Лизоцим

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Трёхмерная структура лизоцима

Лизоци́м (англ. lysozyme, от др.-греч. λύσις — «развязывание, разложение» и энзим; КФ 3.2.1.17) — антибактериальный агент, фермент класса гидролаз, разрушающий клеточные стенки бактерий гидролизом пептидогликана (муреина). Главным образом лизоцим получают из белка куриных яиц[1]. Также аналогичные ферменты содержатся в организмах животных, в первую очередь, в местах соприкосновения с окружающей средой — в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, слёзной жидкости, грудном молоке, слюне, слизи носоглотки и т. д. В больших количествах лизоцим содержится в слюне, чем объясняются её антибактериальные свойства. В грудном молоке человека концентрация лизоцима весьма высока (около 400 мг/л). Это намного больше, чем в коровьем. При этом концентрация лизоцима в грудном молоке не снижается со временем, через полгода после рождения ребёнка она начинает возрастать.

История[править | править код]

Содержащие лизоцим жидкости, такие как яичный белок и грудное молоко, использовались для лечения глазных инфекций ещё в Древнем Риме. На рубеже XVIII и XIX веков учёные обнаружили антибактериальные свойства лейкоцитов, коровьего молока, сенной палочки, белка куриных яиц и носовой слизи[2]. В частности, Морис Николь[fr] в 1907 году говорил о бактериолитическом действии сенной палочки[3], а Павел Николаевич Лащенков в 1909 году предположил наличие протеолитических ферментов в белке куриных яиц[4].

В 1921 году Александр Флеминг, испытывая симптомы гриппа, решил вывести из своей носовой слизи культуру микроорганизмов, вызывающих болезнь. Спустя четыре дня ему удалось вывести колонию грамположительных кокков, которым он дал промежуточное название «AF coccus». Выздоровев, он решил проверить предположение Феликса д’Эрелля о роли бактериофагов в формировании приобретённого иммунитета, добавив частицы своей носовой слизи в чашки с выращенными штаммами пневмококков, стафилококков и бактерий «AF coccus». В ходе эксперимента оказалось, что росту микроорганизмов препятствует не вирус, а наличие фермента, вызывающего лизис бактерий. Впоследствии этот фермент был обнаружен им и в других биологических жидкостях[5][6]. Алмрот Райт, руководитель Флеминга, предложил дать ферменту название «лизоцим», а чувствительным к нему бактериям — Micrococcus lysodeikticus[2].

После первоначальной эйфории в погоне за антибактериальными веществами оказалось, что лизоцим имеет малое клиническое значение в качестве антибактериального средства, и после открытия пенициллина интерес к лизоциму угас, пока не был выделен и очищен лизоцим из яичного белка курицы (HEWL).

Трёхмерная структура лизоцима впервые была получена Дэвидом Чилтоном Филлипсом (1924—1999) в 1965 году, когда он получил первую модель с помощью рентгеновской кристаллографии[7][8]. Структура была публично представлена на лекции Королевского института в 1965 году[9]. Лизоцим стал второй белковой структурой и первой ферментной структурой, которая была получена с помощью рентгеновской кристаллографии, и первым ферментом, который содержит полную последовательность всех двадцати стандартных аминокислот[10].

HEWL — лизоцим, выделенный из яичного белка курицы[править | править код]

HEWL представляет собой полипептидную цепь (14,3 кДа), содержащую 129 аминокислотных остатков с четырьмя внутримолекулярными дисульфидными мостиками и изоэлектрической точкой вблизи ≈ 11,3; он легко растворим в водной среде.[11]

Являясь ферментом, HEWL катализирует гидролиз B-1,4 гликозидной связи между N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином в пептидогликане клеточной стенки бактерий. Исторически сложилось так, что этот белок является одним из наиболее изученных белков в области биохимии. В отличие от большинства белков, лизоцим легко кристаллизуется, и эти кристаллы имеют хорошие преломляющие свойства. Полная первичная структура HEWL впервые была освещена в 1963[12] , и чуть позднее, в 1965 году, была создана трёхмерная структура HEWL. Расшифровка трёхмерной структуры HEWL и HEWL-субстратного комплекса открыли путь для понимания специфики лизоцима и механизма его каталитической активности.

Исследования по агрегации HEWL стали важны, когда выяснилось, что точечные мутации в человеческом лизоциме (с которым HEWL имеет 60% идентичных последовательностей) коррелировали с наследственным системным амилоидозом[13].

Это редкое заболевание было симптоматическим, с отложением амилоидных фибрилл человеческого лизоцима (иногда в килограммовых количествах) в почках, желудочно-кишечном тракте, лимфатических узлах, кровеносных сосудах, селезёнке и печени. Лизоцим, пожалуй, единственный фермент, который образует амилоид в естественных условиях.

Лизоцим человека[править | править код]

Человеческий лизоцим является гликозидазой, которая функционирует в качестве антибактериального средства. Человеческий лизоцим (ЕС 3.2.1.17) содержит 130 остатков, принадлежащих к классу С-типа, и широко распространён в различных тканях и жидкостях организма, в том числе печени, суставных хрящах, крови, слюне, слёзной жидкости и молоке[14]. Он кодируется геном, расположенным на 12-й хромосоме и состоящим из 4 экзонов и 3 интронов.[15]

Лизоцим гидролизует преимущественно B-1,4 гликозидные связи между N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином, содержащимися в структуре пептидогликана клеточной стенки некоторых микроорганизмов, особенно грамположительных бактерий, и, следовательно, играет определённую роль в защите хозяина. Фермент заставляет сахар мурамовой кислоты находиться в напряжённой конформации, и при совместном действии двух ключевых остатков — глутаминовой кислоты в положении 35 и аспарагиновой кислоты в положении 52 — гидролизует гликозидные связи.

Лизоцим интенсивно экспрессируется в кроветворных клетках, где он находится в гранулоцитах, моноцитах и макрофагах, а также в их предшественниках в костном мозге. Обычная концентрация лизоцима в плазме составляет от 4 до 13 мг/л, но только следы его можно увидеть в моче здоровых лиц. Содержание лизоцима в грудном молоке составляет около 0,4мг/мл, в слезной жидкости 7 мг/мл, в слюне 0,2 мг/мл. В норме за сутки у человека вырабатывается около 1500 мл слюны, в которой суммарно содержится около 300 мг лизоцима. Исходя из этих данных можно посчитать, что в среднем за 1 час слюнные железы продуцируют 12,5 мг эндогенного лизоцима[16]. Суммарно во всём организме около 500 мг лизоцима производится в день, но время жизни протеина в плазме является очень коротким; 75 % элюируют в течение 1 ч, в основном, через почки[17]. Сильно повышенные концентрации лизоцима в плазме и моче связаны с целым рядом патологических состояний и мониторятся в течение многих лет, так как являются возможным маркером моноцитарного лейкоза, но в то же время, как в случае больных с миелопролиферативными расстройствами, при нормальной функции почек, производство лизоцима увеличивается до 4 раз.

За последние 30 лет человеческий лизоцим и HEWL были использованы в качестве системы отсчёта для изучения многих аспектов структуры и функции белков, в том числе стабильности белка и механизма его сворачивания. Были установлены шесть природных мутаций в человеческом лизоциме[18] , и аминокислотные замены (все расположены в B-домена области нативной структуры лизоцима)[19]. Мутации приводят к появлению нескольких вариантов белка (I56T, F57I, W64R, D67H, T70N и F57I / T70N или W112R / T70N). Все эти варианты, кроме T70N, были связаны с системными амилоидозами с участием почек, печени и селезёнки[13], в то время как не амилоидогенный вариант T70N является довольно распространённым явлением в нормальной британской популяции.

Применение[править | править код]

В пищевой промышленности зарегистрирован в качестве пищевой добавки E1105 (консервант).

В медицине в качестве местного антисептического средства[20] — является основным действующим веществом лекарственного препарата «Лизобакт» и его аналога БАД «Лизоприм Лор»[21].

Применение при беременности[править | править код]

При отсутствии противопоказаний (аллергия к белку куриного яйца) – лизоцим может приниматься женщинами в период беременности. Так американское FDA признало высокий профиль безопасности лизоцима. В связи с этим лизоцим обладает статусом «добавки, традиционно считающейся безопасной» (generally recognized as safe, GRAS)[22]. К тому же иммунологические исследования на морских свинках, кроликах и человеке показали, что лизоцим имеет меньший сенсибилизирующий потенциал, чем другие белки куриного яйца.

Механизм лизиса[править | править код]

Лизоцим воздействует на клетки микроорганизмов двумя путями[23].

Ферментативный механизм[править | править код]

Фермент атакует пептидогликаны (в частности, муреин), входящие в состав клеточных стенок бактерий (особенно много его в клеточных стенках грам-положительных бактерий — до 50-80 %). Лизоцим гидролизует β(1→4)-гликозидную связь между N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином. Пептидогликан при этом связывается с активным центром фермента (в форме кармана), расположенным между двумя его структурными доменами. Сорбционный центр лизоцима представляет 6 карманов (A, B, C, D, E, F), причём в A, C и E может связываться только N-ацетилглюкозамин, а в B, D и F — как N-ацетилглюкозамин, так и N-ацетилмурамовая кислота. Молекула субстрата в активном центре принимает конформацию, близкую к конформации переходного состояния. В соответствии с механизмом Филлипса, лизоцим связывается с гексасахаридом, затем переводит 4-й остаток в цепи в конформацию твист-кресла. В этом напряжённом состоянии гликозидная связь между центрами D и E легко разрушается. Ингибитором лизоцима служит, в частности, трисахарид N-ацетилглюкозамина, связывающийся с каталитически неактивными центрами A, B и C и препятствующий связыванию субстрата.

Лизоцим содержит в активном центре два аминокислотных остатка, необходимых для катализа: глутаминовую кислоту в положении 35 и аспарагиновую кислоту в положении 52. Остатки глутаминовой кислоты (Glu35) и аспарагиновой кислоты (Asp52) критичны для функционирования фермента, причём Asp52 ионизирован, а Glu35 нет. Некоторые авторы полагают, что Glu35 выступает в качестве донора протона при разрыве гликозидной связи субстрата, разрушая связь, а Asp52 выступает в роли нуклеофила, при образовании интермедиата — гликозил-фермента. Затем гликозил-фермент реагирует с молекулой воды, в результате чего фермент возвращается в исходное состояние и образуется продукт гидролиза[24]. Это ферментативное свойство есть у всех типов лизоцима разного происхождения и отражено в одном из широко используемых вариантов названия этого белка – мурамидаза.

Другие авторы полагают, что реакция протекает через образование карбоксоний-иона, стабилизированного заряженной карбоксильной группой Asp52, в то время как высвобождение спирта катализируется по механизму общего основного катализа незаряженным карбоксилом Glu35.[25].

Катионный механизм[править | править код]

Молекулы лизоцима встраиваются в клеточную мембрану бактерий, образуя в ней поры. Благодаря этому механизму, лизоцим не только может вызывать осмотическую гибель бактериальной клетки, но и увеличивает проницаемость мембран бактерий для других антимикробных молекул, в том числе для антибактериальных фармакологических веществ[26]

Этими путями обуславливаются эффекты и действие лизоцима на различные типы микроорганизмов и общее состояние иммунитета.

Антибактериальное действие лизоцима[править | править код]

У лизоцима выделяют два механизма действия на бактерии[23]. Ферментативный механизм и катионный. Наличие двух взаимодополняющих бактерицидных механизмов уменьшает вероятность полного избегания патогенных бактерий антибактериального действия лизоцима. Если наличествует модификация структуры пептидогликана, увеличивающая устойчивость микроорганизма к ферментативному действию лизоцима, и даже при полной потере клеточной стенки (L-формы) бактерии должны в той или иной степени сохранить чувствительность к катионным механизмам действия этого белка[27].

Противогрибковое действие лизоцима[править | править код]

Противогрибковые эффекты лизоцима впервые были описаны еще на рубеже 1960-1970-х годов[28][29][30] Под электронным и световым микроскопом было обнаружено, что лизоцим также, как и в случае с бактериальными клетками, действует на грибы двумя различными взаимодополняющими механизмами: ферментативный гидролиз N-гликозидных связей, которые связывают полисахариды и структурные гликопептиды клеточной стенки; повреждение цитоплазматической мембраны по катионному механизму. Катионная природа лизоцима и его способность дезинтегрировать и увеличивать проницаемость клеточной мембраны грибов дополняют энзиматически обусловленные противогрибковые эффекты лизоцима, что в целом сближает эти защитные механизмы с таковыми против бактерий[31][32].

Противовирусное действие лизоцима[править | править код]

Одним из первых (в 1973 году) противовирусное действие этого белка описал H. Arimura. По его данным, лизоцим, выделенный из плаценты человека, снижал адсорбцию вируса эктромелии на поверхности клеток, в связи с чем было сделано предположение о важной защитной роли этого белка во время беременности, когда некоторые другие звенья противоинфекционной защиты частично подавлены[33]. Позже S. Lee-Huang с соавторами продемонстрировали способность лизоцима белка куриного яйца, а также человеческого лизоцима типа С, выделенного из разных источников (моча, молоко и нейтрофилы) дозозависимо подавлять репликацию ВИЧ-1 в культурах Т-лимфоцитов и моноцитов, чувствительных к этому вирусу. Обращает на себя внимание широкий диапазон концентраций (0,01-10 мкг/мл), в котором этот белок проявлял виростатические эффекты[34]. Так же было обнаружено свойство лизоцима связывать ДНК и РНК. Взаимодействие лизоцима и родственных молекул с нуклеиновыми кислотами было подтверждено разными методами (гель-электрофорез, определение ферментативной активности, соосаждение) и позволило авторам сформулировать тезис о том, что именно это свойство лизоцима лежит в основе его способности оказывать подавляющее действие на репликацию ВИЧ-1 и, возможно, других вирусов[35]. В культуре ткани лизоцим тормозит репродукцию вирусов через стимуляцию синтеза интерферона. Интерфероны — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. Действие интерферона не связано с непосредственным влиянием на вирусы или клетки, т.е. интерферон не действует вне клетки. Адсорбируясь на поверхности клетки или проникая внутрь клетки, он через геном клетки влияет на процессы репродукции вируса или пролиферацию клетки (активирует синтез ферментов и ингибиторов, блокирующих трансляцию вирусных иРНК, тем самым предохраняя соседние клетки от вирусной инфекции). Благодаря интерферонам, клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу.

Иммуномодулирующие эффекты лизоцима[править | править код]

Вторичное иммуномодулирующее действие лизоцима обычно рассматривается только в контексте высвобождения иммуностимулирующих низкомолекулярных фрагментов после разрушения пептидогликана клеточных стенок бактерий. Действительно, в результате мурамидазной активности лизоцим обеспечивает увеличение локального уровня NOD2- и NOD1-агонистов (мурамилпептидов)[36], известных как стимуляторы ключевых врожденных механизмов защиты от патогенных микроорганизмов[37][38][39]. Вместе с тем на моделях инфекций in vivo доказано, что при дефиците лизоцима происходит не только экспансия K. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae и некоторых других патогенов, но и снижение выработки противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10[40][41]. Присутствуя на поверхности слизистой, лизоцим повышает неспецифическую резистентность организма и способствует увеличению продукции секреторного IgA – важнейшей адаптивной составляющей мукозального иммунитета [42].

Примечания[править | править код]

  1. G. Alderton, W.H. Ward, H.L. Fevold. ISOLATION OF LYSOZYME FROM EGG WHITE (англ.) // Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Containing Papers of a Biological Character : journal. — 1945. — No. 157. — P. 43—58.
  2. 1 2 Hugh A. Mckenzie, Frederick H. White. Lysozyme and α-Lactalbumin: Structure, Function, and Interrelationships (англ.) // Advances in Protein Chemistry. — Academic Press, 1991. — Vol. 41. — P. 173—315. — ISSN 0065-3233. — doi:10.1016/S0065-3233(08)60198-9.
  3. Maurice Nicolle. Action du "Bacillus subtilis" sur diverses bactéries (фр.) // Annales de l'Institut Pasteur : journal de microbiologie. — 1907. — Vol. 21, no 8. — P. 616.
  4. P. Laschtschenko. Uber die keimtötende und entwicklungshemmende Wirkung von Hühnereiweiß (нем.) // Zeitschrift für Hygiene und Infektionskrankheiten. — 1909. — Dezember (Bd. 64, H. 1). — S. 419—427. — ISSN 1432-1831. — doi:10.1007/BF02216170.
  5. A. Fleming. On a Remarkable Bacteriolytic Element Found in Tissues and Secretions (англ.) // Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences. — 1922. — 1 May (vol. 93, iss. 653). — P. 306—317. — ISSN 1471-2954 0962-8452, 1471-2954. — doi:10.1098/rspb.1922.0023.
  6. Chen, W. The laboratory as business: Sir Almroth Wright's vaccine programme and the construction of penicillin. // The laboratory revolution in medicine / A. Cunningham, & P. Williams. — Cambridge, Great Britain: Cambridge University Press, 1992. — P. 245—292. — ISBN 0-521-40484-3.
  7. Blake C. C., Koenig D. F., Mair G. A., North A. C., Phillips D. C., Sarma VR. Structure of hen egg-white lysozyme. A three-dimensional Fourier synthesis at 2 Angstrom resolution (англ.) // Nature : journal. — 1965. — Vol. 206, no. 986. — P. 757—761. — doi:10.1038/206757a0. — PMID 5891407.
  8. Johnson L. N., Phillips DC. Structure of some crystalline lysozyme-inhibitor complexes determined by X-ray analysis at 6 Angstrom resolution (англ.) // Nature : journal. — 1965. — Vol. 206, no. 986. — P. 761—763. — doi:10.1038/206761a0. — PMID 5840126.
  9. Johnson, L. N. The early history of lysozme (англ.) // Nat Struct Mol Biol : journal. — 1998. — Vol. 5, no. 11. — P. 942—944. — doi:10.1038/2917. — PMID 9808036.
  10. Canfield, R. E. The Amino Acid Sequence of Egg White Lysozyme (англ.) // J Biol Chem : journal. — 1963. — Vol. 238, no. 8. — P. 2698—2707. — PMID 14063294.
  11. Wetter, L. R., Deutsch, H. F. Immunological studies on egg white proteins IV. Immunochemical and physical studies of lysozyme // J. Biol. Chem.. — Т. 192. — С. 237—242.
  12. Canfield, R. E. The amino acid sequence of egg white lysozyme // J. Biol. Chem.. — Т. 238. — С. 2698—2707.
  13. 1 2 Pepys, M. B., Hawkins, P. N., Booth, D. R., Vigushin, D. M., Tennent, G. A., Soutar, A. K., et al. Human lysozyme gene mutations cause hereditary systemic amyloidosis (англ.) // Nature. — Vol. 362. — P. 553—557.
  14. Reitamo, S., Klockars, M., Adinolfi, M., Osserman, E. F. Human lysozyme (origin and distribution in health and disease) // Ric. Clin. Lab.. — Т. 8. — С. 211—231.
  15. Peters, C. W., Kruse, U., Pollwein, R., Grzeschik, K. H., Sippel, A. E. The human lysozyme gene. Sequence organization and chromosomal localisation // Eur. J. Biochem.. — № 182. — С. 507—516.
  16. Шевченко Е.А, Куприянова Н.Б., Телеганова Е.В., Потемина Т.Е, Жижинина К.С. Изменение уровня лизоцима, IgA b SIgA,в ротовой жидкости при лицении хронического рецидивирующего афтозного стоматита у разных возрастных групп женского пола.// Совренменные проблемы науки и образовани. – 2016 - №3.
  17. Hansen, N. E., Karle, H., Andersen, V., Olgaard, K. Lysozyme turnover in man // J. Clin. Invest.. — Т. 51. — С. 1146—1155.
  18. Pepys, M. B., Hawkins, P. N., Booth, D. R., Vigushin, D. M., Tennent, G. A., Soutar, A. K., et al.  (англ.) // Nature. — Vol. 362. — P. 553—557.
  19. Dumoulin, M., Kumita, J. R., Dobson, C. M. Normal and aberrant biological self-assembly: insights from studies of human lysozyme and its amyloidogenic variants (англ.) // Accounts of Chemical Research (англ.). — Vol. 39. — P. 603—610.
  20. Местный антисептический препарат Лизобакт® — Публикации (недоступная ссылка). Дата обращения 30 мая 2011. Архивировано 3 октября 2011 года.
  21. Лизоприм Лор инструкция по применению.
  22. https://www.fda.gov/food/food-ingredients-packaging/generally-recognized-safe-gras
  23. 1 2 Ragland S.A., Criss A.K. From bacterial killing to immune modulation: Recent insights into the functions of lysozyme. Bliska J.B., ed. PLoS Pathogens. 2017;13(9):e1006512. doi:10.1371/journal.ppat.1006512
  24. С.Д. Варфоломеев. Химическая энзимология. — М.: Издательский центр "Академия", 2005. — С. 238—239. — ISBN 5-7695-2062-0.
  25. Э. Фёршт. Структура и механизм действия ферментов. — М.: "Мир", 1980. — С. 395—396. — doi:577.15/.17[Ошибка: Неверный DOI!].
  26. Ibrahim H.R. et al. A helix-loop-helix peptide at the upper lip of the active site cleft of lysozyme confers potent antimicrobial activity with membrane permabilization action. J. Biol. Chem. 2001;276: 43767–43774
  27. Антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и иммуномодулирующие эффекты лизоцима: от механизмов к фармакологическому применению. О.В. Калюжин. "ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Педиатрия" № 1 (14). С. 6-13.
  28. Kamaya T. Flocculation phenomenon of Candida albicans by lysozyme. Mycopathol Mycol Appl. 1969 May 28;37(4):320-30
  29. Kamaya T. Lytic action of lysozyme on Candida albicans. Mycopathol Mycol Appl. 1970 Dec 29;42(3):197-207
  30. Collins M., Pappagianis D. Effects of Lysozyme and Chitinase on the Spherules of Coccidioides immitis In Vitro. Infection and Immunity. 1973;7(5):817-822.
  31. Marquis G., Montplaisir S., Garzon S., Strykowski H., Auger P. Fungitoxicity of muramidase. Ultrastructural damage to Candida albicans. Lab Invest. 1982 Jun;46(6):627-36
  32. Edgerton M., Koshlukova S.E. Salivary histatin 5 and its similarities to the other antimicrobial proteins in human saliva. Adv Dent Res. 2000 Dec;14:16-21. doi:10.11
  33. Arimura H. Effect of lysozyme from human placenta on ectromelia virus. Acta Virol. 1973 Mar;17(2):130-7
  34. Lee-Huang S., Huang P.L., Sun Y. et al. Lysozyme and RNases as anti-HIV components in β-core preparations of human chorionic gonadotropin. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1999;96(6):2678-2681
  35. Steinrauf L.K., Shiuan D., Yang W.J., Chiang M.Y. Lysozyme association with nucleic acids. Biochem Biophys Res Commun. 1999 Dec 20;266(2):366-70
  36. Davis K.M., Nakamura S., Weiser J.N. (2011) Nod2 sensing of lysozyme-digested peptidoglycan promotes macrophage recruitment and clearance of S. pneumoniae colonization in mice. J Clin Invest. 121(9):3666–76. doi:10.1172/JCI57761
  37. Караулов А.В., Калюжин О.В. Сфера применения мурамилпептидов в рамках основных подходов к иммунотерапии/иммунопрофилактике инфекционных болезней // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. – 2013. – Т. 17. – № 5. – С. 3-15.
  38. Caruso R., Warner N., Inohara N., Nunez G. (2014) NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease. Immunity. 41(6):898–908. doi:10.1016/j.immuni.2014.12.010.
  39. Pashenkov M.V., Dagil Y.A., Pinegin B.V. NOD1 and NOD2: Molecular targets in prevention and treatment of infectious diseases. Int Immunopharmacol. 2018 Jan;54:385-400. doi:10.1016/j.intimp.2017.11.036.
  40. Markart P., Korfhagen T.R., Weaver T.E., Akinbi H.T. (2004) Mouse lysozyme M is important in pulmonary host defense against Klebsiella pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care Med. 169(4):454–8. doi:10.1164/rccm.200305-669OC.
  41. Shimada J., Moon S.K., Lee H.Y., Takeshita T., Pan H., Woo J.I., et al. (2008) Lysozyme M deficiency leads to an increased susceptibility to Streptococcus pneumoniae-induced otitis media. BMC Infect Dis. 8:134 doi:10.1186/1471-2334-8-134.
  42. Ревина Евгения Николаевна. Активность лизоцима и его лечебное применение у больных хронической пневмонией: Автореферат дис. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. (14.00.05) / Караганд. гос. мед. ин-т. - Караганда : [б. и.], 1974. - 19 с.

Литература[править | править код]