Когезин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Когези́н — это комплекс белков, который регулирует процесс разделения сестринских хроматид в ходе деления клетки (как мейоза, так и митоза).

Когезин представляет собой белковый комплекс, который играет ключевую роль в репарации ДНК путём гомологичной рекомбинации, а также в когезии и сегрегации хромосом во время клеточного деления.

Структура[править | править вики-текст]

Когезин состоит из четырёх составляющих: Scc1, Scc3, Smc1, Smc3. Белки Smc имеют две главные характеристики: АТФазную активность домена, образующегося при взаимодействии C-конца и N-конца белка) и петлеобразную зону, позволяющую димеризацию Smc. Домен АТФазы и петля соединяются между собой через длинную антипаралелльную «спираль из спиралей». Общая структура димера имеет центральную петлю, окружённую АТФазами. В присутствии АТФ два домена АТФазы могут связываться, формируя структуру кольца. Гидролиз АТФ может вызвать открывание или закрывание кольца.

Scc1 и Scc3 соединяют АТФазные домены Smc1 и Smc3, стабилизируя структуру кольца. N- и C-концы Scc1 соединяются с Smc1 и Smc3. Когда Scc1 соединяется с белком SMC, Scc3 также может присоединиться, соединяясь с С-концевым участком Scc1. Когда Scc1 соединяется и с Smc1, и с Smc3, комплекс когезина формирует закрытую форму кольца. Если же он соединяется только с одним из белков SMC, то образуется структура открытого кольца. Недавно было обнаружено, что кольца когезина могут димеризироваться, образуя структуру из двух колец, скреплённых частью Scc3 в форме наручников, причём в каждом кольце проходит нить ДНК.

Функции[править | править вики-текст]

У кольца когезина есть три функции:

  • Используется для удержания сестринских хроматид, соединёнными друг с другом в течение метафазы, гарантируя их соединение в процессе митоза (мейоза). После разделения две хроматиды движутся к противоположным полюсам клетки. Без когезина клетка не смогла бы контролировать изоляцию сестринских хроматид.
  • Облегчает присоединение веретена деления к хромосомам.
  • Облегчает восстановление ДНК путём рекомбинации.

Механизм действия[править | править вики-текст]

Сейчас ещё не очень понятно, как кольца когезина соединяют сестринские хроматиды. Предполагают два возможных варианта:

  1. Части когезина присоединяются к каждой хроматиде и формируют мост между двумя из них.
  2. После образования у когезина структуры кольца появляется возможность заключать хроматиды в эти кольца.

По современным данным, второй вариант более вероятен. Белки, которые необходимы для когезии сестринских хроматид, такие как Smc3 и Scc1, не регулируют образование ковалентных связей между когезином и ДНК, показывая, что взаимодействия с ДНК не достаточно для процесса когезии. В дополнение к этому, разрушение структуры кольца в когезине через расщепление Smc3 или Scc1 вызывает преждевременную изоляцию сестринских хроматид. Это показывает, что образование кольца когезина важно для выполнения его функций.

До сих пор ещё не известно, сколько колец когезина требуется для удержания сестринских хроматид вместе. По одной из версий, одно кольцо окружает хроматиды. Другая версия допускает образование димера, где каждое кольцо окружает одну сестринскую хроматиду. Эти два кольца соединены друг с другом через мост, который удерживает две хроматиды вместе.

Комплекс когезии образуется на начальных этапах S-фазы. Комплексы взаимодействуют с хромосомами перед началом копированием ДНК. Когда клетка начинает дупликацию ДНК, кольца когезина закрываются и соединяют сестринские хроматиды вместе. Комплексы когезина обязательно должны присутствовать в течение S-фазы для того, чтобы когезия имела место. Однако непонятно, как когезин прикрепляется к хромосомам в течение фазы G1. Сейчас существуют две гипотезы:

  1. АТФазы белков SMC взаимодействуют с ДНК, и это взаимодействие опосредует присоединение колец когезина к хромосомам.
  2. Некоторые дополнительные белки помогают процессу загрузки.

Роль в механизмах дифференцировки[править | править вики-текст]

Когезин представляет собой мультибелковый комплекс, управляющий трехмерной структурой хроматина[1][2] Предполагается что факторы плюрипотентности совместно с белковыми комплексами, такими как когезин и медиатор (мультибелковый комплекс, функционирующий как транскрипционный коактиватор [3]) совместно с CCCTC связывающим фактором, транскрипционным репрессором CTCF[4][5] управляют формированием уникальной трехмерной структуры генома[1], способствующей индукции плюрипотентности и ее стабилизации [6], а также предопределяют направление процессов дифференцировки[7]. Так, нокдаун с помощью интерферирующей РНКi гена SMC1 кодирующего один из белков когезина (необходимого для образования внутрихромосомной петли сближающей промоутер гена с последующим энхансером (что необходимо для активации эндогенных генов плюрипотентности[8]), делает невозможным достижение плюрипотентности [9].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Yu, M., & Ren, B. (2017). The Three-Dimensional Organization of Mammalian Genomes. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 33 DOI:10.1146/annurev-cellbio-100616-060531
  2. Laura E. DeMare, Jing Leng, Justin Cotney et al. and James P. Noonan (2013) The genomic landscape of cohesin-associated chromatin interactions. Genome Res.. 23, 1224-1234 DOI:10.1101/gr.156570.113
  3. Phillips-Cremins, J. E., Michael E.G. Sauria, Amartya Sanyal, et al.(2013) Architectural protein subclasses shape 3D organization of genomes during lineage commitment. Cell, Volume 153, Issue 6, 1281-1295 DOI:10.1016/j.cell.2013.04.053
  4. Bum-Kyu Lee and Vishwanath R. Iyer (2012) Genome-wide Studies of CCCTC-binding Factor (CTCF) and Cohesin Provide Insight into Chromatin Structure and Regulation. The Journal of Biological Chemistry, 287, 30906-30913. DOI:10.1074/jbc.R111.324962
  5. Jian Yan, Martin Enge, Thomas Whitington, et al. & Jussi Taipale.( 2013) Transcription Factor Binding in Human Cells Occurs in Dense Clusters Formed around Cohesin Anchor Sites. Cell,; 154 (4): 801-813 DOI:10.1016/j.cell.2013.07.034
  6. Elzo de Wit, Britta A. M. Bouwman, Yun Zhu, et al. & Wouter de Laat (2013) The pluripotent genome in three dimensions is shaped around pluripotency factors. Nature DOI:10.1038/nature12420
  7. Rubin A.J. et al., & Khavari P.A. (2017). Lineage-specific dynamic and pre-established enhancer–promoter contacts cooperate in terminal differentiation, Nature Genetics, DOI:10.1038/ng.3935
  8. Li, M., & Belmonte, J. C. I. (2017). Ground rules of the pluripotency gene regulatory network. Nature Reviews Genetics. 18(3), 180-191 DOI:10.1038/nrg.2016.156
  9. He Zhang, Weiwei Jiao, Lin Sun, et al. (2013) Intrachromosomal Looping Is Required for Activation of Endogenous Pluripotency Genes during Reprogramming. Cell Stem Cell, 13(1), 30-35 DOI:10.1016/j.stem.2013.05.012

Ссылки[править | править вики-текст]