Клопидогрел

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Clopidogrel skeletal formula.svg
Clopidogrel ball-and-stick model.png
Клопидогрел
Химическое соединение
ИЮПАК
Брутто-формула C₁₆H₁₆ClNO₂S
Мол.
масса
321,82 г/моль
CAS 113665-84-2
PubChem 60606
DrugBank APRD00444
Классификация
Фарм. группа
АТХ B01AC04
Фармакокинетика
Биодоступность >50 %
Связывание с белками плазмы 94-98 %
Метаболизм печенью
Период полувыведения 7-8 часов
Экскреция 50% почками
46 % печенью
Лекарственные формы
таблетки
Способ введения
перорально
Торговые названия
Клопидрогель, Клопидогрель, Плавикс

Клопидогрел (МНН Clopidogrel[1]) — лекарственный препарат, снижающий склонность тромбоцитов к агрегации.


Действие[править | править вики-текст]

Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и активацию комплекса GPIIb/IIIa, угнетая таким образом агрегацию тромбоцитов. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путём блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Препарат не влияет на активность фосфодиэстеразы.

Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приёма внутрь разовой дозы клопидогрела. Повторный приём дозы 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов. Эффект усиливается прогрессивно и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения агрегации под действием дозы 75 мг составляет 40-60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 7 дней после прекращения приёма клопидогрела.

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Всасывание[править | править вики-текст]

После приёма внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Однако концентрация в плазме крови незначительна и через 2 ч после приёма не достигает предела измерения (0.025 мкг/л).

Метаболизм[править | править вики-текст]

Клопидогрел быстро биотрансформируется в печени. Его основной метаболит, являясь неактивным производным карбоксиловой кислоты, составляет около 85 % циркулирующего в плазме соединения. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приёмов в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приёма. Фармакокинетика основного метаболита показывает линейную зависимость в пределах доз клопидогрела от 50 до 150 мг. Клопидогрел и основной метаболит необратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 % и 94 % соответственно). Данная связь остается ненасыщаемой in vitro в широких пределах концентраций.

Выведение[править | править вики-текст]

После приёма внутрь 14С-меченного клопидогреля около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и приблизительно 46 % с калом в течение 120 ч после приёма. T1/2 основного метаболита составляет 8 ч.

Концентрация основного метаболита в плазме значительно выше у пожилых (старше 75 лет) по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста. Однако более высокие концентрации в плазме не сопровождались изменениями в агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Концентрации основного метаболита в плазме крови при приёме 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с тяжёлыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирующий эффект на АДФ- индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Показания[править | править вики-текст]

  • профилактика атеросклеротических нарушений у больных, перенёсших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или диагностированные заболевания периферических артерий;
  • у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Важный аспект применения Клопидогрел — возможность включения его в состав схемы тройного антитромботического лечения у больных, которым требуется длительный прием пероральных антикоагулянтных средств. К ним относятся те люди, у которых фибрилляция предсердий и протезированные сердечные клапаны. Только для Клопидогрел получены доказательства клинической эффективности использования в тройной антитромботической терапии, состоящей из самого Клопидогрел, Аспирина и антикоагулянта Варфарина[2].

Дозировки[править | править вики-текст]

Взрослым назначают 75 мг 1 раз/сут независимо от приёма пищи. У больных с ОКС без подъёма сегмента ST лечение клопидогрелом должно быть начато однократной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг/сут в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Побочное действие[править | править вики-текст]

Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (1.99 %), геморрагический инсульт (0.35 %). Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, гастрит, запор, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (0.68 %), диарея (4.46 %). Дерматологические реакции: кожная сыпь (4.2 %).

Противопоказания[править | править вики-текст]

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата
  • острое кровотечение (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии)

Применение при беременности и лактации[править | править вики-текст]

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Поэтому назначать клопидогрел при беременности можно только в случае крайней необходимости. При необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Данных о выделении клопидогрела и его метаболитов с грудным молоком у человека нет. В экспериментальных исследованиях при применении клопидогрела в дозе 300—500 мг/кг массы тела в сутки не выявлено тератогенного действия препарата и отрицательного влияния на фертильность животных и на развитие плода. Установлено, что клопидогрел и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Дополнительные ограничения[править | править вики-текст]

С осторожностью назначают клопидогрел при повышенном риске кровотечений вследствие травмы, оперативных вмешательств, нарушениях системы гемостаза. При планируемых хирургических вмешательствах (если антиагрегантное действие нежелательно) курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции. С осторожностью назначают клопидогрел больным с тяжёлыми нарушениями функции печени, при которых возможно возникновение геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен. Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрел кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные также должны информировать врача и стоматолога о приёме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или, если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.

Контроль лабораторных показателей[править | править вики-текст]

При появлении симптомов чрезмерной кровоточивости (кровоточивость десен, меноррагии, гематурия) показано исследование системы гемостаза (время кровотечения, количество тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов). Рекомендуется регулярный контроль лабораторных показателей функции печени.

В исследованиях на лабораторных животных не выявлено канцерогенного и генотоксического действия.

Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами[править | править вики-текст]

Не установлено.

Передозировка[править | править вики-текст]

При разовом приёме внутрь в дозе 600 мг (количество, эквивалентное 8 стандартным таблеткам в 75 мг) здоровыми добровольцами, побочные явления не отмечены. Время кровотечения было удлинено в 1.7 раз, что соответствует величине, зарегистрированной после приёма терапевтической дозы (75 мг/сут). Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.

Лекарственное взаимодействие[править | править вики-текст]

Так как механизм действия клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты различен, а разница цены препаратов очень велика, то для клиницистов заманчивым является применение их комбинации. При одновременном приёме (75 мг + 75 мг) отмечается потенцирующее действие на агрегацию тромбоцитов. Однако отношение безопасность/эффективность для длительного одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела пока окончательно не установлена. Имеются данные о необходимости уточнённой дифференциальной диагностики для эффективного совместного применения

При одновременном применении с гепарином по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, клопидогрел не изменяет ни общей потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное длительное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрел на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

При одновременном применении с рекомбинантным активатором тканевого плазминогена (rt-PA) безопасность совместного применения клопидогрел, rt-PA и гепарина была исследована у больных, недавно перенёсших инфаркт миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения rt-PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидодогреля с другими тромболитиками ещё не установлена, и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность совместного применения клопидогрел и варфарина до настоящего времени не установлена. Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить кровотечение. Назначение НПВС совместно с клопидогрелем требует осторожности.

Не отмечено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрел совместно с атенололом и нифедипином. Фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не изменяли показатели абсорбции клопидогрела. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности.

Условия и сроки хранения, отпуск[править | править вики-текст]

Препарат следует хранить в сухом месте при комнатной температуре. Срок годности — 3 года. Препарат отпускается по рецепту.

Опасности при одновременном приёме клопидогрела и ингибиторов протонного насоса[править | править вики-текст]

В биоактивации клопидогрела участвуют изоферменты цитохрома Р450, в основном CYP2C19, который также активно участвует в метаболизме ингибиторов протонного насоса. Согласно информации Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI), одновременный приём клопидогрела и ингибиторов протонного насоса существенно увеличивает риск возникновения больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся инфаркт миокарда, инсульт, коронарная смерть и другие. Поэтому, для пациентов, для которых приём клопидогрела жизненно важен, назначение ингибиторов протонной помпы необходимо делать с осторожностью. Если же пациенту необходим одновременный приём таких препаратов, то среди ингибиторов протонного насоса необходимо выбирать пантопразол, так как его метаболизм в значительно меньшей степени связан с цитохромом CYP2C19[3].

Примечания[править | править вики-текст]