Липофусцин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Микрофотография сердечной мышцы с включениями липофусцина, окрашивание гематоксилином и эозином
Конфокальное изображение спинального мотонейрона с окрашенными гранулами липофусцина (жёлто-синие)

Липофусцин (lipofuscinum [1]; от греч. lipo – «жир» и лат. fuscus – «темный»), также известный как «пигмент старения», — жёлто-коричневый аутофлюоресцирующий пигмент липидной и/или гликопротеиновой природы, накапливающийся в неделящихся клетках разных тканей и органов животных. В клетках содержится в основном в виде гранул, окруженных лизосомальной мембраной, сконцентрированных вокруг ядра [2].

Химический состав[править | править код]

Агрегаты липофусцина в клетках состоят из окисленных ковалентно сшитых межу собой остатков белков (30-70%) и липидов (20-50%) [2], что подтверждается спектрофотометрией выделенных образцов [3]. Также для клеток коры головного мозга человека возрастом от 50 лет показано наличие углеводных остатков в скоплениях липофусцина [4]. Помимо этого, липофусцин содержит ионы металлов, таких как железо, алюминий, кальций, цинк, медь, марганец [3]. Было показано, что в состав липофусцина входят следующие типы липидов: триглицериды, свободные жирные кислоты, холестерин, фосфолипиды [5].

В составе липофусцина также присутствуют флуоресцентные соединения, например, N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламин (А2Е) в пигментном эпителии сетчатки и клетках печени [6].

N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламин (А2Е) – компонент липофусцина в пигментном эпителии сетчатки и клетках печени [6]

Характеристики пигмента [7][править | править код]

Липофусцин обладает такими гистохимическими характеристиками, как суданофилия (за счёт наличия липидов в составе, окрашивается жирорастворимыми красителями группы Судан), аргирофилия (за счёт наличия гликопротеинов в составе, окрашивается солями серебра), кислотоустойчивость (не обесцвечивается неорганическими кислотами после окрашивания, благодаря взаимодействию красителя с большим количеством липидов в составе пигмента) и осмиофилия (за счёт наличия липидов в составе, окрашивается солями осмия и виден как гомогенная темная масса нерегулярной формы при электронной микроскопии).

Характерной особенностью липофусцина является его способность к аутофлюоресценции. Например, при возбуждении волнами длиной до 400 нм (ультрафиолетовое излучение) наблюдается эмиссия в области длин 530-650 нм.  

Накопление липофусцина в клетках и его роль в процессах старения[править | править код]

По ряду причин наличие липофусцина в клетках считается признаком старения. В 1959 году было показано наличие положительной линейной зависимости между возрастом человека и количеством липофусцина в его кардиомиоцитах [8]. То же позднее было показано для собак [9] и нескольких видов обезьян [10]. Помимо этого, не раз отмечалась отрицательная корреляция между скоростью накопления липофусцина и продолжительностью жизни у разных организмов [11] [12]. При изучении ракообразных применяется техника определения возраста по количеству липофусцина в клетках [13].

В постмитотических клетках в ходе аутофагии лизосомы аккумулируют подвергшиеся действию активных форм кислорода (АФК) окисленные белки и липиды с целью их переработки, но из-за появления многочисленных кросс-сшивок (например, альдегидных мостиков) в результате окисления, такой материал становится неразрушаемым и не может быть выведен из клетки путём экзоцитоза [14] [15].

В 1992 году был предложен механизм влияния окислительного стресса на формирование липофусцина [16]. Согласно этому механизму, АФК, в первую очередь H2O2, образующийся в митохондриях в ходе работы супероксиддисмутазы, проникает в лизосомы, содержащие поглощённые макромолекулы и железо, входившее в состав ранее разрушенных лизосомой металлопротеинов. В результате взаимодействия пероксида водорода с железом образуется гидроксил-радикал (в ходе реакции Фентона), окисляющий находящиеся в лизосоме макромолекулы и приводящий к появлению кросс-сшивок, то есть к формированию липофусцина.

Вклад в формирование липофусцина может вносить аутофагоцитоз митохондрий [17]. Согласно механизму свободнорадикального старения, предложенному в 1956 году, митохондрии, являющиеся основным источником АФК в клетке, также в большой степени подвергаются их вредному воздействию [18] [19]. Поврежденные митохондрии могут содержать неразрушаемые окисленные макромолекулы и производить АФК в ещё больших количествах, чем функциональные органеллы, уже будучи аутофагоцитированными, способствуя формированию липофусцина, что подтверждается высоким содержанием с-субъединицы митохондриальной АТФ-синтазы в липофусцине нейронов [20].

В рамках митохондриально-лизосомальной теории старения описано влияние агрегатов липофусцина на клеточные функции, старение и смерть [21]. Накопление неразлагаемого липофусцина приводит к увеличению лизосом. Синтез лизосомальных литических ферментов продолжается, но большая их часть расходуется «впустую» липофусцин-содержащими лизосомами, в то время как свободным от липофусцина функциональным лизосомам не хватает ферментов для разрушения поглощённых макромолекул и органелл, что способствует формированию в них липофусцина [22]. Постепенно в клетках накапливаются поврежденные нефункциональные митохондрии, на переработку которых не хватает аутофагоцитарных ресурсов, и тогда в качестве компенсаторного механизма клетки начинают увеличиваться в размере, но у этого процесса есть свои ограничения: например, в крупных клетках затруднена доставка питательных веществ в центральную область. В результате, состарившиеся постмитотические клетки погибают от недостатка АТФ.

Помимо вышесказанного, накопление больших количеств липофусцина и увеличение лизосом, вероятно, приводит к повышенной чувствительности к окислительному стрессу [3]. Образование АФК в липофусцин-содержащих лизосомах может вызывать повреждение лизосомальной мембраны с последующим попаданием литических ферментов в цитоплазму и приводить к апоптозу или некрозу [23].

В 2012 году для человеческих фибробластов со стресс-индуцированным преждевременным старением (SIPS) было показано, что накопление липофусцина в лизосомах происходит в результате макроаутофагии (ранее конкретные механизмы аутофагии, ответственные за этот процесс, не рассматривались) [24] [25]. При ингибировании макроаутофагии в исследуемых клетках возрастало количество цитоплазматического липофусцина, что коррелировало с повышением уровня АФК и снижением жизнеспособности клеток.

Ранее была выявлена способность контактирующего с цитоплазмой липофусцина ингибировать работу 20S-протеасомы за счёт связывания последней с наружными участками агрегатов, содержащими гидрофобные аминокислотные остатки [25][26]. В результате такого ингибирования снижается способность клеток перерабатывать неверно свёрнутые и поврежденные белки, что наносит вред жизнедеятельности и ускоряет старение.

Участие в патологических процессах[править | править код]

Ускоренное формирование липофусцина в клетках наблюдается, например, при нейрональных цероидных липофусцинозах, относящихся к лизосомным болезням накопления, а также при болезни Альцгеймера [2].

Изучается также возможный вклад липофусцина в патогенез болезни Штаргардта и возрастной макулярной дегенерации [27]. В пигментном эпителии сетчатки одним из компонентов липофусцина является A2E – продукт превращений витамина А в зрительном цикле. Данное низкомолекулярное вещество обладает свойствами детергента, а значит, вероятно, способно повреждать лизосомальную мембрану, приводя к утечке литических ферментов и гибели клетки. Помимо этого, в пигментном эпителии сетчатки А2Е подвержен фотооксилению, в результате которого образуются токсичные для клеток соединения.

Ингибиторы процессов накопления липофусцина[править | править код]

Известно, что различные вещества, снижающие влияние окислительного стресса на жизнедеятельность клеток, замедляют накопление липофусцина. Например, центрофеноксин понижает скорость формирования пигмента за счёт повышения активности антиоксидантных ферментов клетки, а экстракт гинкго билоба оказывает аналогичный эффект на накопление липофусцина благодаря своей способности перехватывать гидроксил-радикалы [28][29].

В 2012 году было продемонстрировано, что ремофусцин (сорапразан) индуцирует удаление скоплений липофусцина из клеток пигментного эпителия сетчатки, предположительно, за счёт экзоцитоза, но механизм этого явления не известен [30].

См. также[править | править код]

Источники[править | править код]

  1. Hueck W. Pigmentstudien // Ziegler Beitr Path Anat.. — 1912.
  2. 1 2 3 K. L. Double, V. N. Dedov, H. Fedorow, E. Kettle, G. M. Halliday. The comparative biology of neuromelanin and lipofuscin in the human brain (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences. — 2008-06-01. — Vol. 65, iss. 11. — P. 1669–1682. — ISSN 1420-9071. — doi:10.1007/s00018-008-7581-9.
  3. 1 2 3 R. D. Jolly, B. V. Douglas, P. M. Davey, J. E. Roiri. LIPOFUSCIN IN BOVINE MUSCLE AND BRAIN: A MODEL FOR STUDYING AGE PIGMENT (english) // Gerontology. — 1995. — Т. 41, вып. Suppl. 2. — С. 283–296. — ISSN 1423-0003 0304-324X, 1423-0003. — doi:10.1159/000213750.
  4. Sebastián H Benavides, Alberto J Monserrat, Silvia Fariña, Eduardo A Porta. Sequential histochemical studies of neuronal lipofuscin in human cerebral cortex from the first to the ninth decade of life (англ.) // Archives of Gerontology and Geriatrics. — 2002-05-01. — Vol. 34, iss. 3. — P. 219–231. — ISSN 0167-4943. — doi:10.1016/S0167-4943(01)00223-0.
  5. Ulf T Brunk, Alexei Terman. Lipofuscin: mechanisms of age-related accumulation and influence on cell function12 1Guest Editor: Rajindar S. Sohal 2This article is part of a series of reviews on “Oxidative Stress and Aging.” The full list of papers may be found on the homepage of the journal. (англ.) // Free Radical Biology and Medicine. — 2002-09-01. — Vol. 33, iss. 5. — P. 611–619. — ISSN 0891-5849. — doi:10.1016/S0891-5849(02)00959-0. Архивировано 3 июля 2019 года.
  6. 1 2 Akiko Maeda, Tadao Maeda, Marcin Golczak, Krzysztof Palczewski. Retinopathy in Mice Induced by Disrupted All-trans-retinal Clearance * (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2008-09-26. — Т. 283, вып. 39. — С. 26684–26693. — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X. — doi:10.1074/jbc.M804505200.
  7. Eduardo A. Porta. Pigments in Aging: An Overview (англ.) // Annals of the New York Academy of Sciences. — 2002. — Vol. 959, iss. 1. — P. 57–65. — ISSN 1749-6632. — doi:10.1111/j.1749-6632.2002.tb02083.x.
  8. B. L. Strehler, D. D. Mark, A. S. Mildvan, M. V. Gee. Rate And Magnitude Of Age Pigment Accumulation In The Human Myocardium // Journal of Gerontology. — 1959-10-01. — Т. 14, вып. 4. — С. 430–439. — ISSN 0022-1422. — doi:10.1093/geronj/14.4.430.
  9. J. F. Munnell, R. Getty. Rate of Accumulation of Cardiac Lipofuscin in the Aging Canine // Journal of Gerontology. — 1968-04-01. — Т. 23, вып. 2. — С. 154–158. — ISSN 0022-1422. — doi:10.1093/geronj/23.2.154.
  10. Masatoshi Nakano, Toshiaki Mizuno, Shunji Gotoh. Accumulation of cardiac lipofuscin in crab-eating monkeys (Macaca fasicularis): The same rate of lipofuscin accumulation in several species of primates // Mechanisms of Ageing and Development. — 1993-01. — Т. 66, вып. 3. — С. 243–248. — ISSN 0047-6374. — doi:10.1016/0047-6374(93)90011-f.
  11. M. R.J. Sheehy, J. G. Greenwood, D. R. Fielder. Lipofuscin as a Record of "Rate of Living" in an Aquatic Poikilotherm // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. — 1995-11-01. — Т. 50A, вып. 6. — С. B327–B336. — ISSN 1758-535X 1079-5006, 1758-535X. — doi:10.1093/gerona/50a.6.b327.
  12. Hideaki Hosokawa, Naoaki Ishii, Hideyuki Ishida, Kohji Ichimori, Hiroe Nakazawa. Rapid accumulation of fluorescent material with aging in an oxygen-sensitive mutant mev-1 of Caenorhabditis elegans // Mechanisms of Ageing and Development. — 1994-06. — Т. 74, вып. 3. — С. 161–170. — ISSN 0047-6374. — doi:10.1016/0047-6374(94)90087-6.
  13. Kerry E. Maxwell, Thomas R. Matthews, Matt R. J. Sheehy, Rodney D. Bertelsen, Charles D. Derby. Neurolipofuscin Is a Measure of Age in Panulirus argus, the Caribbean Spiny Lobster, in Florida // The Biological Bulletin. — 2007-08-01. — Т. 213, вып. 1. — С. 55–66. — ISSN 0006-3185. — doi:10.2307/25066618. Архивировано 30 ноября 2021 года.
  14. Kiyomi Kikugawa, Tetsuta Kato, Masatoshi Beppu, Akira Hayasaka. Fluorescent and Cross-Linked Proteins Formed by Free Radical and Aldehyde Species Generated during Lipid Oxidation // Lipofuscin and Ceroid Pigments. — Boston, MA: Springer US, 1990. — С. 345–357.
  15. Alexei Terman, Ulf T Brunk. On the degradability and exocytosis of ceroid/lipofuscin in cultured rat cardiac myocytes // Mechanisms of Ageing and Development. — 1998-01. — Т. 100, вып. 2. — С. 145–156. — ISSN 0047-6374. — doi:10.1016/s0047-6374(97)00129-2.
  16. Ulf T. Brunk, Charles B. Jones, Rajindar S. Sohal. A novel hypothesis of lipofuscinogenesis and cellular aging based on interactions between oxidative stress and autophagocytosis // Mutation Research/DNAging. — 1992-09. — Т. 275, вып. 3-6. — С. 395–403. — ISSN 0921-8734. — doi:10.1016/0921-8734(92)90042-n.
  17. V. P. Collins, B. Arborgh, U. Brunk, J. P. Schellens. Phagocytosis and degradation of rat liver mitochondria by cultivated human glial cells // Laboratory Investigation; a Journal of Technical Methods and Pathology. — 1980-02. — Т. 42, вып. 2. — С. 209–216. — ISSN 0023-6837. Архивировано 30 ноября 2021 года.
  18. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // Journal of gerontology. — 1956.
  19. Enrique Cadenas, Kelvin J.A. Davies. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging11This article is dedicated to the memory of our dear friend, colleague, and mentor Lars Ernster (1920–1998), in gratitude for all he gave to us. // Free Radical Biology and Medicine. — 2000-08. — Т. 29, вып. 3-4. — С. 222–230. — ISSN 0891-5849. — doi:10.1016/s0891-5849(00)00317-8.
  20. M. Elleder, J. Sokolová, M. Hřebíček. Follow-up study of subunit c of mitochondrial ATP synthase (SCMAS) in Batten disease and in unrelated lysosomal disorders // Acta Neuropathologica. — 1997-04-18. — Т. 93, вып. 4. — С. 379–390. — ISSN 1432-0533 0001-6322, 1432-0533. — doi:10.1007/s004010050629.
  21. Ulf T. Brunk, Alexei Terman. The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging (англ.) // European Journal of Biochemistry. — 2002. — Vol. 269, iss. 8. — P. 1996–2002. — ISSN 1432-1033. — doi:10.1046/j.1432-1033.2002.02869.x.
  22. Alexei Terman, Helge Dalen, Ulf T Brunk. Ceroid/lipofuscin-loaded human fibroblasts show decreased survival time and diminished autophagocytosis during amino acid starvation☆ (англ.) // Experimental Gerontology. — 1999-12-01. — Vol. 34, iss. 8. — P. 943–957. — ISSN 0531-5565. — doi:10.1016/S0531-5565(99)00070-4.
  23. U.T. Brunk, J. Neuzil, J.W. Eaton. Lysosomal involvement in apoptosis // Redox Report. — 2001-04-01. — Т. 6, вып. 2. — С. 91–97. — ISSN 1351-0002. — doi:10.1179/135100001101536094.
  24. Annika Höhn, Anna Sittig, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Tilman Grune. Lipofuscin is formed independently of macroautophagy and lysosomal activity in stress-induced prematurely senescent human fibroblasts (англ.) // Free Radical Biology and Medicine. — 2012-11-01. — Vol. 53, iss. 9. — P. 1760–1769. — ISSN 0891-5849. — doi:10.1016/j.freeradbiomed.2012.08.591.
  25. 1 2 Annika Höhn, Tilman Grune. Lipofuscin: formation, effects and role of macroautophagy (англ.) // Redox Biology. — 2013-01-01. — Vol. 1, iss. 1. — P. 140–144. — ISSN 2213-2317. — doi:10.1016/j.redox.2013.01.006. Архивировано 30 ноября 2021 года.
  26. Annika Höhn, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Betül Catalgol, Daniela Weber. Lipofuscin inhibits the proteasome by binding to surface motifs (англ.) // Free Radical Biology and Medicine. — 2011-03-01. — Vol. 50, iss. 5. — P. 585–591. — ISSN 0891-5849. — doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.12.011.
  27. Janet R. Sparrow, Mike Boulton. RPE lipofuscin and its role in retinal pathobiology (англ.) // Experimental Eye Research. — 2005-05-01. — Vol. 80, iss. 5. — P. 595–606. — ISSN 0014-4835. — doi:10.1016/j.exer.2005.01.007.
  28. D. Roy, D. N. Pathak, R. Singh. Effect of centrophenoxine on the antioxidative enzymes in various regions of the aging rat brain (англ.) // Experimental Gerontology. — 1983-01-01. — Vol. 18, iss. 3. — P. 185–197. — ISSN 0531-5565. — doi:10.1016/0531-5565(83)90031-1.
  29. Shang-Zhen Huang, Yan-Jun Luo, Li Wang, Ke-Yin Cai. Effect of ginkgo biloba extract on livers in aged rats (англ.) // World Journal of Gastroenterology. — 2005-01-07. — Vol. 11, iss. 1. — P. 132–135. — doi:10.3748/wjg.v11.i1.132. Архивировано 30 ноября 2021 года.
  30. Sylvie Julien, Ulrich Schraermeyer. Lipofuscin can be eliminated from the retinal pigment epithelium of monkeys (англ.) // Neurobiology of Aging. — 2012-10-01. — Vol. 33, iss. 10. — P. 2390–2397. — ISSN 0197-4580. — doi:10.1016/j.neurobiolaging.2011.12.009.