Кагоцел

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Внешний вид лекарственного средства.

«Кагоцéл» — российский лекарственный препарат. В США и Западной Европе не зарегистрирован, в списках лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения отсутствует. По данным представителей Формулярного комитета РАМН и ОСДМ, эффективность препарата не доказана.[1][2][3]

Относится производителем к группе так называемых "индукторов интерферона", стимулирующих в организме человека продукцию собственного интерферона. Основное действующее вещество — сополимер госсипола (одного из пигментов хлопчатника, природного полифенола, токсичного в свободном виде) с карбоксиметилцеллюлозой[4].

По заявлению директора компании Ниармедик:[5][6]

"Мы взяли целлюлозу, это полимер из хлопка, взяли еще определенное вещество, получаемое из хлопка, его соединили с целлюлозой, получили полимер. Он и называется "Кагоцелом"

Объемы продаж кагоцела оцениваются более чем в 2,5 млрд рублей (2012)[6]. Отмечается крайне активный маркетинг препарата[7], как среди населения, так и среди медицинского персонала. В частности, продвижением препарата занималась Татьяна Голикова во время нахождения на должности федерального министра здавоохранения[6]

В России Кагоцел неоднократно включался в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», в частности в период с 2010[6] по 2015 годы[8]. По сообщениям СМИ, вхождение в перечень с одной стороны ограничивает максимальную стоимость препарата[9], но с другой — упрощает процедуру закупок и позволяет увеличить объем продаж.

История[править | править вики-текст]

Препарат разработан в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН под руководством академика Ершова Ф. И. и Нестеренко В. Г. В 2000—2003 гг. в НИИ гриппа РАМН в Петербурге и НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН в Москве были проведены первые клинические испытания препарата, и в 2003 г. препарат был зарегистрирован под названием «Кагоцел» (Kagocel).

В 2005 году компанией ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» было налажено производство и дистрибуция Кагоцела как безрецептурного препарата[6].

Осенью 2011 г. было объявлено о планах «Роснано» и «Ниармедик плюс» создать и запустить к концу 2013 г. в Обнинске предприятие полного цикла по выпуску Кагоцела и других лекарственных препаратов[10]. Общий бюджет проекта оценивали в более чем 4 млрд рублей, включая софинансирование со стороны РОСНАНО в объёме 1,2 млрд рублей[11]. «Ниармедик плюс» внесла в проект свою интеллектуальную собственность: товарные знаки «Кагоцел» (на русском и иностранном языке), изобретение «Противоинфекционный фармацевтический препарат», изобретение «натриевая соль», изобретение «Применение производных целлюлозы». Каждый товарный знак и изобретение были оценены в 511 млн. рублей[12]. Однако, уже в декабре 2013 года Роснано продало за 2,3 млрд рублей свою долю в компании "Ниармедик фарма", поскольку у неё не появилось других препаратов, получивших столь же высокую рекламную поддержку.[7].

Российские клинические испытания[править | править вики-текст]

Клинические испытания Кагоцела проводились в 2000–2003 годах НИИ гриппа РАМН (С.-Петербург), НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва)[13], Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (С.-Петербург)[14]. В исследованиях приняли участие 1100 пациентов. Были проведены рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые исследования терапевтической эффективности препарата.[14]

Большая часть исследований проводилась авторами препарата, Феликсом Ершовым и Владимиром Нестеренко. Среди выводов исследований - снижение заболеваемости гриппом/ОРВИ в 3,4 раза по сравнению с контрольной группой[6].

Примечательно, что на официальном сайте МЗ РФ, посвященном проведенным клиническим исследованиям (http://grls.rosminzdrav.ru) нет сведений о проведенных или проводимых клинических исследованиях препарата Кагоцел, в то время как у ближайших конкурентов эти данные может найти любой желающий.

Маркетинг[править | править вики-текст]

Активный маркетинг препарата Кагоцел был отмечен рядом российских премий в области рекламы[5][15]: БРЭНД ГОДА / EFFIE (2011[16], 2012[источник не указан 477 дней]).

Применение в международной медицине[править | править вики-текст]

Результаты клинических испытаний публиковались только в российской медицинской литературе[6]. В США и Западной Европе препарат не применяется[5]. Препарата нет в списках лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения.

Механизм действия препарата[править | править вики-текст]

Основным механизмом действия Кагоцела заявлена стимуляция выработки в организме семейства собственных белков — интерферонов (альфа и бета), обеспечивающих противовирусный и иммуномодулирующий эффекты препарата.

Точный механизм, которым Кагоцел мог бы влиять на выработку интерферонов, неизвестен.[17]

Фармакологические свойства[править | править вики-текст]

Фармакодинамика[править | править вики-текст]

Основным механизмом действия Кагоцела является способность индуцировать продукцию интерферона. Кагоцел вызывает образование в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. Кагоцел вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В- лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приеме внутрь одной дозы Кагоцела титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов[18]. Интерфероновый ответ организма на введение Кагоцела характеризуется продолжительной (до 4-5 суток) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приеме внутрь Кагоцела не совпадает с динамикой титров циркулирующего интерферона. В сыворотке крови продукция интерферона достигает высоких значений лишь через 48 часов после приема Кагоцела, в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 часа.

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Через 24 часа после введения в организм Кагоцел накапливается, в основном, в печени, в меньшей степени в легких, тимусе, селезенке, почках, лимфоузлах. Низкая концентрация отмечается в жировой ткани, сердце, мышцах, семенниках, мозге, плазме крови. Низкое содержание Кагоцела в головном мозге объясняется высокой молекулярной массой препарата, затрудняющей его проникновение через гематоэнцефалический барьер. В плазме крови препарат находится преимущественно в связанном виде.

При ежедневном многократном введении Кагоцела объём распределения колеблется в широких пределах во всех исследованных органах. Особенно выражено накопление препарата в селезенке и лимфатических узлах. При приеме внутрь в общий кровоток попадает около 20 % введенной дозы препарата. Всосавшийся препарат циркулирует в крови, в основном, в связанной с макромолекулами форме: с липидами — 47 %, с белками — 37 %. Несвязанная часть препарата составляет около 16 %.

Выведение: из организма препарат выводится, в основном, через кишечник: через 7 суток после введения из организма выводится 88 % введенной дозы, в том числе 90 % — через кишечник и 10 % — почками. В выдыхаемом воздухе препарат не обнаружен.

Кагоцел, при назначении в терапевтических дозах, нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Наибольшая эффективность при лечении Кагоцелом достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции[19].

Показания к применению[править | править вики-текст]

Кагоцел (как самостоятельно, так и в комбинации с иным препаратом с сомнительной эффективностью, Арбидолом) был рекомендован письмом Минздравсоцразвития РФ с временными методическими рекомендациями для профилактики и лечения взрослых (кроме беременных женщин) больных среднетяжелыми и тяжелыми формами гриппа, вызванного вирусом типа А/Н1N1[20].

При однократном применении препарата Кагоцел интерфероны циркулируют в организме в течение 1 недели, что позволяет проводить не только лечение, но и профилактику гриппа и ОРВИ. В профилактических целях Кагоцел может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с источником инфекции. Может применяться для профилактики других острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет, а также как лечебное средство при герпесе у взрослых.[источник не указан 21 день]

Побочное действие[править | править вики-текст]

Изучение побочных эффектов препарата проходило в рамках клинических испытаний, проводимых в 2000–2003 годах НИИ гриппа РАМН. В ходе данного исследования была отмечена низкая токсичность препарата, также в группе испытуемых, принимавших «Кагоцел» не были зарегистрированы побочные эффекты.[21]

Отдаленные последствия применения препарата не изучались, хотя именно они вызывают серьезную обеспокоенность с точки зрения безопасности[22] Дело в том, что госсипол (токсичный в свободной форме), являющийся предшественником действующего вещества Кагоцела, способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клинических исследованиях в качестве мужского контрацептива[23][24][25]. При этом примерно в 20% случаев влияние госсипола на сперматогенез носило необратимый характер, что предполагало его применение только у мужчин, «завершивших образование семей или тех, кто допускает необратимое бесплодие»[26].

В 1998 г. исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности, рассмотрев результаты исследований госсипола, пришла к заключению, что риск от его применения превышает пользу, в связи с чем его использование в чистом виде в качестве контрацептива было запрещено[27].

Безопасность препарата[править | править вики-текст]

По информации производителя препарата, в ходе синтеза молекула госсипола подвергается химической модификации и ковалентными связями прочно связывается с молекулами целлюлозного полимера. Таким образом, госсипол в препарате находится в иммобилизованном виде, что приводит к значительному снижению его токсичности.

Проведенные в соответствии с требованиями Минздравсоцразвития РФ при регистрации лекарственного средства исследования острой и хронической токсичности субстанции и препарата Кагоцел на лабораторных животных показали, что его введение через рот в дозах, многократно превышающих терапевтические, не приводило к гибели или каким-либо существенным отклонениям от нормы в состоянии животных.[28]

Производитель заявляет, что Кагоцел относится к классу малотоксичных веществ, для которых установлено, что введение препарата через рот экспериментальным животным в дозе до 5 г/кг массы тела не вызывает гибели животных. Исследование субхронической токсичности на молодых крысах показало, что введение субстанции Кагоцел в дозах до 100 мг/кг массы тела в течение 4-х недель не вызвало патологических изменений у экспериментальных животных[28].

Производитель Кагоцела утверждает, что госсипол не высвобождается из препарата вследствие наличия прочной ковалентной связи с карбоксиметилцеллюлозой, однако допускает разрыв этой связи в «особых условиях (специальные химические реагенты, высокая температура реакции и т. п.)», которые не встречаются в организме человека[29]. Между тем данные о фармакокинетике Кагоцела позволяют предположить, что высвобождение госсипола может происходить и в организме[30].

Из инструкции по медицинскому применению препарата следует, что он относительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — биодоступность составляет 20%, и достаточно широко распределяется по организму — через 24 часа после введения препарат накапливается в основном в печени, в меньшей степени — в легких, тимусе, селезенке, почках и лимфатических узлах. При этом высокомолекулярные соединения, к которым относится Кагоцел, для всасывания в ЖКТ, как правило, нуждаются в предварительном расщеплении до более мелких молекул. Кроме того, в инструкции по применению препарата полностью отсутствуют данные о его метаболизме. Отмечается, что 90% Кагоцела выводится через кишечник и 10% – почками, однако указания на то, что препарат полностью выводится в не измененном виде, отсутствуют. Следует отметить, что возможности фильтрации высокомолекулярных соединений в почках ограничены.

Содержащееся в инструкции по применению утверждение, что Кагоцел «не накапливается в организме», также вступает в противоречие с достаточно длительным периодом полувыведения — около 88% препарата выводится лишь спустя 1 нед после окончания его приема.

При обосновании безопасности препарата Кагоцел исследования были учтены как результаты проведенных доклинических испытаний субстанции, не вызывавшей никаких существенных симптомов интоксикации у крыс и мышей в максимально достижимых в таких испытаниях дозах (порядка 5000 мг/кг для мышей и 3000-4000 мг/кг для крыс), так и данные о весьма умеренной токсичности госсипола для млекопитающих разных видов (ЛД50), опубликованные в 2009 году медицинским журналом EFSA (European Food Safety Authority, Европейское ведомство по безопасности пищевых продуктов)[31]:

  • Крысы 2400—3340 мг/кг
  • Свиньи 550 мг/кг
  • Морские свинки 280—300 мг/кг

В экспериментальном исследовании не было выявлено негативного влияния Кагоцела на морфологию семенников (яичек) и функциональное состояние сперматозоидов у половозрелых самцов крыс[32]. Аналогичные данные были получены при гистологическом исследовании семенников крыс, получавших госсипол в половозрелом возрасте[33]. Однако введение госсипола самцам крыс именно в препубертатном и раннем пубертатном периоде в исследовании G. Romualdo и соавт. приводило к развитию кист в хвосте придатков яичек, что могло стать причиной бесплодия. Кроме того, госсипол вызывал существенное снижение концентрации спермы в хвосте придатков яичек у крыс в пубертатном и половозрелом возрасте и достоверное повышение аномальной спермы в семявыносящем протоке. Таким образом, результаты этого исследования позволяют предположить, что прием госсипола в препубертатном и пубертантном периоде даже более опасен с точки зрения влияния на репродуктивные функции, чем в половозрелом возрасте.

Хотя соответствующие исследования не проводились в человеческой популяции ни среди взрослых, ни среди детей препубертатного и пубертатного периода, по информации производителя, доза госсипола в Кагоцеле не представляет опасности для репродуктивного здоровья человека. В то же время в публикации Европейской Комиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA), указывается, что минимальная доза, подавляющая сперматогенез у людей — 0,1 мг/кг[34].

Таким образом, выбор в качестве экспериментальных животных крыс, а не свиней (к которым человек ближе по ряду показателей) и не морских свинок, позволил в 5-10 раз занизить показатель предельной дозы препарата для человека. Возможно, госсипол обладает генетической токсичностью, так как в экспериментальных исследованиях было выявлено небольшое, но достоверное повышение под его влиянием частоты сестринского обмена хроматидами[35].

Далее, касательно содержания госсипола в препарате производитель утверждает, что он прочно связан полимерной матрицей по условиям производства в таблетках и не может превысить 3 % от массы активного вещества (то есть не более 0,36 мг в одной таблетке). Поэтому суточное поступление в организм связанного госсипола в составе таблеток не превышает 2,16 мг для взрослого человека или 0,7-1 мг для ребёнка.

Препарат активно продвигается и рекомендуется врачами к применению, в том числе у детей в возрасте от 3 до 6 лет, при этом клинически доказанных доказательств безопасности препарата для этой возрастной группы производителем не предоставлено.

Авторы недавно опубликованного обширного обзора, посвященного влиянию факторов окружающей среды, включая лекарственного средства, на качественный и количественный состав спермы, пришли к заключению, что существующие в настоящее время регуляторные требования недостаточны для доказательства безопасности лекарственного средства в отношении репродуктивной функции. Они считают необходимыми разработку более адекватных методов тестирования безопасности влияния лекарственного средства на качественный и количественный состав спермы, изучение этих аспектов безопасности на млекопитающих разных видов, включая не грызунов, а также продолжение их изучения в пострегистрационном периоде путем проведения эпидемиологических исследований и создания специальных регистров этих НЯ, особенно для препаратов, потенциально опасных в данном отношении[36].

Поскольку отдаленные последствия применения Кагоцела производителем не отслеживались и данные о его долгосрочном воздействии на функцию семенников у людей отсутствуют, его рекомендуют с осторожностью применять у лиц мужского пола, особенно детей и подростков[37].

До получения результатов целенаправленных исследований по изучению отдаленных последствий применения Кагоцела лицами мужского пола, включая детей и подростков, более безопасным представляется использование альтернативных противовирусных препаратов[38].

Осторожность следует соблюдать и при назначении Кагоцела женщинам и девочкам[38], так как есть данные, что госсипол может оказывать неблагоприятное влияние на женскую репродуктивную систему, а в период беременности – и на развитие плода[39].

Данные, представленные в инструкции по применению Кагоцела и на сайте производителя, недостаточны, а иногда и некорректны для оценки его безопасности у пациентов категорий риска и особенно – для оценки отдаленных последствий его применения[30].

Противопоказания[править | править вики-текст]

Повышенная индивидуальная чувствительность, беременность, возраст до 3 лет, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

См. также[править | править вики-текст]


Примечания[править | править вики-текст]

  1. Ученые-медики считают, что доказательная медицина пала под натиском рекламы (26.12.2011). Проверено 6 января 2014. «заместитель председателя Формулярного комитета РАМН, доктор медицинских наук, профессор Павел ВОРОБЬЕВ считает,... не оказывают необходимого лекарственного эффекта, и, по сути, являются пустышками. ... Как пустышки, профессором были перечислены такие лекарственные препараты: ...иммуномодулятры, такие как ..Кагоцел,».
  2. Ирина Власова. От ОРВИ и брось Десятки миллиардов рублей на лекарства от простуды и гриппа – пустая трата личных и государственных средств, Версия (ноябрь 2011). Проверено 6 января 2014. «президент Общества специалистов доказательной медицины профессор Василий Власов...Ну а поскольку строгих клинических исследований по кагоцелу не проведено, «считать эффективность доказанной невозможно», констатирует профессор Власов.».
  3. В российских аптеках продаётся много лекарств, эффективность которых не доказана, Первый канал (21 ноября 2010). Проверено 6 января 2014. «Кирилл Данишевский, президент Общества специалистов доказательной медицины: "Кагоцел, ...- все эти препараты, которые при гриппе активно продвигаются. Они не имеют серьезных доказательств эффективности".».
  4. Индукция эндогенных интерферонов в лечении хронического резистентного хламидиоза. А. Е. Нагорный. Дерматология и венерология № 3, 2010. http://www.nbuv.gov.ua/portal/Chem_Biol/dtv/2010_3/nagorni.pdf (недоступная ссылка с 07-04-2015 (21 день))
  5. 1 2 3 Россиян дурят антигриппозными лекарствами-"пустышками" (16 ноября 2012). Проверено 6 января 2014.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 Голунов И. Кагоцел. 13 самых популярных лекарств от гриппа: работают ли они?. Slon.ru. — Изучив 13 самых продаваемых препаратов от гриппа, Slon выяснил, что ряд «уникальных изобретений российских ученых» не обладают доказанной эффективностью. Проверено 25 февраля 2014.
  7. 1 2 «Роснано» избавилась от антивируса. Госкомпания вышла из проекта по выпуску кагоцела, Газета "Коммерсантъ" №231 (16 декабря 2013). Проверено 6 января 2014. «владельцы "Ниармедик" могут заинтересовать новых инвесторов только кагоцелом, так как других препаратов с такой же активной рекламной поддержкой в портфеле компании пока нет.».
  8. Распоряжение Правительства РФ от 30 декабря 2014 года №2782-р, ПРИЛОЖЕНИЕ № 4, стр.15. Курс доктор прописал (01.03.2015).
  9. Мария Дранишникова. Арбидол больше не первый  (рус.), Vedomosti.ru (22.04.2013). Проверено 20 ноября 2014.
  10. РОСНАНО и Ниармедик Плюс создадут новое фармацевтическое производство | Нанотехнологии Nanonewsnet - пресс-релиз Роснано
  11. РОСНАНО и НИАРМЕДИК ПЛЮС создадут новое фармацевтическое производство, НИАРМЕДИК ПЛЮС - пресс-релиз Ниармедик
  12. Аудитор Счетной палаты: «Мы проверили работу „Роснано“. О результатах можно сказать лишь одно: увы» // KP.RU
  13. Г. Н. Кареткина. Актуальные аспекты профилактики и лечения гриппа в современных условиях. www.infomedfarmdialog.ru/files/Infekc/2009/tezis/src/13.doc
  14. 1 2 Г. Н. Кареткина. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. http://www.lvrach.ru/doctore/2009/10/10861672/
  15. Н. А. Зорин. О вреде рекламы лекарств и «ответственном самолечении», Московское отделение ОСДМ (29 июня 2013). Проверено 6 января 2014. «То есть он получил премии за самый удачно продвигаемый препарат (а не за его фармакологические свойства). Кагоцел».
  16. Победители «БРЭНД ГОДА / EFFIE» 2011 http://brandgoda.ru/laureats/pobediteli-brend-goda-effie-2011.html
  17. От ОРВИ и брось Десятки миллиардов рублей на лекарства от простуды и гриппа – пустая трата личных и государственных средств, Версия (ноябрь 2011). Проверено 6 января 2014. «В качестве фармакологического эффекта кагоцела отмечен «синтез интерферонов». Правда, биологи говорят, что механизма, при помощи которого попадающее в организм лекарство обусловливает повышение выработки интерферона у человека, отыскать практически невозможно. И соответственно все заявленные производителем процессы типа «стимуляции длительной продукции интерферонов» принципиально существовать не могут. .. Чудодейственные свойства препарата – «иммуномодуляцию» и «иммуностимулирующую активность» – учёные оценивают исключительно как рекламные формулы, используемые для увеличения продаж, а некоторые даже называют эти препараты «фуфломицинами».».
  18. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Кагоцел (Kagocel)
  19. Инструкция препарата.
  20. Временные методические рекомендации "Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А/H1N1", Письмо Минздравсоцразвития России от 25 августа 2009 года №24-0/10/1-5039
  21. Ерофеева М.К. Применение препарата «Кагоцел» для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций [уточнить]
  22. Максимов М.Л. Рациональный выбор индуктора интерферонов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // Справ. поликлин. врача. — 2012. — № 7. — С. 9-12.
  23. Coutinho E., Athayde C., Atta G. Gossypol blood levels and inhibition of spermatogenesis in men taking gossypol as a contraceptive. A multicenter, international, dose-finding study // Contraception. — 2000. — № 61 (1). — С. 61-7.
  24. Coutinho E. // Contraception. – 2002; 65 (4): 259–63 Gossypol: a contraceptive for men // Contraception. — 2002. — № 65 (4). — С. 259-63.
  25. Yang Z., Ye W., Cui G. Combined administration of low-dose gossypol acetic acid with desogestrel/mini-dose ethinylestradiol/testosterone undecanoate as an oral contraceptive for men // Contraception. — 2004. — № 70 (3). — С. 203-11.
  26. Coutinho E. Gossypol: a contraceptive for men // Contraception. — 2002. — № 65 (4). — С. 259–63.
  27. Waites G., Wang C., Griffin P. Gossypol: reasons for its failure to be accepted as a safe, reversible male antifertility drug // Int. J. Androl.. — 1998. — № 21. — С. 8–12.
  28. 1 2 Отчет «Об изучении общетоксического действия Кагоцела на неполовозрелых крыс». ВНИИ Химико-фармацевтический Институт (ЦХЛС-ВНИХФИ), 2012[неавторитетный источник? 21 день]
  29. Официальный сайт препарата.
  30. 1 2 Ушкалова Е, Чухарева Н. Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности. // Врач. — 2014. — № 9. — С. 2-8.
  31. Gossypol as undesirable substance in animal feed - Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain. EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM). Проверено 29 сентября 2013. DOI:10.2903/j.efsa.2009.908
  32. Рыбалкин С.П., Ковалева Е.В., Гуськова Т.А. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию животных // Токсикологический вестник. — 2013. — № 2. — С. 33-8.
  33. Romualdo G., Klinefelter G. Postweaning exposure to gossypol results in epididymis-specific effects throughout puberty and adulthood in rats // J. Androl. — 2002. — № 23 (2). — С. 220-8.
  34. Alexander J., Benford D., Cockburn A. Gossypol as undesirable substance in animal feed. Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain (Question No EFSA-Q-2005-222) // EFSA J. — 2008. — № 908. — С. 1-55.
  35. de Peyster A., Wang Y. Genetic toxicity studies of gossypol // Mutat. Res.. — 1993. — № 297 (3). — С. 293–312.
  36. Mortimer D., Barratt C., Björndahl L. What should it take to describe a substance or product as «sperm-safe» // Humфт Reproduction Update.. — 2013. — № 19 (Suppl. 1). — С. 1–45.
  37. Максимов М.Л. Рациональный выбор индуктора интерферонов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // Справочник поликлинического врача. — 2012. — № 7. — С. 9-12.
  38. 1 2 Ушкалова Е, Чухарева Н. Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности // Врач. — 2014. — № 9. — С. 2-8.
  39. Alexander J., Benford D., Cockburn A. Gossypol as undesirable substance in animal feed. Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain (Question No EFSA-Q-2005-222) // EFSA J.. — 2008. — № 908. — С. 1-55.

Литература[править | править вики-текст]

  • Тутушкина Т. В., Шульженко А. Е. «Структура иммунных изменений у пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции (ХРГВИ) на фоне терапии Кагоцелом». Russian Journal of Immunology. Official Journal of Russian Society of Immunology. 2004, 9(suppl .1): 182.