Ксенотрансплантация

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Ксенотрансплантация (от греч. ξένος — «чужой» и трансплантация — «перенос»), или межвидовая трансплантация — трансплантация органов, тканей и/или клеточных органоидов от организма одного биологического вида в организм или его часть другого биологического вида.

Источники и объекты ксенотрансплантации[править | править вики-текст]

Обычно идёт речь о ксенотрансплантации от наиболее дешёвой в получении и близкой по размеру к человеку иммунологически модифицированной свиньи[1][2][3] или от высших приматов, близких генетически, но сложных в содержании и разведении.

Генетически модифицированная свинья может быть использована для выращивания человеческих органов и тканей[2].

Реакция организма на ксенотрансплантацию[править | править вики-текст]

Ксенотрансплантация остаётся невозможной и неосуществимой при нынешнем уровне развития трансплантологии. Даже при очень сильной иммуносупрессии организма реципиента ксенотрансплантат от свиньи не выживает в организме человека в результате сверхострой реакции отторжения, сопровождающейся массивным гемолизом, агглютинацией эритроцитов и тромбоцитов и множественным тромбозом сосудов пересаженного ксенооргана.

Пути использования ксенотрансплантации в медицине[править | править вики-текст]

Механически функциональные трансплантаты[править | править вики-текст]

Тем не менее ксеногенные ткани, полученные из животных, служат источником материала для механически функциональных трансплантатов, таких как сердечные клапаны, сухожилия и хрящи. Чтобы предотвратить иммунное отторжение ксеногенного трансплантата из него необходимо удалить антигены. Антигены клеток могут быть удалены путем химической обработки (например, растворами содержащими додецилсульфат натрия (SDS) и Triton X-100) и обработки ультразвуком[4]. приводящей к удалению клеток. Однако, процессы, используемые для удаления клеток и антигенов, часто повреждают внеклеточный матрикс (ECM) ткани, делая трансплантат непригодным для имплантации из-за плохих механических свойств.[5][6] Поэтому следует тщательно подбирать метод удаления антигенов так чтобы по возможности сохранить архитектуру и механические свойства ткани.

Освобожденные от клеток животного подложки и гидрогели[править | править вики-текст]

Достижения в области перепрограммирования соматических клеток пациентов в ИПСК и последующей дифференцировке их в необходимые стволовые клетки возродили интерес к органам и тканям получаемым от животных, но уже для использования их в качестве освобожденной от клеток животного подложки для заселения клеток пациента.[7][8][9][10] Процесс заселения клеток пациента на подложку, как показали исследования, хотя это и сложней, желательно проводить in vitro до трансплантации пациенту, а не in vivo чтобы предотвратить риск тромбоза и кальцификации[11]

Еще в начале 1970-х годов в лаборатории Полежаева Л.В. были предприняты довольно успешные попытки лечить обширные повреждения мышц путем индукции регенерации с помощью имплантации в зону повреждения некротизированной ткани[12]. Используя аналогичный подход, но заменив некротизированную ткань на очищенный от клеток фрагмент внеклеточного матрикса, полученного из мочевого пузыря свиньи, исследователям удалось активировать у пациентов процесс регенерации мышц и приостановить процесс образования рубцовой ткани[13].

Кристман с соавт. разработали метод активации процессов регенерации сердечной мышцы после инфаркта миокарда, основанный на инъекции в зону поражения гидрогеля, полученного из внеклеточного матрикса свиного миокарда. Такой гидрогель способствует процессам восстановления, создавая подложку для роста новой ткани[14][15].

Животные-модели систем человека[править | править вики-текст]

Некоторые надежды вселяют также эксперименты по изменению генома свиньи так, чтобы ее клетки начали синтезировать на своей поверхности гликопротеин CD47 человека и, благодаря этому, уже не воспринимались иммунной системой человека как чужаки[16] и эксперименты по изменению генома мыши так, чтобы ее клетки начали синтезировать на своей поверхности SIRPα человека и стали толерантными к трансплантатам человеческих клеток,[17] что позволит выращивать органы человека как «запчасти» в организме животных и подобно методам переливания крови спасет миллионы жизней.

Для развития регенеративной биологии и медицины исследователям нужна удобная модель иммунной системы человека. Проводить опыты на людях опасно для их здоровья, а опыты на мышах не дают необходимой информации, так как иммунная система человека и мыши существенно отличаются. Выходом из этой ситуации стала разработка так называемой гуманизированной мыши с функциональной иммунной системой человека. Чтобы сделать это, биологи взяли иммунодефицитных лабораторных мышей и трансплантировали им ткань человеческого тимуса, а также гемопоэтические стволовые клетки того же донора. Такие мыши позволяют исследовать причины по которым дифференцированные клетки получаемые из ИПСК человека, за редкими исключениями, все же отторгаются его же организмом[18]. С помощью этой мыши удалось доказать, что аллотрансплантаты, полученные из плюрипотентных стволовых клеток человека, в которых методами биоинженерии активирован синтез молекул CTLA4-Ig и PD-L1, создают локальную защиту от иммунитета, позволяющую им избежать отторжения.[19] Кроме того, для достижения оптимального приживления трансплантированных человеческих кроветворных стволовых клеток, иммунодефицитным мышкам дополнительно внедрили природную мутацию рецептора Kit. Это позволило обойти два основных препятствия для трансплантации стволовых клеток крови: отторжение иммунной системой реципиента и отсутствие в костном мозге реципиента (мыши) свободной ниши - пространства для стволовых клеток донора (человека). В этой новой модели стволовые клетки крови человека могут размножаться и дифференцироваться во все типы клеток крови. При этом, стволовые клетки могут быть сохранены в мышке в течение более длительного периода времени по сравнению с ранее существующими "гуманизированными" моделями мышей.[20][21]. К сожалению, трансплантаты костного мозга человека в этой, как и в других подобных мышиных моделях не способны к полноценной дифференцировке в эритроцитарные клетки крови человека - поскольку в этих моделях по прежнему не хватает сигнала для завершения эритропоэза как в организме человека. Аналогичные эксперименты вскоре можно будет воспроизвести на мутантных поросятах, таких как, например, модифицированные по двум аллелям свиньи — RAG2 мутанты, у которых либо нет тимуса, либо он не развит[22], что позволяет использовать их в качестве моделей людей пациентов с аналогичным иммунодефицитом и для тестирования безопасности и регенеративной способности трансплантатов, полученных из плюрипотентных клеток.

Выращивание человеческих органов и тканей в организме животных[править | править вики-текст]

В Японии в лаборатории профессора Накаучи сумели вырастить, путем инъекции стволовых клеток в бластоцисту, панкреатическую железу крысы и чужеродные почки в организме мыши[23][24], а теперь пытаются выращивать человеческие органы в организме свиней[25][26][27]. Для этого в зародыше свиньи выключается ген, ответственный за развитие определенного органа и подсаживают ИПСК человека. При развитии такой эмбрион превратится в обычную свинью, за исключением того, что один из органов ее в генетическом отношении будет органом человека от которого получены ИПСК[28][29][30] или же, так называемые, регион-специфические плюрипотентные стволовые клетки (“region-selective pluripotent stem cells” — rsPSCs)[31][32] . А это, возможно, снимет проблему отторжения пересаживаемых органов, с которой сталкивается сейчас трансплантология[33][34]. Сотни тысяч людей во всем мире, ожидающих новой почки, печени, сердца или легких для пересадки, могут стать получателями новеньких органов, которым не угрожает реакция отторжения, потому что они будут выращены из их собственных клеток.

Черная горная овца может быть использована для терапии "свежими стволовыми клетками" (англ. fresh cell therapy)

Ксенотрансплантация опухолей человека в организм животных[править | править вики-текст]

Для разработки методов лечения онкологических заболеваний, изучения путей развития метастазов и механизмов генетической эволюции опухоли широко используется метод PDX (patient-derived xenograft) моделей (иногда называемый также PDTX методом). Этот способ заключается в непосредственном переносе путем трансплантации первичных опухолей от пациента в организм иммунодефицитных мышей, что позволяет воспроизвести особенности злокачественных опухолей человека на животных-моделях[35][36][37][38][39].

Гуморальная терапия клетками животных эмбрионов[править | править вики-текст]

Разновидностью ксенотрансплантации надо, очевидно, считать метод, так называемой, терапии "свежими" стволовыми клетками (англ. fresh cell therapy). Этот метод предложенный еще в 1931 году Полом Нихансом (Paul Niehans) - австрийским врачом, который считается отцом клеточной терапии, заключается в использовании клеток животных (извлекаемых из эмбриона или плода овцы), которые вводят в организм пациента с целью достижения эффекта ревитализации[40][41]. Разумеется клетки животных не способны встроиться в организм пациента, однако они снабжают его гуморальными факторами, способствующими оздоровлению и активируют его иммунную систему.

Гуморальная терапия инкапсулированными клетками животных[править | править вики-текст]

Уникальная способность хемокина SDF-1 (называемого также CXCL12) способствовать выживанию клеток, а также отталкивать эффекторные Т-клетки и привлекать регуляторные Т-клетки может быть использована для защиты трансплантированных гормон-продуцирующих (эндокринных) клеток ксеногенного происхождения. Для этого эти скопления клеток покрывают защитной оболочкой состоящей из геля содержащего CXCL12. Так, например, островки Лангерганса взятые у поросенка и покрытые гелем с CXCL12 успешно функционировали и не были отторгнуты в организме у мыши[42] Аналогичная технология была использована для лечения болезни Паркинсона инкапсулированными клетками поросенка,продуцирующими спинномозговую жидкость, которая питает и очищает мозг от токсичных продуктов метаболизма[43]. Технологии инкапсуляции подробно описаны в обзоре[44].

Межвидовый перенос ядер соматических клеток (iSCNT)[править | править вики-текст]

Еще одной разновидностью ксенотрансплантации является межвидовый перенос ядер соматических клеток (iSCNT) одного биологического вида в яйцеклетки другого вида. Так, например, Гупта с соавт. [45]. исследовали возможность получения клонированных эмбрионов путем межвидового переноса ядер из соматических клеток крупного рогатого скота, мышей и курицы в энуклеированные ооциты свиней. Им удалось поддержать развитие таких эмбрионов в пробирке до стадии бластоцисты. В другой работе ооциты овцы были использованы для перепрограммирования ядер соматических клеток взрослого человека обратно до эмбриональной стадии [46]. Такая технология теоретически может быть использована для восполнения дефицита человеческих ооцитов при получении индуцированных стволовых клеток методом SCNT для регенеративной медицины[47]. Методом iSCNT удалось возродить исчезнувший с 1983 года вид лягушки[48]. Для этого ее генетический материал перенесли в яйцеклетки другого вида живых лягушек.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Почему в качестве доноров органов используют свиней: по материалам В. Шумаков, А. Тоневицкий. Ксенотрансплантация: научные и этические проблемы. Журнал «Человек», 1999 г., № 6.
  2. 1 2 David K.C. Cooper, Hidetaka Hara, et al. and Yifan Dai (2013) The potential of genetically-engineered pigs in providing an alternative source of organs and cells for transplantation. J Biomed Res.; 27(4): 249—253. DOI:10.7555/JBR.27.20130063
  3. Hu Qinghua, Liu Zhongwei and Zhu Haitao (2014). Pig islets for islet xenotransplantation: current status and future Perspectives. Chin Med J.;127 (2): 370—377
  4. Azhim, A., Shafiq, M., Morimoto, Y., Furukawa, K. S., & Ushida, T. Measurement of solution parameters on sonication decellularization treatment
  5. Cissell, D. D., Hu, J. C., Griffiths, L. G., & Athanasiou, K. A. (2013) Antigen Removal for the Production of Biomechanically Functional, Xenogeneic Tissue Grafts. Journal of biomechanics. doi:10.1016/j.jbiomech.2013.10.041
  6. Faulk, D. M., Carruthers, C. A., Warner, et al. & Badylak, S. F. (2014). The effect of detergents on the basement membrane complex of a biologic scaffold material. Acta biomaterialia, 10(1), 183—193 http://dx.doi.org/10.1016/j.actbio.2013.09.006
  7. Stephen F. Badylak (2014). Decellularized Allogeneic and Xenogeneic Tissue as a Bioscaffold for Regenerative Medicine: Factors that Influence the Host Response. Annals of Biomedical Engineering. DOI:10.1007/s10439-013-0963-7
  8. Mirmalek-Sani, S. H., Sullivan, D. C., Zimmerman, C., Shupe, T. D., & Petersen, B. E. (2013). Immunogenicity of Decellularized Porcine Liver for Bioengineered Hepatic Tissue. The American journal of pathology. 183(2), 558—565 doi:10.1016/j.ajpath.2013.05.002
  9. Gilpin, S. E., Guyette, J. P., Gonzalez, G., Ren, X., Asara, J. M., Mathisen, D. J., … & Ott, H. C. (2013) Perfusion Decellularization of Human and Porcine Lungs: Bringing the Matrix to Clinical Scale. The Journal of Heart and Lung Transplantation. doi:10.1016/j.healun.2013.10.030
  10. Song, J. J., Guyette, J. P., Gilpin, S. E., et al. & Ott, H. C. (2013). Regeneration and experimental orthotopic transplantation of a bioengineered kidney. Nature medicine, 19(5), 646—651 doi:10.1038/nm.3154
  11. Moroni, F., & Mirabella, T. (2014). Decellularized matrices for cardiovascular tissue engineering. American journal of stem cells, 3(1), 1. Полный текст в свободном доступе на сайте PMC: 3960753
  12. Полежаев Л.В (1973). Регенерация путем индукции. В кн.: «Регуляторные механизмы регенерации» под ред. Студитского А. и Лиознера Л. Стр. 15- 28, изд-во Медицина
  13. B. M. Sicari, J. P. Rubin, C. L. Dearth, et al., & S. F. Badylak. ( 2014) An Acellular Biologic Scaffold Promotes Skeletal Muscle Formation in Mice and Humans with Volumetric Muscle Loss. Science Translational Medicine; 6 (234): 234ra58 DOI:10.1126/scitranslmed.3008085
  14. Seif-Naraghi, S. B., Singelyn, J. M., Salvatore, M. A., et al., & Christman, K. L. (2013). Safety and efficacy of an injectable extracellular matrix hydrogel for treating myocardial infarction.Science translational medicine, 5(173), 173ra25-173ra25. DOI:10.1126/scitranslmed.3005503
  15. Johnson, T. D., DeQuach, J. A., Gaetani, R., et al., & Christman, K. L. (2014). Human versus porcine tissue sourcing for an injectable myocardial matrix hydrogel. Biomaterials Science. Biomater. Sci., 2014,2, 735-744 DOI:10.1039/C3BM60283D
  16. Ide K, Wang H, Tahara H, et al. (2007) Role for CD47-SIRPα signaling in xenograft rejection by macrophages. P N A S, 104(12):5062-5066
  17. Yamauchi, T., Takenaka, K., Urata, S., et al. & Akashi, K. (2013). Polymorphic Sirpa is the genetic determinant for NOD-based mouse lines to achieve efficient human cell engraftment. Blood,121(8), 1316—1325
  18. Tongbiao Zhao, Zhen-ning Zhang, Peter D. Westenskow et al., & Yang Xu (2015). Humanized Mice Reveal Differential Immunogenicity of Cells Derived from Autologous Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Stem Cell, DOI:10.1016/j.stem.2015.07.021
  19. Zhili Rong, Meiyan Wang, Zheng Hu, Martin Stradner, Shengyun Zhu, Huijuan Kong, Huanfa Yi, Ananda Goldrath, Yong-Guang Yang, Yang Xu, Xuemei Fu. An Effective Approach to Prevent Immune Rejection of Human ESC-Derived Allografts. Cell Stem Cell, 2014; 14 (1): 121 DOI:10.1016/j.stem.2013.11.014
  20. Kadriye Nehir Cosgun, Susann Rahmig, Nicole Mende, et al., & Claudia Waskow (2014). Kit Regulates HSC Engraftment across the Human-Mouse Species Barrier. Cell Stem Cell, ; DOI:10.1016/j.stem.2014.06.001
  21. McIntosh, B. E., Brown, M. E., Duffin, B. M., Maufort, J. P., Vereide, D. T., Slukvin, I. I., & Thomson, J. A. (2015). Nonirradiated NOD, B6. SCID Il2rγ−/− Kit W41/W41 (NBSGW) Mice Support Multilineage Engraftment of Human Hematopoietic Cells. Stem cell reports, 4(2), 171-180. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stemcr.2014.12.005
  22. Lee, K., Kwon, D. N., Ezashi, T., et al., & Kim, J. H. (2014). Engraftment of human iPS cells and allogeneic porcine cells into pigs with inactivated RAG2 and accompanying severe combined immunodeficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(20), 7260-7265. DOI:10.1073/pnas.1406376111
  23. Kobayashi, T., Yamaguchi, T., Hamanaka, S. et al. & Nakauchi, H. (2010). Generation of rat pancreas in mouse by interspecific blastocyst injection of pluripotent stem cells. Cell, 142(5), 787—799. doi: 10.1016/j.cell.2010.07.039
  24. Usui JI, et al. (2012). Generation of kidney from pluripotent stem cells via blastocyst complementation. Am J Pathol 180(6):2417-2426.
  25. Hitomi Matsunari, Hiroshi Nagashima, Masahito Watanabe, et al. and Hiromitsu Nakauchi (2013). Blastocyst complementation generates exogenic pancreas in vivo in apancreatic cloned pigs. PNAS, 110(12), 4557-4562, doi: 10.1073/pnas.1222902110
  26. Synthetic biologist aims to create pig with human lungs
  27. R. Michael Roberts, Ye Yuan, Nicholas Genovese, and Toshihiko Ezashi Livestock Models for Exploiting the Promise of Pluripotent Stem Cells ILAR J (2015) 56 (1): 74-82 DOI:10.1093/ilar/ilv005
  28. Руперт Уингфилд-Хейз (3 января 2014 г.)В Японии хотят выращивать в свиньях органы для людей Би-би-си, префектура Ибараки, Япония
  29. Synthetic Genomics signed a multi-year R&D deal with Lung Biotechnologya $50 million equity investment to develop humanized pig organs using synthetic genomic advances
  30. Feng, W., Dai, Y., Mou, L., Cooper, D. K., Shi, D., & Cai, Z. (2015). The Potential of the Combination of CRISPR/Cas9 and Pluripotent Stem Cells to Provide Human Organs from Chimaeric Pigs. Int. J. Mol. Sci., 16(3), 6545-6556; doi:10.3390/ijms16036545
  31. Scientists Discover Stem Cell Which Could Make Animals Grow Human Organs
  32. Jun Wu, Daiji Okamura, Mo Li,et al., & Juan Carlos Izpisua Belmonte (2015). An alternative pluripotent state confers interspecies chimaeric competency. Nature, DOI:10.1038/nature14413
  33. Surgeons Smash Records with Pig-to-Primate Organ Transplants. A biotech company is genetically engineering pigs so that their organs might work in people.
  34. Agnieszka Nowak, Anna Woźniak, Daniel Lipiński, Wojciech Juzwa, Ryszard Słomski, Joanna Zeyland (2015). Modifications of pig genome with expression gene constructs to produce organs resistant to acute transplant rejection. Asian Journal of Biomedical and Pharmacutical Sciences, 5(45), 2015, 01-07. DOI:10.15272/ajbps.v5i45.674
  35. Siolas, D., & Hannon, G. J. (2013). Patient-derived tumor xenografts: transforming clinical samples into mouse models. Cancer research, 73(17), 5315-5319. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-13-1069
  36. Khaled, W. T., & Liu, P. (2014, March). Cancer mouse models: Past, present and future. In Seminars in cell & developmental biology (Vol. 27, pp. 54-60). Academic Press. DOI:10.1016/j.semcdb.2014.04.003
  37. Williams S, Anderson WC, Santaguida MT, Dylla SJ (2013) Patient-derived xenografts, the cancer stem cell. Lab Invest 93: 970-982. DOI:10.1038/labinvest.2013.92
  38. Morton CL, Houghton PJ (2007) Establishment of human tumor xenografts in immunodeficient mice. Nat Protoc 2:247–250. DOI:10.1038/nprot.2007.25
  39. Pan C-x, Zhang H, Tepper CG, Lin T-y, Davis RR, Keck J, et al. (2015) Development and Characterization of Bladder Cancer Patient-Derived Xenografts for Molecularly Guided Targeted Therapy. PLoS ONE 10(8): e0134346. doi:10.1371/journal.pone.0134346
  40. Live cell therapy today
  41. Fresh cell therapy: The medicine of the future?
  42. Chen, T., Yuan, J., Duncanson, S., et al., and Poznansky, M. C. (2015), Alginate Encapsulant Incorporating CXCL12 Supports Long-Term Allo- and Xenoislet Transplantation Without Systemic Immune Suppression. American Journal of Transplantation, 15: 618–627. DOI:10.1111/ajt.13049
  43. NZ pig tissue helps with Parkinson's disease
  44. Gorka Orive, Edorta Santos, Denis Poncelet, et al., & Dwaine Emerichemail (2015). Cell encapsulation: technical and clinical advances. Trends in Pharmacological Sciences, 36(8), 537–546 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.tips.2015.05.003
  45. Gupta, M. K., Das, Z. C., Heo, Y. T.,et al., & Uhm, S. J. (2013). Transgenic Chicken, Mice, Cattle, and Pig Embryos by Somatic Cell Nuclear Transfer into Pig Oocytes. Cellular Reprogramming (Formerly" Cloning and Stem Cells"), 15(4), 322-328 DOI:10.1089/cell.2012.0074.
  46. S. Morteza Hosseini, Mehdi Hajian, Mohsen Forouzanfar et al. and Mohammad H. Nasr-Esfahani (2012). Enucleated Ovine Oocyte Supports Human Somatic Cells Reprogramming Back to the Embryonic Stage. Cellular Reprogramming, 14(2): 155—163. PMID 22384929
  47. Young Gie Chung, Jin Hee Eum, Jeoung Eun Lee et al. & Dong Ryul Lee (2014). Human Somatic Cell Nuclear Transfer Using Adult Cells. Cell Stem Cell. http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2014.03.015.
  48. Extinct frog hops back into the gene pool

См. также[править | править вики-текст]

Ссылки[править | править вики-текст]