Ингибиторы протеазы (фармакология)

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ингибиторы протеазы (ИП) представляют собой класс противовирусных препаратов, которые широко используются для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С. Ингибиторы протеаз предотвращают репликацию вируса, избирательно связываясь с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1) и блокируя протеолитическое расщепление белков-предшественников, которые необходимы для производства инфекционных вирусных частиц.

Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:

Учитывая специфичность мишени этих лекарств, существует риск, как и в случае с антибиотиками, развития устойчивых к лекарствам мутировавших вирусов. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждое из которых нацелено на разные цели.

Антиретровирусные препараты[править | править код]

Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов. Первые препараты этого класса – саквинавир, ритонавир и индинавир – были одобрены в конце 1995–1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах упала с более чем 50 000 до примерно 18 000[2]. До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.

Число людей в США, умирающих от ВИЧ, упало на 60% за 2 года после введения первых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Название Торговое наименование Компания Патент Дата утверждения FDA Примечания
Саквинавир Invirase, Fortovase Hoffmann–La Roche U.S. Patent 5 196 438 Декабрь 6, 1995 Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Ритонавир Norvir AbbVie U.S. Patent 5 541 206 Март 1, 1996 На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
Индинавир Crixivan Merck & Co. U.S. Patent 5 413 999 Март 13, 1996
Нельфинавир Viracept Hoffmann–La Roche U.S. Patent 5 484 926 Март 14, 1997
Ампренавир Agenerase GlaxoSmithKline U.S. Patent 5 585 397 Апрель 15, 1999 16-ый антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо того, чтобы принимать его каждые восемь часов. За удобное дозирование приходилось платить, так как требуемая доза составляет 1200 мг в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., поскольку он был заменен фосампренавиром.
Лопинавир Kaletra AbbVie U.S. Patent 5 914 332 Сентябрь 15, 2000 Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. Лопинавир/Ритонавир). На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
Атазанавир Reyataz Bristol-Myers Squibb U.S. Patent 5 849 911 Июнь 20, 2003 Атазанавир был первым ингибитор протеазы, одобренным для приема один раз в сутки. По-видимому, менее вероятно, что он вызовет липодистрофию и повышение уровня холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной устойчивостью с другими ингибиторами протеазы.
Фосампренавир Lexiva, Telzir GlaxoSmithKline Октябрь 20, 2003 Пролекарство ампренавира. Организм человека метаболизирует фосампренавир с образованием активного ингредиента – ампренавира. Эта метаболизация увеличивает продолжительность доступности ампренавира, что делает фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и, таким образом, сокращает количество требуемых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром.
Типранавир Aptivus Boehringer Ingelheim Июнь 22, 2005
Дарунавир Prezista Janssen Therapeutics U.S. Patent 6 248 775 Июнь 23, 2006 По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендованным OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не получавших и не проходивших лечение[3]. Продолжающиеся исследования фазы III показывают высокую эффективность комбинации дарунавир/ритонавир, превосходящей комбинацию лопинавира/ритонавира для терапии первой линии[4]. Дарунавир – первый препарат за долгое время, цена на которую не повышалась. Он обогнал два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего.[5][6][7]

Другие активности[править | править код]

Антипротозойная активность[править | править код]

Исследователи изучают возможность использования ингибиторов протеазы, разработанных для лечения ВИЧ, в качестве антипротозойных средств для использования против малярии и протозойных желудочно-кишечных инфекций:

  • Было обнаружено, что комбинация ритонавира и лопинавира имеет некоторую эффективность против инфекции Лямблии[8].
  • Было обнаружено, что препараты саквинавир, ритонавир и лопинавир обладают противомалярийными свойствами[9].
  • Было обнаружено, что ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса у мышей[10].

Противораковая активность[править | править код]

Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри)[11]. Этот эффект еще не изучался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что также является многообещающим направлением для тестирования этого препарата на людях[12].

Ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб, в настоящее время являются препаратами первой линии для лечения множественной миеломы.

Таномастат – один из ингибиторов матриксной металлопротеиназы, который можно использовать для лечения рака. Батимастат был также хорошо известен из книги Ледникера.

Побочные эффекты[править | править код]

Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофии, гиперлипидемии, сахарный диабет 2-го типа и образование камней в почках[13]. Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикс» после индинавира (Криксивана)[14].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 "The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances" (PDF). World Health Organization (2013). Дата обращения: 26 апреля 2021.
  2. "HIV Surveillance --- United States, 1981--2008". cdc.gov (June 3, 2011). Дата обращения: 26 апреля 2021.
  3. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents — A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) (July 14, 2016). Дата обращения: 5 ноября 2016.
  4. Madruga JV; Berger D; McMurchie M; et al. (Jul 2007). “Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial”. Lancet. 370 (9581): 49—58. DOI:10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID 17617272.
  5. Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  6. Darunavir - first molecule to treat drug-resistant HIV
  7. Borman S (2006). “Retaining Efficacy Against Evasive HIV: Darunavir analog to AIDS-virus shapeshifters: Resistance may be futile”. Chemical & Engineering News. 84 (34): 9. DOI:10.1021/cen-v084n034.p009.
  8. Dunn LA; Andrews KT; McCarthy JS; et al. (2007). “The activity of protease inhibitors against Giardia duodenalis and metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis”. Int. J. Antimicrob. Agents. 29 (1): 98—102. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026. PMID 17137752.
  9. Andrews KT; Fairlie DP; Madala PK; et al. (2006). “Potencies of Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitors In Vitro against Plasmodium falciparum and In Vivo against Murine Malaria”. Antimicrob. Agents Chemother. 50 (2): 639—48. DOI:10.1128/AAC.50.2.639-648.2006. PMC 1366900. PMID 16436721.
  10. Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). “A Cysteine Protease Inhibitor Cures Chagas' Disease in an Immunodeficient-Mouse Model of Infection”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (11): 3932—9. DOI:10.1128/AAC.00436-07. PMC 2151429. PMID 17698625.
  11. J.J. Gills; et al. (2007). “Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo”. Clinical Cancer Research. 13 (17): 5183—94. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-07-0161. PMID 17785575.
  12. Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schönthal, AH; Chen, TC (2007). “HIV-1 protease inhibitors nelfinavir and atazanavir induce malignant glioma death by triggering endoplasmic reticulum stress”. Cancer Research. 67 (22): 10920—8. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-07-0796. PMID 18006837.
  13. Fantry, LE (2003). “Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality”. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 32 (3): 243—4. DOI:10.1097/00126334-200303010-00001. PMID 12626882.
  14. Capaldini, L. (1997). “Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly"”. AIDS Treatment News (277): 1&ndash, 4. PMID 11364559.