Кетамин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Кетамин Кетамин
Кетамин (Ketamine)
Химическое соединение
ИЮПАК (±)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон (в виде гидрохлорида)
Брутто-
формула
C13H16ClNO 
Мол.
масса
237.725 (гидрохлорид — 274.186)
CAS 6740-88-1
PubChem 3821
DrugBank APRD00493
Классификация
АТХ N01AX03 N01AX14
Фармакокинетика
Период полувыведения 2.5-3 часа
Лекарственные формы
раствор для инъекций
Способ введения
внутривенно, внутримышечно
Торговые названия
Калипсол, Кеталар, Кетамин, Кетанест, Кетасет

КетаминNMDA-антагонист, применяемый в качестве средства для наркоза в медицине и ветеринарии. Реже используется как обезболивающее (прежде всего в экстренной медицине и у пациентов с противопоказаниями к применению опиоидных и барбитуратных анальгетиков) и для лечения бронхоспазма.

История[править | править вики-текст]

В 1962 году кетамин под рабочим названием «CI-581» (clinical investigation 581)[1] впервые синтезировал американский исследователь Келвин Стивенс (C. Stevens), работая в Parke-Davis над созданием безопасного анестетика, альтернативного фенциклидину, который вызывал галлюцинации, эпилептический припадок и обладал нейротоксичностью. Впервые применён в клинике в 1965 году Корссеном (Corssen) и Эдвардом Домино (Domino). В конце 1960-х годов препарат был применён у американских солдат, находившихся на войне во Вьетнаме. Разрешён к широкому использованию в 1970 году. Кетамин стал первым неингаляционным анестетиком, введение которого сопровождалось лишь минимальным подавлением кровообращения и дыхания. Препарат использовался в психиатрических и других научных исследованиях на протяжении 1970-х годов и в 1978 году выходят сразу две книги, оказавшие значительное влияние на популярность кетамина. Это «Путешествие В Яркий Мир» Марсии Мур и Говарда Аллтоуниана, и «Учёный» Джона Лилли. Обе книги описывают личные переживания авторов при использовании препарата в качестве наркотика[2]. С 1987 по 2000 год в США и Европе зарегистрировано 12 смертельных случаев, связанных с передозировкой кетамином. Его по-прежнему широко применяют, в том числе в ветеринарии и в анестезии на поле боя в развивающихся странах[3].

В СССР и России[править | править вики-текст]

В СССР исследования по использованию кетамина для лечения алкоголизма и наркотической зависимости были начаты в 1984—1985 годах Евгением Крупицким. Они продолжались на протяжении почти двух десятилетий до ужесточения российского законодательства в отношении медицинского использования кетамина. В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные гиперстимуляторы — такие как ЛСД — на нелегальном рынке практически отсутствовали.

После принятия Федерального закона от 08.01.1998 № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» кетамин включён в список наркотических веществ. После образования ФСКН в 2003 году и внесения поправок в закон началась активная антикетаминовая кампания против его использования в ветеринарии[4]. Его применение в медицине ограничено усиленным надзором со стороны ФСКН и значительными денежными затратами на хранение: его могут использовать только получившие лицензию клиники, в том числе ветеринарные, у которых для его хранения есть сейф с двойной сигнализацией[5]. В российской ветеринарии кетамин применялся в качестве основного средства наркоза большинством ветеринаров как один из наиболее эффективных и щадящих анестетиков, но после 2003 года в связи с бюрократическими препонами практически не применяется[5][4], это вызвало многочисленные протесты защитников, любителей и владельцев домашних животных, ветеринаров, но государственные органы до сих пор в течение 10 лет оставляют их доводы практически без внимания[4].

Ситуацию вокруг препарата поэтому часто называют «кетаминовыми войнами»[4][6][7]. Например, лишь одна ветеринарная клиника из 300 зарегистрированных в Санкт-Петербурге сумела получить лицензию на применение кетамина и его гидрохлорида[6]. При этом некоторые врачи считают, что препарат не интересен наркоманам, т.к. вызывает неприятные галлюцинации[5]. На протяжении десятилетия множество ветеринаров привлекались к суду по «кетаминовым делам»[8]. Их пик пришёлся на 2003—2004 годы, когда уголовные дела возбуждались почти ежемесячно[8], в том числе, сотрудники наркоконтроля устраивали провокации против некоторых ветеринаров, а затем представляли их дела в суд, например, одним из подобных нашумевших дел было связано с А. Дукой (был признан виновным, получил год условно, но в связи с изменением обстоятельств дела (за то время, пока тянулось дело, кетамин ветврачам использовать уже разрешили) от наказания Александра Дуку тут же освободили, защищал врача адвокат Михаил Тер-Саркисов) [8][4]. До 2006 года ветеринаров пытались привлекать к уголовной ответственности даже по таким обвинениям, как «распространение наркотиков» среди домашних животных, которые следственными органами выставлялись «потребителями наркотиков»[4][7], во избежание возбуждения аналогичных уголовных дел в постановлении Пленума Верховного Суда РФ от 15.06.2006 № 14 «О судебной практике по делам о преступлениях, связанных с наркотическими средствами и психотропными веществами» было указано, что: «В тех случаях, когда лицо в целях лечения животных использует незаконно приобретенное наркотическое средство или психотропное вещество (например, кетамин, кетамина гидрохлорид), в его действиях отсутствуют признаки преступления, влекущего уголовную ответственность за незаконный сбыт этих средств или веществ»[7]. Позже некоторым ветеринарам инкриминировались попытки распространения «наркотика», всего за последние годы было заведено порядка 10 уголовных дел, связанных с его применением, по трём делам обвиняемые получили разные сроки заключения. Наиболее суровый приговор был вынесен А. Шпаку: его осудили на 8 лет колонии строго режима за пересылку кетамина «другому ветеринару» по настойчивым просьбам последнего, который оказался сотрудником наркоконтроля, дело вызвало широкий общественный резонанс и в защиту ветеринара проводились акции протеста[5][9][10][11][4][8].

Физико-химические свойства[править | править вики-текст]

Кристаллы кетамина

Кетамин — структурный аналог фенциклидина[12]. Внешне это белый или почти белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом; рКа 7,5[13]. В виде гидрохлорида легко растворим в воде[14]:122, он выпускается в виде раствора с рН 3,5—5,5, содержащего 10 мг/мл в изотоническом хлориде натрия, а также в многодозовых флаконах по 50 или 100 мг/мл, которые в качестве консерванта содержат 0,1 мг/мл хлорида бензетониума. Молекула кетамина содержит хиральный центр, образующий два оптических изомера. S(+) изомер обладает более мощным анестетическим и анальгетическим действием, реже вызывает побочные эффекты и быстрее происходит восстановление организма, хотя его фармакокинетика и фармакодинамика схожа с таковой у рацемической смеси или R(-) изомера[15][16]. На практике чаще применяют рацемическую смесь двух изомеров[17]:345.

Фармакодинамика[править | править вики-текст]

Механизм действия[править | править вики-текст]

Кетамин — неконкурентный антагонист НМДА-рецепторов прямого действия[18], то есть блокирует сам ионный канал рецепторов. Он угнетает функцию нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и одновременно стимулирует части лимбической системы (которая вовлечена в осознание ощущений), включая гиппокамп[12]:142. При этом возникает функциональная дезорганизация неспецифических связей в среднем мозге и таламусе — такое состояние называют диссоциативной анестезией[19]. Клинически такое состояние проявляется тем, что больной кажется бодрствующим (открывает глаза, глотает, сокращаются мышцы), но он не способен анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано, что кетамин угнетает передачу импульсов в ретикулярной формации продолговатого мозга, блокируя афферентные ноцицептивные стимулы из спинного мозга в высшие мозговые центры. Также кетамин связывается с опиоидными рецепторами в головном и задних рогах спинного мозга, что может объяснять его обезболивающий эффект[13]. Большая активность в отношении коры, чем таламуса, возможно, связана с неравномерным распределением НМДА-рецепторов в ЦНС[20]:96. Антихолинергические эффекты проявляются расширением бронхов, симпатомиметическим действием, делирием и частично устраняются антихолинэстеразными препаратами.

Влияние на центральную нервную систему[править | править вики-текст]

После внутривенного введения кетамин вызывает анестезию через 30-60 секунд, которая длится 10—15 минут; при внутримышечном — вызывает анестезию через 3-4 минуты, которая продолжается 15-25 минут[21]:197. При этом возникает диссоциативная анестезия: глаза пациента могут быть открыты, зрачки умерено расширенны, возможен нистагм; сохранены многие рефлексы, но они не имеют защитного характера. Так, не угнетаются полностью роговичный, кашлевой и глотательный рефлексы. Характерны повышенный тонус скелетных мышц, слёзотечение и гиперсаливация (повышенное слюноотделение). Возможны бесконтрольные движения конечностей, туловища и головы, независимые от хирургических манипуляций. Для обеспечения анестезии плазменные концентрации индивидуально вариабельны: 0,6-2 мг/кг для взрослых и 0,8—4 мг/кг для детей[22].

Кроме того, кетамин вызывает выраженную преимущественно соматическую анальгезию при субанестетической концентрации в плазме крови. Амнезия часто продолжается до 1 часа после восстановления сознания. Вводный наркоз гладкий, но возможно возникновение делирия, который сопровождается беспокойством, дезориентацией и возбуждением. После внутривенного введения индукционной дозы кетамина (2 мг/кг) пробуждение наступает спустя 10—20 минут. Однако полное восстановление ориентации в личности, месте и времени происходит спустя ещё 15—30 минут, иногда через 60—90 минут[17]:345. В течение указанного времени сохраняется антероградная амнезия, но не столь выраженная, как у бензодиазепинов. Побочные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) могут возникать во время восстановления и в период до 24 ч. Их частота снижается при устранении вербального и тактильного раздражения больного в период восстановления, а также при совместном применении опиоидов, бутерофенонов, бензодиазепинов[23] или физостигмина; однако неприятные сны могут сохраняться. У детей и пожилых ночные кошмары бывают гораздо реже.

Кетамин расширяет церебральные сосуды, увеличивает мозговой кровоток (примерно на 60 %), потребление мозгом кислорода (ПМО2) и внутричерепное давление (ВЧД)[24]. Чувствительность сосудов мозга к углекислому газу сохраняется, поэтому гиперкапния ослабляет вызванное кетамином увеличение ВЧД[25]. Однако, в настоящее время нет единого мнения о способности кетамина повышать ВЧД, в частности, у пациентов с повреждениями головного и спинного мозга. Увеличение ПМО2 и мозгового кровотока можно предупредить введением тиопентала[26] или бензодиазепинов[27].

При применении кетамина возникает характерная ЭЭГ-картина: происходит подавление α-ритма и доминируют θ- и δ-волны, что отражает возбуждение ЦНС и эпилептиформную активность в таламусе и лимбической системе (но не в коре)[14]:122. Кроме того, δ-волны свидетельствуют об анальгетической активности. Появление δ-активности совпадает с утратой сознания. В высоких дозах кетамин способен вызывать вспышки супрессии[17]:345. Кетамин увеличивает амплитуду корковых ответов ССВП и в меньшей степени их латентность. Ответы на стволовые СВП подавляются.

Влияние на сердечно-сосудистую систему[править | править вики-текст]

При введении кетамина повышается артериальное давление в среднем на 25 %, ЧСС в среднем на 20 %, а также сердечный выброс, минутный объём сердца и потребление кислорода миокардом[28]. В здоровом сердце повышение потребности в кислороде компенсируется увеличением сердечного выброса и снижением сопротивления коронарных сосудов[29]. Положительный инотропный эффект может быть связан с увеличением внутреннего кальциевого тока, модулируемого цАМФ. Кетамин может значительно увеличить давление в лёгочной артерии, легочное сосудистое сопротивление, внутрилёгочный шунт. Гемодинамические эффекты кетамина не зависят от дозы, а повторное введение ЛС вызывает меньшие или даже противоположные эффекты.

Механизм такого влияния кетамина на кровообращение не совсем ясен. Но большинство авторов считает, что этот механизм центрального характера[17]. Существуют доказательства, что кетамин подавляет функцию барорецепторов через влияние на НМДА-рецепторы ядра одиночного пути[30]. Также происходит симпатико-нейрональное высвобождение норадреналина, который обнаруживают в венозной крови. Центральная симпатическая стимуляция обычно превалирует над прямым отрицательным инотропным влиянием кетамина[20].

Кетамин аналогично влияет на гемодинамику и при патологии сердца, что следует учитывать при состояниях, указанных в противопоказаниях. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов катехоламинов (например, в терминальной фазе шока). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.

Описание[править | править вики-текст]

Раствор кетамина для инъекций

Является средством, оказывающим при внутривенном и внутримышечном введении общее анестезирующее (наркотизирующее) и анальгезирующее действие. В дозах 1,5—4 мг/кг используется как мощное психоактивное вещество.

Препарат также может действовать как эффективный антидепрессант, хотя из-за его галлюциногенных свойств кетамин вряд ли когда-нибудь будет применяться для борьбы с депрессией[31][32].

В организме кетамин метаболизируется путем деметилирования. Основная часть продуктов биотрансформации выделяется в течение 2 ч. с мочой, но незначительное количество метаболитов может оставаться в организме несколько дней. Кумуляции при многократном введении препарата не отмечается.

Минимальная эффективная доза кетамина при внутривенном введении составляет 0,5 мг на 1 кг массы тела, при этом сознание выключается через 1—2 мин и эффект длится примерно 2 мин., при дозе 1 мг/кг действует около 6 мин., а при дозе 2 мг/кг — в течение 10—15 мин.

При внутримышечном введении эффект наступает медленнее, но он более продолжителен (при дозе 6—8 мг/кг эффект развивается через 6—8 мин и длится 30—40 мин).

Анальгетический эффект кетамина развивается обычно при введении в вену в течение 10 мин. и продолжается примерно 2—3 ч. При внутримышечном введении эффект более продолжителен. Препарат больше снижает соматическую болевую чувствительность и меньше — висцеральную болевую чувствительность, что следует учитывать при полостных операциях.

Кетамин применяют для мононаркоза и комбинированного наркоза, особенно у больных с низким АД, или при необходимости сохранения самостоятельного дыхания, или для проведения ИВЛ дыхательными смесями, не содержащими закиси азота. Он показан в экстренной хирургии и на этапах эвакуации, в частности у больных с травматическим шоком и кровопотерей (в связи с быстрым введением в наркоз и отсутствием угнетения дыхания и кардиостимулирующим эффектом), при различных хирургических операциях (включая кардиохирургию), при комбинированной внутривенной анестезии, а также при эндоскопических процедурах, катетеризации сердца, небольших хирургических манипуляциях, перевязках, в том числе в стоматологической, офтальмологической и оториноларингологической практике.

Имеются данные об успешном применении кетамина в акушерской практике при кесаревом сечении.

Вводят кетамин внутривенно (струйно одномоментно или фракционно и капельно) или внутримышечно. Взрослым внутривенно вводят из расчета 2—3 мг, внутримышечно — 4-8 мг на 1 кг массы тела. Для поддержания наркоза инъекции кетамина повторяют (по 0,5—1 мг/кг внутривенно или 3 мг/кг внутримышечно).

Поддержание общей анестезии непрерывной внутривенной инфузией кетамина достигается его введением со скоростью 2 мг/кг в час. Этот способ осуществляется с помощью инфузоматов или путем капельного введения 0,1 % раствора кетамина в изотоническом растворе глюкозы или натрия хлорида (30—60 капель в минуту).

У детей кетамин применяют для вводного наркоза при различных видах комбинированного обезболивания. Внутримышечно вводят однократно из расчета 4—5 мг/кг в виде 5 % раствора (после соответствующей премедикации). Для основного наркоза вводят 5 % раствор внутримышечно либо 1 % раствор внутривенно струйно одномоментно или 0,1 % раствор капельно (со скоростью 30—60 капель в минуту). Внутримышечно вводят новорожденным и детям грудного возраста из расчета 8—12 мг/кг, детям в возрасте от 1 года до 6 лет — 6-10 мг/кг, от 7 до 14 лет 4—8 мг/кг. Внутривенно вводят из расчета 2—3 мг/кг. Поддержание анестезии осуществляют повторными инъекциями по 3—5 мг/кг внутримышечно или 1 мг/кг внутривенно струйно. Поддерживать наркоз можно путем капельного внутривенного введения 0,1 % раствора кетамина (30—60 капель в минуту).

Кетамин можно применять в сочетании с нейролептиками (дроперидол и др.) и анальгетиками (фентанил, промедол, депидолор и др.) В этих случаях дозу кетамина уменьшают.

При применении кетамина необходимо учитывать особенности его общего действия на организм. Препарат обычно вызывает повышение АД (на 20—30 %) и учащение сердечных сокращений с увеличением минутного объёма сердца; периферическое сосудистое сопротивление понижается. Стимуляция сердечной деятельности может быть уменьшена применением диазепама (сибазона). Обычно кетамин не угнетает дыхания, не вызывает ларинго — и бронхиолоспазма, не угнетает рефлексов с верхних дыхательных путей: тошноты и рвоты, как правило, не возникает. При быстром внутривенном введении возможно угнетение дыхания. Для уменьшения саливации вводят раствор атропина или метацина.

Применение кетамина может сопровождаться непроизвольными движениями, гипертонусом, галлюцинаторными явлениями. Эти эффекты предупреждаются или снимаются введением транквилизаторов, а также дроперидола.

При внутривенном введении раствора кетамина иногда возможны боль и покраснение кожи по ходу вены, при пробуждении — психомоторное возбуждение и относительно продолжительная дезориентация.

Нельзя смешивать растворы кетамина с барбитуратами (выпадает осадок).

Противопоказания[править | править вики-текст]

Кетамин противопоказан больным с нарушениями мозгового кровообращения (в том числе с такими нарушениями в анамнезе), при выраженной гипертензии, эклампсии при тяжелой декомпенсации кровообращения, эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся судорожной готовностью. Следует соблюдать осторожность при операциях на гортани (необходимо применение миорелаксантов).

Побочные эффекты[править | править вики-текст]

При длительном употреблении больших доз кетамина возможно появление лезий Олни.

Ссылки[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Jansen Karl. Ketamine: Dreams and Realities. — Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, 2001. — P. 23. — ISBN 0966001931.
  2. Alltounian, Howard Sunny; Marcia Moore. Journeys into the bright world. — Rockport, Mass: Para Research, 1978. — ISBN 0-914918-12-5.
  3. Bonanno FG (May 2002). «Ketamine in war/tropical surgery (a final tribute to the racemic mixture)». Injury 33 (4): 323–7. DOI:10.1016/S0020-1383(01)00209-1. PMID 12091028.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 Горсуд Петербурга снизил до 8 лет строгого режима срок наказания ветеринара, осужденного за продажу кетамина. — NEWSru.com. — 14.06.2012
  5. 1 2 3 4 Кетамин или жизнь. — Интерфакс. — 11.04.2012.
  6. 1 2 «Кетаминовая война» подошла к завершающей стадии. — Civitas. Вестник гражданского общества. — 10.08.2012.
  7. 1 2 3 «Кетаминовая война» ФСКН с защитниками животных подошла к завершающей стадии. — Общественное объединение биологов по защите животных "Абаронім жыццё". — 10.08.2012.
  8. 1 2 3 4 В Федеральной службе по контролю за оборотом наркотиков считают возможным проработать вопрос об использовании кетамина… — Радио ЭХО Москвы. — 27.07.2012
  9. Ветеринару дали 8,5 лет, чтоб не жаловался. — Piter.tv. — 13.03.2012.
  10. Животные и их владельцы выступили в защиту ветеринара Шпака. — Neva24. — 25.03.2012
  11. «Кетаминовому» ветеринару скостили всего полгода. — НТВ.Ru.
  12. 1 2 Дж. Эдвард Морган-мл., Мэгид С. Михаил, Майкл Дж. Марри. Клиническая анестезиология. Книга 1. — Бином, 2001. — 396 с. — ISBN 5-7989-0166-1.
  13. 1 2 White PF, Way WL, Trevor AJ. (1982). «Ketamine--its pharmacology and therapeutic uses.». Anesthesiology 56 (2): 119-36. PMID 6892475.
  14. 1 2 Norman Calvey, N. E. Williams. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. — Wiley-Blackwell, 2001. — 357 с. — ISBN 978-0632056057.
  15. White PF, Ham J, Way WL, Trevor AJ. (1980). «Pharmacology of ketamine isomers in surgical patients.». Anesthesiology 52 (3): 231-9. PMID 6989292.
  16. Adams, H.A. & Werner, C. (1997): Vom Racemat zum Eutomer: (S)-Ketamin – Renaissance einer Substanz? In: Anaesthesist. Bd. 46, S. 1026–1042. PMID 9451486 DOI:10.1007/s001010050503
  17. 1 2 3 4 Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting. Clinical Anesthesia. — Lippincott Williams & Wilkins, 2005. — 1584 с. — ISBN 978-0781757454.
  18. Harrison N, Simmonds M (1985). «Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex». Br J Pharmacol 84 (2): 381–91. PMID 2858237.
  19. Bergman SA (1999). «Ketamine: review of its pharmacology and its use in pediatric anesthesia». Anesthesia Progress 46 (1): 10–20. PMID 10551055.
  20. 1 2 Бунятян, Мизиков. Рациональная фармакоанестезиология. — Москва: Литтерра, 2003. — 795 с. — 7000 экз. — ISBN 5-98216-040-7.
  21. Эйткенхед А.Р., Смит Г. Руководство по анестезиологии (том 1). — Медицина, 1999. — 488 с. — ISBN 5-225-00535-7.
  22. Grant IS, Nimmo WS, McNicol LR, Clements JA. (1983). «Ketamine disposition in children and adults». Br J Anaesth 55 (11): 1107-11. PMID 6639827.
  23. Elia N, Tramèr MR (Январь 2005). «Ketamine and postoperative pain--a quantitative systematic review of randomised trials». Pain 113 (1-2): 61–70. DOI:10.1016/j.pain.2004.09.036. PMID 15621365.
  24. Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Miller's Anesthesia. — Churchill Livingstone, 2009. — 3312 с. — ISBN 978-0443069598.
  25. Shaprio HM, Wyte SR, Harris AB. (1972). «Ketamine anaesthesia in patients with intracranial pathology.». Br J Anaesth. 44 (11): 1200-4. PMID 4647115.
  26. Dawson B, Michenfelder JD, Theye RA. (Май 1971). «Effects of ketamine on canine cerebral blood flow and metabolism: modification by prior administration of thiopental». Anesth Analg. 50 (3): 443-7. PMID 5103782.
  27. Thorsen T, Gran L. (1980). «Ketamine/diazepam infusion anaesthesia with special attention to the effect on cerebrospinal fluid pressure and arterial blood pressure». Acta Anaesthesiol Scand. 24 (1): 1-4. PMID 7376798.
  28. Adams HA (December 1997). «[S-(+)-ketamine. Circulatory interactions during total intravenous anesthesia and analgesia-sedation]» (German). Der Anaesthesist 46 (12): 1081–7. DOI:10.1007/s001010050510. PMID 9451493.
  29. Sonntag H, Heiss HW, Knoll D, Regensburger D, Schenk HD, Bretschneider HJ (December 1972). «[Myocardial perfusion and myocardial oxygen consumption in patients during the induction of anesthesia using dehydrobenzperidol-fentanyl or ketamine]» (German). Z Kreislaufforsch 61 (12): 1092–105. PMID 4656055.
  30. Ogawa A, Uemura M, Kataoka Y, Ol K, Inokuchi T (January 1993). «Effects of ketamine on cardiovascular responses mediated by N-methyl-D-aspartate receptor in the rat nucleus tractus solitarius». Anesthesiology 78 (1): 163–7. PMID 8424550.
  31. Анестетики побеждают депрессию за считанные часы
  32. Arch Gen Psychiatry — Abstract: A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression, August 2006, Zarate et al. 63 (8): 856