Кагоцел

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Внешний вид лекарственного средства.

«Кагоцéл» — российский лекарственный препарат. В США и Западной Европе не зарегистрирован. По данным представителей Формулярного комитета РАМН и ОСДМ, эффективность препарата не доказана[1][2][3].

Относится производителем к группе так называемых «индукторов интерферона», стимулирующих в организме человека продукцию собственного интерферона. Основное действующее вещество — сополимер госсипола (одного из пигментов хлопчатника, природного полифенола, токсичного в свободном виде) с карбоксиметилцеллюлозой[4].

По заявлению директора компании «Ниармедик»:[5][6]

Мы взяли целлюлозу, это полимер из хлопка, взяли ещё определённое вещество, получаемое из хлопка, его соединили с целлюлозой, получили полимер. Он и называется «Кагоцелом»

Объёмы продаж кагоцела оцениваются более чем в 2,5 млрд рублей (2012)[6]. Отмечается крайне активный маркетинг препарата[7], как среди населения, так и среди медицинского персонала. В частности, продвижением препарата занималась Татьяна Голикова во время нахождения на должности федерального министра здравоохранения[6].

В России «Кагоцел» неоднократно включался в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов», в частности в период с 2010[6] по 2015 годы[8]. По сообщениям СМИ, вхождение в перечень с одной стороны ограничивает максимальную стоимость препарата[9], но с другой — упрощает процедуру закупок и позволяет увеличить объём продаж.

История[править | править вики-текст]

Препарат разработан в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН под руководством академика Ершова Ф. И. и Нестеренко В. Г. В 2003 г. препарат был зарегистрирован под названием «Кагоцел» (Kagocel).

В 2005 году компанией ООО «НИАРМЕДИК ПЛЮС» было налажено производство и дистрибуция «Кагоцела» как безрецептурного препарата[6].

Осенью 2011 г. было объявлено о планах «Роснано» и «Ниармедик плюс» создать и запустить к концу 2013 г. в Обнинске предприятие полного цикла по выпуску «Кагоцела» и других лекарственных препаратов[10]. Общий бюджет проекта оценивали в более чем 4 млрд рублей, включая софинансирование со стороны РОСНАНО в объёме 1,2 млрд рублей[11]. «Ниармедик плюс» внесла в проект свою интеллектуальную собственность: товарные знаки «Кагоцел» (на русском и иностранном языке[каком?]), изобретение «Противоинфекционный фармацевтический препарат», изобретение «натриевая соль», изобретение «Применение производных целлюлозы». Каждый товарный знак и изобретение были оценены в 511 млн рублей[12]. Однако, уже в декабре 2013 года Роснано продало за 2,3 млрд рублей свою долю в компании «Ниармедик фарма», поскольку у неё не появилось других препаратов, получивших столь же высокую рекламную поддержку[7]. В 2015 году в Обнинске открылся фармацевтический завод "Ниармедик фарма"[13].

Клинические испытания[править | править вики-текст]

Единственные клинические испытания «Кагоцела» проводились в 2000—2003 годах НИИ гриппа РАМН (С.-Петербург), НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва)[14], Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (С.-Петербург)[15]. В исследованиях приняли участие 1100 пациентов. Были проведены рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые исследования терапевтической эффективности препарата[15]. Однако эти исследования проведены с несоблюдением современных норм и на недостаточной выборке для создания достоверного вывода (при исследовании на детях были три группы всего по 50—60 человек). Также эти исследования подвергались критике за нарушение законодательства относительно исследования на военнослужащих и лицах с психическими заболеваниями[16].

На официальном сайте МЗ РФ, который посвящён клиническим исследованиям лекарственных средств[17], нет сведений о проведённых или проводимых клинических исследованиях препарата «Кагоцел», в то время как у ближайших конкурентов эти данные может найти любой желающий.

По заявлению заместителя председателя формулярного комитета РАМН Павла Воробьёва:[18]

... те исследования, которые проводились, малочисленны и недостаточны для качественной оценки эффективности, а значит, его эффект не доказан с научной точки зрения, равно как до сих пор не доказана его безопасность.

Применение в международной медицине[править | править вики-текст]

Результаты клинических испытаний публиковались только в российской медицинской литературе[6]. В США и Западной Европе препарат не применяется[5]. Препарата нет в списках лекарственных препаратов Всемирной организации здравоохранения.

Маркетинг[править | править вики-текст]

Активный маркетинг препарата «Кагоцел» был отмечен рядом российских премий в области рекламы[5][19]: БРЭНД ГОДА / EFFIE, 2011[20], 2012[источник не указан 1062 дня]).

Агрессивная маркетинговая политика включает также рассылку материалов, подписанных руководством предприятия-производителя, в которых содержатся угрозы преследовать по суду любого, кто публично выскажет сомнение в эффективности препарата[21].

Механизм действия препарата[править | править вики-текст]

Основным механизмом действия «Кагоцела» производителем заявлена стимуляция выработки в организме семейства собственных белков — интерферонов (альфа и бета), обеспечивающих противовирусный и иммуномодулирующий эффекты препарата. До настоящего времени не было проведено исследований, каким-либо образом подтверждающие это заявление.

Точный механизм, которым «Кагоцел» мог бы влиять на выработку интерферонов, неизвестен[22].

Фармакологические свойства[править | править вики-текст]

Фармакодинамика[править | править вики-текст]

Основным механизмом действия «Кагоцел» является способность индуцировать продукцию интерферона. «Кагоцел» вызывает образование в организме человека так называемого позднего интерферона, являющегося смесью α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью. «Кагоцел» вызывает продукцию интерферона практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. При приёме внутрь одной дозы «Кагоцел» титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 часов[23]. Интерфероновый ответ организма на введение «Кагоцела» характеризуется продолжительной (до 4—5 суток) циркуляцией интерферона в кровотоке. Динамика накопления интерферона в кишечнике при приёме внутрь «Кагоцела» не совпадает с динамикой титров циркулирующего интерферона. В сыворотке крови продукция интерферона достигает высоких значений лишь через 48 часов после приёма «Кагоцела», в то время как в кишечнике максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 часа.

Несмотря на то что способность "Кагоцела" повышать выработку интерферонов доказана, связь между выработкой интерферонов и защитой организма от вирусов остаётся клинически не подтвержденной[24].

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Через 24 часа после введения в организм «Кагоцела» накапливается, в основном, в печени, в меньшей степени в лёгких, тимусе, селезёнке, почках, лимфоузлах. Низкая концентрация отмечается в жировой ткани, сердце, мышцах, семенниках, мозге, плазме крови. Низкое содержание «Кагоцела» в головном мозге объясняется высокой молекулярной массой препарата, затрудняющей его проникновение через гематоэнцефалический барьер. В плазме крови препарат находится преимущественно в связанном виде.

При ежедневном многократном введении «Кагоцела» объём распределения колеблется в широких пределах во всех исследованных органах. Особенно выражено накопление препарата в селезёнке и лимфатических узлах. При приёме внутрь в общий кровоток попадает около 20 % введённой дозы препарата. Всосавшийся препарат циркулирует в крови, в основном, в связанной с макромолекулами форме: с липидами — 47 %, с белками — 37 %. Несвязанная часть препарата составляет около 16 %.

Выведение: из организма препарат выводится, в основном, через кишечник: через 7 суток после введения из организма выводится 88 % введённой дозы, в том числе 90 % — через кишечник и 10 % — почками. В выдыхаемом воздухе препарат не обнаружен.

«Кагоцел», при назначении в терапевтических дозах, нетоксичен, не накапливается в организме. Препарат не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Наибольшая эффективность при лечении «Кагоцелом» достигается при его назначении не позднее 4-го дня от начала острой инфекции. В профилактических целях препарат может применяться в любые сроки, в том числе и непосредственно после контакта с возбудителем инфекции[25].

Производитель заявляет, что "Кагоцел" эффективен даже при запоздалом лечении, что клинически не доказано и противоречит научной точке зрения относительно течения вирусных заболеваний[18].

Показания к применению[править | править вики-текст]

В 2009 году «Кагоцел» в комбинации с «Арбидолом» предлагался в качестве одного из средств лечения взрослых (кроме беременных женщин) больных среднетяжелыми и тяжёлыми формами гриппа, вызванного вирусом типа А/H1N1 в письме Минздравсоцразвития РФ с временными методическими рекомендациями для профилактики и лечения данного типа гриппа[26].

Побочное действие[править | править вики-текст]

Проведенные исследования не позволяют сделать выводы об отсутствии побочных эффектов у препарата[27].

Отдалённые последствия применения препарата не изучались, хотя именно они вызывают серьёзную обеспокоенность с точки зрения безопасности[28]. Дело в том, что госсипол (токсичный в свободной форме), являющийся предшественником действующего вещества «Кагоцела», способен угнетать сперматогенез и даже изучался в клинических исследованиях в качестве мужского контрацептива[29][30][31]. При этом примерно в 20 % случаев влияние госсипола на сперматогенез носило необратимый характер, что предполагало его применение только у мужчин, «завершивших образование семей или тех, кто допускает необратимое бесплодие»[32].

В 1998 г. исследовательская группа ВОЗ по методам регулирования мужской фертильности, рассмотрев результаты исследований госсипола, пришла к заключению, что риск от его применения превышает пользу, в связи с чем его использование в чистом виде в качестве контрацептива было запрещено[33].

Безопасность препарата[править | править вики-текст]

По информации производителя препарата, в ходе синтеза молекула госсипола подвергается химической модификации и ковалентными связями прочно связывается с молекулами целлюлозного полимера. Таким образом, госсипол в препарате находится в иммобилизованном виде, что приводит к значительному снижению его токсичности.

Производитель заявляет, что «Кагоцел» относится к классу малотоксичных веществ, для которых установлено, что введение препарата через рот экспериментальным животным в дозе до 5 г/кг массы тела не вызывает гибели животных. Исследование субхронической токсичности на молодых крысах показало, что введение субстанции «Кагоцел» в дозах до 100 мг/кг массы тела в течение 4-х недель не вызвало патологических изменений у экспериментальных животных[34].

Исследование на крысах подвергалось критике по двум причинам. Во-первых, при исследовании на более близких человеку свиньях, достоверность результатов была выше. Во-вторых, «Кагоцел» вводили половозрелым особям, а, согласно исследованиям G. Romualdo, именно в препубертатном и раннем пубертатном периоде введение госсипола вело к развитию кист в хвосте придатков яичек, которое приводит к бесплодию[35].

Производитель «Кагоцела» утверждает, что госсипол не высвобождается из препарата вследствие наличия прочной ковалентной связи с карбоксиметилцеллюлозой, однако допускает разрыв этой связи в «особых условиях (специальные химические реагенты, высокая температура реакции и т. п.)», которые не встречаются в организме человека[36]. Между тем данные о фармакокинетике «Кагоцела» позволяют предположить, что ковалентная связь недостаточно прочная и высвобождение госсипола может происходить в организме[35].

Следует отметить, что производитель признаёт возможность выделения госсипола, но заявляет на официальном сайте[36]: «что у подавляющего большинства пациентов антифертильное действие госсипола является обратимым и снимается через определённый период после прекращения его приёма».

Из инструкции по медицинскому применению препарата следует, что он относительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — биодоступность составляет 20 %, и достаточно широко распределяется по организму — через 24 часа после введения препарат накапливается в основном в печени, в меньшей степени — в лёгких, тимусе, селезёнке, почках и лимфатических узлах. При этом высокомолекулярные соединения, к которым относится «Кагоцел», для всасывания в ЖКТ, как правило, нуждаются в предварительном расщеплении до более мелких молекул. Кроме того, в инструкции по применению препарата полностью отсутствуют данные о его метаболизме. Отмечается, что 90 % «Кагоцела» выводится через кишечник и 10 % — почками, однако указания на то, что препарат полностью выводится в неизмененном виде, отсутствуют. Следует отметить, что возможности фильтрации высокомолекулярных соединений в почках ограничены.

Содержащееся в инструкции по применению утверждение, что Кагоцел «не накапливается в организме», также вступает в противоречие с достаточно длительным периодом полувыведения — около 88 % препарата выводится лишь спустя 1 нед. после окончания его приёма.

При обосновании безопасности препарата «Кагоцел» исследования были учтены как результаты проведённых доклинических испытаний субстанции, не вызывавшей никаких существенных симптомов интоксикации у крыс и мышей в максимально достижимых в таких испытаниях дозах (порядка 5000 мг/кг для мышей и 3000—4000 мг/кг для крыс), так и данные о весьма умеренной токсичности госсипола для млекопитающих разных видов (ЛД50), опубликованные в 2009 году медицинским журналом EFSA (European Food Safety Authority, Европейское ведомство по безопасности пищевых продуктов)[37]:

  • Крысы 2400—3340 мг/кг
  • Свиньи 550 мг/кг
  • Морские свинки 280—300 мг/кг

В экспериментальном исследовании не было выявлено негативного влияния «Кагоцела» на морфологию семенников (яичек) и функциональное состояние сперматозоидов у половозрелых самцов крыс[38]. Аналогичные данные были получены при гистологическом исследовании семенников крыс, получавших госсипол в половозрелом возрасте[39]. Однако введение госсипола самцам крыс именно в препубертатном и раннем пубертатном периоде в исследовании G. Romualdo и соавт. приводило к развитию кист в хвосте придатков яичек, что могло стать причиной бесплодия. Кроме того, госсипол вызывал существенное снижение концентрации спермы в хвосте придатков яичек у крыс в пубертатном и половозрелом возрасте и достоверное повышение аномальной спермы в семявыносящем протоке. Таким образом, результаты этого исследования позволяют предположить, что приём госсипола в препубертатном и пубертантном периоде даже более опасен с точки зрения влияния на репродуктивные функции, чем в половозрелом возрасте.

Хотя соответствующие исследования не проводились в человеческой популяции ни среди взрослых, ни среди детей препубертатного и пубертатного периода, по информации производителя, доза госсипола в «Кагоцеле» не представляет опасности для репродуктивного здоровья человека. В то же время в публикации Европейской Комиссии по безопасности пищевых продуктов (EFSA), указывается, что минимальная доза, подавляющая сперматогенез у людей — 0,1 мг/кг[40].

Таким образом, выбор в качестве экспериментальных животных крыс, а не свиней (к которым человек ближе по ряду показателей) и не морских свинок, позволил в 5—10 раз занизить показатель предельной дозы препарата для человека. Возможно, госсипол обладает генетической токсичностью, так как в экспериментальных исследованиях было выявлено небольшое, но достоверное повышение под его влиянием частоты сестринского обмена хроматидами[41].

Далее, касательно содержания госсипола в препарате производитель утверждает, что он прочно связан полимерной матрицей по условиям производства в таблетках и не может превысить 3 % от массы активного вещества (то есть не более 0,36 мг в одной таблетке). Поэтому суточное поступление в организм связанного госсипола в составе таблеток не превышает 2,16 мг для взрослого человека или 0,7—1 мг для ребёнка.

Препарат активно продвигается и рекомендуется врачами к применению, в том числе у детей в возрасте от 3 до 6 лет, при этом клинически доказанных доказательств безопасности препарата для этой возрастной группы производителем не предоставлено.

Авторы недавно опубликованного обширного обзора, посвящённого влиянию факторов окружающей среды, включая лекарственного средства, на качественный и количественный состав спермы, пришли к заключению, что существующие в настоящее время регуляторные требования недостаточны для доказательства безопасности лекарственного средства в отношении репродуктивной функции. Они считают необходимыми разработку более адекватных методов тестирования безопасности влияния лекарственного средства на качественный и количественный состав спермы, изучение этих аспектов безопасности на млекопитающих разных видов, включая не грызунов, а также продолжение их изучения в пострегистрационном периоде путём проведения эпидемиологических исследований и создания специальных регистров этих НЯ[уточнить], особенно для препаратов, потенциально опасных в данном отношении[42].

Поскольку отдалённые последствия применения «Кагоцела» производителем не отслеживались и данные о его долгосрочном воздействии на функцию семенников у людей отсутствуют, его рекомендуют с осторожностью применять у лиц мужского пола, особенно детей и подростков[28].

До получения результатов целенаправленных исследований по изучению отдалённых последствий применения «Кагоцела» лицами мужского пола, включая детей и подростков, более безопасным представляется использование альтернативных противовирусных препаратов[35].

Осторожность следует соблюдать и при назначении «Кагоцела» женщинам и девочкам[35], так как есть данные, что госсипол может оказывать неблагоприятное влияние на женскую репродуктивную систему, а в период беременности — и на развитие плода[40].

Данные, представленные в инструкции по применению «Кагоцела» и на сайте производителя, недостаточны, а иногда и некорректны для оценки его безопасности у пациентов категорий риска и особенно — для оценки отдалённых последствий его применения[35]. Исследований безопасности "Кагоцела" недостаточно, чтобы утверждать, что препарат нетоксичен[27].

Противопоказания[править | править вики-текст]

Повышенная индивидуальная чувствительность, беременность, возраст до 3 лет, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

См. также[править | править вики-текст]


Примечания[править | править вики-текст]

  1. Учёные-медики считают, что доказательная медицина пала под натиском рекламы (26.12.2011). Проверено 6 января 2014. «заместитель председателя Формулярного комитета РАМН, доктор медицинских наук, профессор Павел Воробьёв считает, … не оказывают необходимого лекарственного эффекта, и, по сути, являются пустышками. … Как пустышки, профессором были перечислены такие лекарственные препараты: …иммуномодуляторы, такие как …Кагоцел».
  2. Ирина Власова. От ОРВИ и брось. Десятки миллиардов рублей на лекарства от простуды и гриппа — пустая трата личных и государственных средств, Версия (ноябрь 2011). Проверено 6 января 2014. «Президент Общества специалистов доказательной медицины профессор Василий Власов… Ну а поскольку строгих клинических исследований по кагоцелу не проведено, «считать эффективность доказанной невозможно», констатирует профессор Власов.».
  3. В российских аптеках продаётся много лекарств, эффективность которых не доказана, Первый канал (21 ноября 2010). Проверено 6 января 2014. «Кирилл Данишевский, президент Общества специалистов доказательной медицины: „Кагоцел, … — все эти препараты, которые при гриппе активно продвигаются. Они не имеют серьёзных доказательств эффективности“.».
  4. Нагорный А. Е. Индукция эндогенных интерферонов в лечении хронического резистентного хламидиоза. // Дерматология и венерология. — № 3. — 2010. — http://www.nbuv.gov.ua/portal/Chem_Biol/dtv/2010_3/nagorni.pdf (недоступная ссылка с 07-04-2015 (606 дней))
  5. 1 2 3 Россиян дурят антигриппозными лекарствами-«пустышками», //Уралинформ.ру (16 ноября 2012). Проверено 6 января 2014.
  6. 1 2 3 4 5 6 Голунов И. Кагоцел. 13 самых популярных лекарств от гриппа: работают ли они?. Slon.ru. — Изучив 13 самых продаваемых препаратов от гриппа, Slon выяснил, что ряд «уникальных изобретений российских учёных» не обладают доказанной эффективностью. Проверено 25 февраля 2014.
  7. 1 2 «Роснано» избавилась от антивируса. Госкомпания вышла из проекта по выпуску кагоцела, Газета „Коммерсантъ“ №231 (16 декабря 2013). Проверено 6 января 2014. «владельцы „Ниармедик“ могут заинтересовать новых инвесторов только кагоцелом, так как других препаратов с такой же активной рекламной поддержкой в портфеле компании пока нет.».
  8. Распоряжение Правительства РФ от 30 декабря 2014 года № 2782-р, ПРИЛОЖЕНИЕ № 4, стр. 15. Курс доктор прописал (01.03.2015).
  9. Мария Дранишникова. Арбидол больше не первый (рус.), Vedomosti.ru (22.04.2013). Проверено 20 ноября 2014.
  10. РОСНАНО и Ниармедик Плюс создадут новое фармацевтическое производство | Нанотехнологии Nanonewsnet — пресс-релиз Роснано
  11. РОСНАНО и НИАРМЕДИК ПЛЮС создадут новое фармацевтическое производство, НИАРМЕДИК ПЛЮС — пресс-релиз Ниармедик
  12. Аудитор Счётной палаты: «Мы проверили работу „Роснано“. О результатах можно сказать лишь одно: увы» // KP.RU
  13. В Калужской обл. открылся уникальный завод «Ниармедик фарма»
  14. Кареткина Г. Н. Актуальные аспекты профилактики и лечения гриппа в современных условиях //
  15. 1 2 Кареткина Г. Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Лечащий врач. — 2009.
  16. Кагоцел // Международный благотворительный Фонд «Дети мира»
  17. Государственный реестр лекарственных средств // Министерство здравоохранения РФ
  18. 1 2 Доверяй, но проверяй. Как отличить хорошее средство для лечения ОРВИ и гриппа от пустышки?
  19. Зорин Н. А.. О вреде рекламы лекарств и «ответственном самолечении», // Московское отделение ОСДМ (29 июня 2013). Проверено 6 января 2014. «... он [кагоцел] получил премии за самый удачно продвигаемый препарат (а не за его фармакологические свойства). Кагоцел связан с корпорацией РОСНАНО, которой он, видимо, и обязан своим неожиданным взлетом.».
  20. Победители «БРЭНД ГОДА / EFFIE» 2011 (недоступная ссылка с 18-04-2016 (229 дней))
  21. Тимашова Н. Интервью П. А. Воробьева «Новым Известиям». // В защиту науки.— № 16.— с.108.. Проверено 18 апреля 2016.
  22. От ОРВИ и брось. Десятки миллиардов рублей на лекарства от простуды и гриппа — пустая трата личных и государственных средств, Версия (ноябрь 2011). Проверено 6 января 2014. «В качестве фармакологического эффекта кагоцела отмечен «синтез интерферонов». Правда, биологи говорят, что механизма, при помощи которого попадающее в организм лекарство обусловливает повышение выработки интерферона у человека, отыскать практически невозможно. И соответственно все заявленные производителем процессы типа «стимуляции длительной продукции интерферонов» принципиально существовать не могут… Чудодейственные свойства препарата — «иммуномодуляцию» и «иммуностимулирующую активность» — учёные оценивают исключительно как рекламные формулы, используемые для увеличения продаж, а некоторые даже называют эти препараты «фуфломицинами».».
  23. Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Кагоцел (Kagocel)
  24. Насколько эффективен "Кагоцел"? Мифы и реальность.
  25. Инструкция препарата.
  26. Временные методические рекомендации «Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А/H1N1», Письмо Минздравсоцразвития России от 25 августа 2009 года № 24-0/10/1-5039
  27. 1 2 Самолечение сегодня: поведение пациентов и роль медицинского сообщества.
  28. 1 2 Максимов М. Л. Рациональный выбор индуктора интерферонов для лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // Справ. поликлин. врача. — 2012. — № 7. — С. 9—12.
  29. Coutinho E., Athayde C., Atta G. Gossypol blood levels and inhibition of spermatogenesis in men taking gossypol as a contraceptive. A multicenter, international, dose-finding study // Contraception. — 2000. — № 61 (1). — С. 61—67.
  30. Coutinho E. // Contraception. — 2002; 65 (4): 259–63 Gossypol: a contraceptive for men // Contraception. — 2002. — № 65 (4). — С. 259—263.
  31. Yang Z., Ye W., Cui G. Combined administration of low-dose gossypol acetic acid with desogestrel/mini-dose ethinylestradiol/testosterone undecanoate as an oral contraceptive for men // Contraception. — 2004. — № 70 (3). — С. 203—211.
  32. Coutinho E. Gossypol: a contraceptive for men // Contraception. — 2002. — № 65 (4). — С. 259—263.
  33. Waites G., Wang C., Griffin P. Gossypol: reasons for its failure to be accepted as a safe, reversible male antifertility drug // Int. J. Androl.. — 1998. — № 21. — С. 8—12.
  34. Отчёт «Об изучении общетоксического действия „Кагоцела“ на неполовозрелых крыс». ВНИИ Химико-фармацевтический Институт (ЦХЛС-ВНИХФИ), 2012[неавторитетный источник? 606 дней]
  35. 1 2 3 4 5 Ушкалова Е., Чухарева Н. Лидеры продаж безрецептурных препаратов и проблемы их безопасности. // Врач. — 2014. — № 9. — С. 2—8. — ISSN 0236-3054. [1] [2]
  36. 1 2 Официальный сайт препарата.
  37. Gossypol as undesirable substance in animal feed — Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain. EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM). Проверено 29 сентября 2013. DOI:10.2903/j.efsa.2009.908
  38. Рыбалкин С.П., Ковалева Е.В., Гуськова Т.А. Экспериментальная оценка влияния препарата «Кагоцел» на генеративную функцию животных // Токсикологический вестник. — 2013. — № 2. — С. 33—38.
  39. Romualdo G., Klinefelter G. Postweaning exposure to gossypol results in epididymis-specific effects throughout puberty and adulthood in rats // J. Androl. — 2002. — № 23 (2). — С. 220—228.
  40. 1 2 Alexander J., Benford D., Cockburn A. Gossypol as undesirable substance in animal feed. Scientific Opinion of the Panel on Contaminants in the Food Chain (Question No EFSA-Q-2005-222) // EFSA J. — 2008. — № 908. — С. 1—55.
  41. de Peyster A., Wang Y. Genetic toxicity studies of gossypol // Mutat. Res.. — 1993. — № 297 (3). — С. 293—312.
  42. Mortimer D., Barratt C., Björndahl L. What should it take to describe a substance or product as «sperm-safe» // Human Reproduction Update. — 2013. — № 19 (Suppl. 1). — С. 1—45.

Литература[править | править вики-текст]

  • Тутушкина Т. В., Шульженко А. Е. Структура иммунных изменений у пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции (ХРГВИ) на фоне терапии Кагоцелом // Russian Journal of Immunology. Official Journal of Russian Society of Immunology. — 2004. № 9 (suppl. 1). — С. 182.