Каспаза 1

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
CASP1
Protein CASP1 PDB 1bmq.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы CASP1, ICE, IL1BC, P45, caspase 1
Внешние IDs OMIM: 147678 MGI: 96544 HomoloGene: 133272 GeneCards: 834
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_009807

RefSeq (белок)

NP_033937

Локус (UCSC) Chr 11: 105.03 – 105.04 Mb Chr 9: 5.3 – 5.31 Mb
Поиск PubMed [1] [2]
Викиданные
Просмотр/Править (Человек) Просмотр/Править (Мышь)
Зимоген каспазы-1

Каспаза 1 (англ. Caspase-1, сокр. CASP1), также интерлейкин-1 превращающий фермент (сокр. ICE от англ. Interleukin-1 converting enzyme) — протеолитический фермент, является первым идентифицированным ферментом крупного семейства цистеиновых протеаз (класс гидролазы), представляет собой эволюционно консервативный фермент, который путём протеолиза расщепляет другие белки, такие как предшественники воспалительных цитокиновинтерлейкина 1β и интерлейкина 18, а также является индуктором пироптоза, сопровождаемого протеолизом гасдермина D с образованием активных зрелых пептидов[1][2][3].

Каспаза 1 играет центральную роль в клеточном иммунитете в качестве инициатора воспалительного ответа. После активации посредством образования комплекса воспаления она инициирует провоспалительный ответ через расщепление и, таким образом, активацию двух воспалительных цитокинов, интерлейкина 1β (IL-1β) и интерлейкина 18 (IL-18), а также пироптоза, запрограммированный литический путь смерти клетки, через расщепление гасдермина D. Два воспалительных цитокина, активированных каспазой-1, выводятся из клетки, чтобы дополнительно индуцировать воспалительный ответ в соседних клетках[4].

Фермент кодируется геномCASP1, который локализован на длинном плече (q-плече) 11-ой хромосомы. Фермент состоит из последовательности 404 аминокислот и имеет молекулярную массу равную 45 159[5].

Клетки, экспрессирующие каспазу 1[править | править вики-текст]

Каспаза 1, благодаря консервативности эволюционно сохраняется у многих эукариот царства животных. Благодаря своей роли в воспалительном иммунном ответе она высоко экспрессируется в тканях и органах, участвующих в иммунной защите, таких как печень, почка, селезёнка и кровь (нейтрофилы)[6][7]. После инфицирования воспалительный ответ увеличивает экспрессию СASP1 с помощью механизма положительной обратной связи, который усиливает реакцию[7].

Структура[править | править вики-текст]

Каспаза 1 образуется в виде зимогена (прокаспаза 1), который затем может быть расщеплён на субъединицы 20 кДа (р20) и 10 кДа (р10), в дальнейшем которые становятся частью активного фермента. Активная каспаза 1 содержит два гетеродимера p20 и p10. Каспаза включает в себя каталитический домен с активным сайтом, который охватывает как p20, так и p10 субъединицы[8], а также некаталитический домен активации каспазы и рекрутирования (CARD). Она взаимодействует с другими белками, содержащими CARD-домены, такими, как апоптоз-ассоциированный Speck-подобный белок, содержащий CARD (ASC) и Nod-подобный рецептор (NLR) NLRC4, посредством взаимодействий доменов CARD-CARD при образовании воспалительных заболеваний[3][9].

Выполняемые функции[править | править вики-текст]

Протеолитическое расщепление[править | править вики-текст]

Активированная каспаза 1 протеолитически расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 в их активные формы — IL-1β и IL-18. Активные цитокины приводят к воспалительному ответу, происходящему далее. Каспаза 1 также расщепляет гасдермин D в его активную форму, которая приводит к пироптозу[9].

Воспалительный ответ[править | править вики-текст]

После созревания цитокины инициируют последующие события сигнализации, чтобы вызвать провоспалительный ответ, а также активировать экспрессию антивирусных генов. Скорость, специфичность и типы ответа зависят от получённого сигнала, а также от белка датчика, который его получил. Сигналы, которые могут принимать инфламмасомы, включают вирусную двухцепочечную РНК, мочевину, свободные радикалы и другие сигналы, связанные с клеточной угрозой, даже побочные продукты других путей иммунного ответа[10].

Сами зрелые цитокины не содержат необходимых последовательностей сортировки для входа в секреторный путь ER-Golgi и, таким образом, не выводятся из клетки обычными методами. Однако теоретически предполагается, что высвобождение этих провоспалительных цитокинов не зависит от клеточного разрыва посредством пироптоза и фактически является активным процессом. Существуют доказательства как за, так и против этой гипотезы. Тот факт, что для многих типов клеток цитокины секретируются, несмотря на то, что они не показывают абсолютно никаких признаков пироптоза, поддерживает эту гипотезу[11][12]. Однако некоторые эксперименты показывают, что нефункциональные мутанты гасдермина D по-прежнему имеют нормальное расщепление цитокинов, но не обладают способностью их секретировать, это указывает на то, что пироптоз действительно может быть необходим для секреции каким-либо образом[13].

Пироптоз[править | править вики-текст]

После воспалительного ответа активированная каспаза-1 может индуцировать пироптоз, литическую форму гибели клеток, в зависимости от получённого сигнала, а также от специфического домена белка инфламмасомы, который его получил. Хотя пироптоз может потребоваться или не потребоваться для полного воспалительного ответа, воспалительный ответ полностью необходим до возникновения пироптоза. Чтобы вызвать пироптоз, каспаза-1 расщепляет гасдермин D, который либо непосредственно, либо через некоторый сигнальный каскад приводит к пироптозу[11]. Точный механизм пироптоза неизвестен[11].

Другие функции[править | править вики-текст]

Было также показано, что каспаза-1 вызывает некроз и может также функционировать на различных стадиях развития. Исследования аналогичного белка у мышей указывают на роль в патогенезе болезни Хантингтона. Альтернативный сплайсинг гена приводит к пяти вариантам транскрипции, кодирующим различные изоформы[14]. Недавние исследования показали участие каспазы-1 в промоции смерти CD4 Т-клеток от инфицирования ВИЧ, двух знаковых событий, которые способствуют прогрессии ВИЧ и приводят к СПИДу[15][16].

Регуляция[править | править вики-текст]

Ингибированная каспаза-1 с выделенными субъединицами 10 кДа (синяя) и 20 кДа (зеленая) соотвественно.
Пример структуры инфламмасомы. Центром структуры является каталитический домен, внешние домены — сенсорные области.

Активация[править | править вики-текст]

Взаимодействие CARD-CARD опосредованное кольцом.

Каспаза-1, обычно в своей физиологически неактивной форме зимогена, активируется, когда она собирается в филаментный воспалительный комплекс (инфламмасому) путём аутопротеолиза в субъединицы p10 и p20[17][18]. Инфламмасома представляет собой кольцевой комплекс, состоящий из тримеров специфического к сигналам типа белок-белок, таких как клетки NLR, и рецепторы AIM-1 (отсутствующие в меланоме), адаптерные белки, такой как ASC, и каспазы, в данном случае каспазы 1. В некоторых случаях, когда сигнальные белки содержат свои собственные CARD-домены, например, в NLRP1 и NLRC4, взаимодействие CARD-CARD является прямым, то есть в комплексе нет адапторного белка. Существуют различные сенсорные и адапторные белки, различные комбинации которых дают ответы на воспалительные реакции на определённые сигналы. Это позволяет клетке иметь различную концетрацию инфламмасом в зависимости от тяжести полученного сигнала[19][11].

Ингибирование[править | править вики-текст]

Только CARD-домен содержащие белки (COP), как следует из их названия, представляют собой белки, которые содержат только некаталитические домены CARD. Из-за важности взаимодействий CARD-CARD в образовании воспаления, многие COP являются известными ингибиторами активации каспаз. Для каспазы-1 гены. отвечающие за специфическое взаимодействие комплексов COP-ICEBERG, COP1(ICE /псевдо-ICE) и INCA (Ингибирующая CARD) — все обнаружены вблизи локуса и, как полагают, возникли из событий дублирования генов и последующих делеций каталитических доменов. Хотя все они взаимодействуют с инфламмасомой с путём взаимодействия CARD-CARD, они отличаются тем, как они выполняют свои ингибирующие функции, а также в их эффективности ингибирования[18][20][21].

Например, ICEBERG зарождает образование филаментов каспазы 1 и, таким образом, внедряется в филаменты, но не обладает способностью ингибировать активацию воспалительных заболеваний. Вместо этого считается, что он ингибирует активацию каспазы-1, препятствуя взаимодействию её с другими важными белками, содержащими CARD-домен[18][20][21].

INCA, с другой стороны, непосредственно блокирует сборку инфламмасомы посредством ассоциации (укрупнения) олигомеров CARD-доменов каспазы, и тем самым блокирется дальнейшая полимеризацию филаментов инфламмасомы[20][21][22][9].

Аналогично, действуют POP-белки, регулируя активацию каспазы-1 путём ингибирования активации воспалительного процесса действуя на механизм связывания и блокирования PYD-взаимодействий, которые также играют роль в образовании воспалительных заболеваний, хотя точные механизмы до сих пор точно не установлены[21][23].

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, Chapman KT, Howard AD, Kostura MJ, Miller DK, Molineaux SM, Weidner JR, Aunins J (April 1992). «A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes». Nature 356 (6372): 768–74. DOI:10.1038/356768a0. PMID 1574116.
  2. Cerretti DP, Kozlosky CJ, Mosley B, Nelson N, Van Ness K, Greenstreet TA, March CJ, Kronheim SR, Druck T, Cannizzaro LA (April 1992). «Molecular cloning of the interleukin-1 beta converting enzyme». Science 256 (5053): 97–100. DOI:10.1126/science.1373520. PMID 1373520.
  3. 1 2 Mariathasan S, Newton K, Monack DM, Vucic D, French DM, Lee WP, Roose-Girma M, Erickson S, Dixit VM (July 2004). «Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf». Nature 430 (6996): 213–8. DOI:10.1038/nature02664. PMID 15190255.
  4. Jorgensen I, Miao EA (May 2015). «Pyroptotic cell death defends against intracellular pathogens». Immunological Reviews 265 (1): 130–42. DOI:10.1111/imr.12287. PMID 25879289.
  5. UniProt, P29466 (англ.).
  6. Bakele M, Joos M, Burdi S, Allgaier N, Pöschel S, Fehrenbacher B, Schaller M, Marcos V, Kümmerle-Deschner J, Rieber N, Borregaard N, Yazdi A, Hector A, Hartl D (February 2014). «Localization and functionality of the inflammasome in neutrophils». The Journal of Biological Chemistry 289 (8): 5320–9. DOI:10.1074/jbc.M113.505636. PMID 24398679.
  7. 1 2 Kumaresan V, Ravichandran G, Nizam F, Dhayanithi NB, Arasu MV, Al-Dhabi NA, Harikrishnan R, Arockiaraj J (February 2016). «Multifunctional murrel caspase 1, 2, 3, 8 and 9: Conservation, uniqueness and their pathogen-induced expression pattern». Fish & Shellfish Immunology 49: 493–504. DOI:10.1016/j.fsi.2016.01.008. PMID 26777895.
  8. Wilson KP, Black JA, Thomson JA, Kim EE, Griffith JP, Navia MA, Murcko MA, Chambers SP, Aldape RA, Raybuck SA (July 1994). «Structure and mechanism of interleukin-1 beta converting enzyme». Nature 370 (6487): 270–5. DOI:10.1038/370270a0. PMID 8035875.
  9. 1 2 3 Lu A, Li Y, Schmidt FI, Yin Q, Chen S, Fu TM, Tong AB, Ploegh HL, Mao Y, Wu H (May 2016). «Molecular basis of caspase-1 polymerization and its inhibition by a new capping mechanism». Nature Structural & Molecular Biology 23 (5): 416–25. DOI:10.1038/nsmb.3199. PMID 27043298.
  10. Vezzani A, Maroso M, Balosso S, Sanchez MA, Bartfai T (October 2011). «IL-1 receptor/Toll-like receptor signaling in infection, inflammation, stress and neurodegeneration couples hyperexcitability and seizures». Brain, Behavior, and Immunity 25 (7): 1281–9. DOI:10.1016/j.bbi.2011.03.018. PMID 21473909.
  11. 1 2 3 4 Vince JE, Silke J (2016). «The intersection of cell death and inflammasome activation». Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS 73 (11-12): 2349–67. DOI:10.1007/s00018-016-2205-2. PMID 27066895.
  12. Ainscough JS, Gerberick GF, Kimber I, Dearman RJ (December 2015). «Interleukin-1β Processing Is Dependent on a Calcium-mediated Interaction with Calmodulin». The Journal of Biological Chemistry 290 (52): 31151–61. DOI:10.1074/jbc.M115.680694. PMID 26559977.
  13. He WT, Wan H, Hu L, Chen P, Wang X, Huang Z, Yang ZH, Zhong CQ, Han J (December 2015). «Gasdermin D is an executor of pyroptosis and required for interleukin-1β secretion». Cell Research 25 (12): 1285–98. DOI:10.1038/cr.2015.139. PMID 26611636.
  14. Entrez Gene: CASP1 caspase 1, apoptosis-related cysteine peptidase (interleukin 1, beta, convertase).
  15. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, Hunt PW, Hatano H, Sowinski S, Muñoz-Arias I, Greene WC (January 2014). «Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection». Nature 505 (7484): 509–14. DOI:10.1038/nature12940. PMID 24356306.
  16. Monroe KM, Yang Z, Johnson JR, Geng X, Doitsh G, Krogan NJ, Greene WC (January 2014). «IFI16 DNA sensor is required for death of lymphoid CD4 T cells abortively infected with HIV». Science 343 (6169): 428–32. DOI:10.1126/science.1243640. PMID 24356113.
  17. Elliott JM, Rouge L, Wiesmann C, Scheer JM (March 2009). «Crystal structure of procaspase-1 zymogen domain reveals insight into inflammatory caspase autoactivation». The Journal of Biological Chemistry 284 (10): 6546–53. DOI:10.1074/jbc.M806121200. PMID 19117953.
  18. 1 2 3 Humke EW, Shriver SK, Starovasnik MA, Fairbrother WJ, Dixit VM (2000). «ICEBERG: a novel inhibitor of interleukin-1beta generation». Cell 103 (1): 99–111. DOI:10.1016/S0092-8674(00)00108-2. PMID 11051551.
  19. Samarani S, Allam O, Sagala P, Aldabah Z, Jenabian MA, Mehraj V, Tremblay C, Routy JP, Amre D, Ahmad A (June 2016). «Imbalanced production of IL-18 and its antagonist in human diseases, and its implications for HIV-1 infection». Cytokine 82: 38–51. DOI:10.1016/j.cyto.2016.01.006. PMID 26898120.
  20. 1 2 3 Druilhe A, Srinivasula SM, Razmara M, Ahmad M, Alnemri ES (June 2001). «Regulation of IL-1beta generation by Pseudo-ICE and ICEBERG, two dominant negative caspase recruitment domain proteins». Cell Death and Differentiation 8 (6): 649–57. DOI:10.1038/sj.cdd.4400881. PMID 11536016.
  21. 1 2 3 4 Le HT, Harton JA (2013-01-01). «Pyrin- and CARD-only Proteins as Regulators of NLR Functions». Frontiers in Immunology 4: 275. DOI:10.3389/fimmu.2013.00275. PMID 24062743.
  22. Lamkanfi M, Denecker G, Kalai M, D'hondt K, Meeus A, Declercq W, Saelens X, Vandenabeele P (December 2004). «INCA, a novel human caspase recruitment domain protein that inhibits interleukin-1beta generation». The Journal of Biological Chemistry 279 (50): 51729–38. DOI:10.1074/jbc.M407891200. PMID 15383541.
  23. Dorfleutner A, Talbott SJ, Bryan NB, Funya KN, Rellick SL, Reed JC, Shi X, Rojanasakul Y, Flynn DC, Stehlik C (December 2007). «A Shope Fibroma virus PYRIN-only protein modulates the host immune response». Virus Genes 35 (3): 685–94. DOI:10.1007/s11262-007-0141-9. PMID 17676277.