата его следует с осторожностью назначать и другим пациентам, входящим в категорию риска.

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 ОАО "Валента Фарм". Регистрационное удостоверение ЛСР-006330/08 "Ингавирин". Государственный реестр лекарственных средств (07.08.2008).
  2. Ученые-медики считают, что доказательная медицина пала под натиском рекламы. (26.12.2011).
  3. Наталья Штонда. В российских аптеках продаётся много лекарств, эффективность которых не доказана. Первый канал (21 ноября 2010).
  4. 1 2 Светлана Рейтер. Палка в колеса. Среди самых популярных в России лекарств, продающихся в аптеках без рецепта, можно найти не только абсолютно бесполезные, но и потенциально вредные.. Esquire №59 (2010).
  5. 1 2 3 4 ИВАН ГОЛУНОВ (Корреспондент журнала РБК). 13 самых популярных лекарств от гриппа: работают ли они?, Slon (23 декабря 2013). Проверено 28 ноября 2015.
  6. Беседовала Н.Л. Без этики нет нормальной медицины (Рус.) // В мире науки. — 2015. — Декабрь (№ 12). — С. 8. — ISSN 0208-0621.[уточнить]
  7. Александр Наджаров, Александр Чучалин, Взломать геном (интервью) // Журнал «Огонёк» № 2 от 25.05.2009, стр. 6
  8. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". Российская газета. Федеральный выпуск №5157 (78) (14 апреля 2010). «Не допускается государственная регистрация одного лекарственного препарата, выпускаемого производителем под различными торговыми наименованиями и представленного на государственную регистрацию в виде двух и более лекарственных препаратов»
  9. 1 2 Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru. Проверено 2 февраля 2016.
  10. 1 2 Письмо Министерства здравоохранения РФ от 12 мая 2014 г. № 20-3/2036504.
  11. ЛСР-003762/08. Государственный реестр лекарственных средств (16.05.2008).
  12. ЛСР-006330/08. Государственный реестр лекарственных средств (07.08.2008).
  13. Государственный реестр лекарственных средств. Архивировано 2 апреля 2015 года.
  14. Государственный реестр лекарственных средств. Архивировано 2 апреля 2015 года.
  15. Vicki L. Mason. International society for antiviral research - 23rd international conference // IDrugs: the investigational drugs journal. — 2010-06-01. — Т. 13, вып. 6. — С. 363–365. — ISSN 2040-3410.
  16. 1 2 Маскарад популярных лекарств от гриппа // Правда.ру, 13 июля 2015
  17. Официальный сайт препарата Ингавирин.
  18. Novel antiviral drug Ingavirin® restores the cellular antiviral response in influenza A virus infection and enhances viral clearance in ferrets 2012 «All licensed antiviral drugs against influenza A virus infection target structural proteins of the virus… Another strategy to fight viral ..»
  19. Egorov A. A novel antiviral drug Ingavirin® restores the cellular antiviral response in influenza A virus infection and enhances viral clearance in ferrets // КОНФЕРЕНЦИЯ Options for the Control of Influenza (VIII). — 2013. — Сентябрь.[неавторитетный источник?]
  20. 1 2 Е. Ушкалова, Н.Чухарева. Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности // Врач. — 2014. — № 9. — С. 2-8.
  21. Грипп — медико-социальная и эпидемиологическая проблема, Врачам о лекарствах, Ремедиум (02.04.2015). Архивировано 13 апреля 2015 года. Проверено 9 апреля 2015.
  22. Какие лекарства мы пьём // «Expert Online», 27 октября 2015
  23. Романовская А. А., Дурыманолв А. М., Шаршов К. А. и др. «Изучение чувствительности вирусов гриппа, А (H1N1), вызвавших заболевания в апреле-мае 2009 года, к противовирусным препаратам в культуре клеток MDCK» // «Антибиотики и химиотерапия», 2009, том 54, с. 5-6.
  24. Правда о лекарствах : Ингавирин / Международный благотворительный Фонд «Дети мира», сайт PravdaOgrippe.RU. «Ингавирин в концентрациях, нетоксичных для клеток (100—300 мкг/мл), не оказывал влияния на изученные вирусы. Более высокие концентрации Ингавирина были токсичны для клеток»
  25. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ №2452 от 24.05.2009) первого штамма А/IIV-Moscow/01/2009(H1N1)swl, подобного свиному вирусу А(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в Москве // Вопросы вирусологии. — 2009. — № 5. — С. 10-14.
  26. Логинова С.Я. Изучение профилактической эффективности нового отечественного препарата Ингавирин в отношении возбудителя гриппа А (H3N2). Антибиотики и химиотерапия 2008.-N 11-12.-С.19-21..
  27. Vladimir V. Zarubaev, Angelica V. Garshinina, Nelly A. Kalinina, Anna A. Shtro, Svetlana V. Belyaevskaya. Activity of Ingavirin (6-(2-(1H-Imidazol-4-yl)ethylamino)-5-oxo-hexanoic Acid) Against Human Respiratory Viruses in in Vivo Experiments (англ.) // Pharmaceuticals. — 2011-11-25. — Vol. 4, iss. 12. — P. 1518-1534. — DOI:10.3390/ph4121518.
  28. Л. В. Колобухина. Эффективность ингавирина в лечении гриппа у взрослых. Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, N 3. - С. 51-54.