Мельдоний

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Мельдоний (дигидрат)[1]
Meldonium skeletal.svg
Общие
Систематическое наименование
2- (2-карбоксилатоэтил)-1,1,1-триметилгидразиний
Сокращения MET 88
Хим. формула C₆H₁₄N₂O₂
Физические свойства
Состояние бесцветные кристаллы
Молярная масса 182,22 г/моль
Термические свойства
Т. плав. 254-256 ℃
Химические свойства
Растворимость в воде > 40 мг/мл
Классификация
Номер CAS 76144-81-5
PubChem 123868
ChemSpider 110405
ChEBI 131843
C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3
Безопасность
H-фразы H315, H319, H335
P-фразы P261, P305+P351+P338
Сигнальное слово Осторожно
Пиктограммы СГС Пиктограмма "Восклицательный знак" согласованной на глобальном уровне системы классификации и маркировки химических веществ (СГС)
Приводятся данные для стандартных условий (25 ℃, 100 кПа), если не указано иное.
Мельдоний
Trimethylhydrazinium propionate
Mildronate.png
Мельдоний
Химическое соединение
ИЮПАК 2-(2-карбоксиэтил)-1,1,1-триметилгидразиний
Брутто-формула C₆H₁₄N₂O₂
Молярная масса 146,19 г/моль
CAS 76144-81-5
PubChem 123868
Классификация
Лекарственные формы
раствор для внутривенного введения, капсулы
Другие названия
Милдрокард, Милдронат, Кардионат, Мидолат, THP
Commons-logo.svg Мельдоний на Викискладе

Мельдо́ний (милдрона́т) (лат. meldonium (mildronate)) — метаболическое средство, нормализующее энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии. Поддерживает энергетический метаболизм сердца и других органов.

С 2012 года в Российской Федерации мельдоний включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов[2]. Не одобрен Управлением по контролю над продуктами и лекарствами (FDA) для использования в США, но его можно купить в интернете без рецепта[3]. С 1 января 2016 года находится в действующем списке запрещённых веществ в спорте Всемирного антидопингового агентства.

История создания[править | править код]

Мельдоний был синтезирован в середине 1970-х годов в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР. Изначально соединение было запатентовано как средство для контроля роста растений и стимулирования роста животных и домашней птицы, а также заявлено его применение в качестве промежуточного продукта для синтеза полиамидных смол[4]. По словам изобретателя профессора Иварса Калвиньша, идея синтезировать мельдоний появилась из-за необходимости утилизации ракетного топлива (гептила)[5]. Концентрация активного вещества в нём снижается на 1 % за 2 года, поэтому его становится невозможно далее использовать по прямому назначению. Позже, когда выяснилось, что вещество проявляет себя как кардиопротектор у животных, возникла идея применить его в клинической медицине[6].

В 1976 году препарат получил авторское свидетельство СССР[7], а в 1984 году запатентован в США[4]. С 1984 года препарат был разрешён к применению в медицине[источник не указан 966 дней], после чего в СССР были проведены клинические испытания. Ещё до этого военные заинтересовались милдронатом и начали применять его в Афганистане[6].

В 1992 году, в связи с распадом СССР и изменением в патентных системах, препарат был перерегистрирован в Латвии[6].

Физические и химические свойства[править | править код]

Изначально соединение было описано в виде цвиттер-иона (дигидрата), имеющего положительный заряд на гидразиниевом фрагменте и отрицательный на карбоксилатной группе. В таком виде оно кристаллизуется из этанола и имеет температуру плавления 254—256 °С, очень хорошо растворимо в воде, хорошо растворимо в метаноле и этаноле.

В ЯМР-спектре на ядрах водорода (1H) наблюдается два сигнала с химическими сдвигами 3,11 м д. (миллионных долей), (принадлежит триплету СН2) и 3,30 м д. (принадлежит синглету СН3) (в источнике[4] указаны значения в устаревших единицах временно́го химического сдвига : 6,89 м д. и 6,70 м д. соответственно).

Согласно патенту, метод синтеза мельдония в цвиттер-ионной форме заключается в пропускании соответствующего сложного эфира через колонку с сильноосновной анионообменной смолой (например, Amberlite IRA-400). Природа аниона Х- не влияет на эффективность синтеза, а в качестве исходных соединений используется метиловый, этиловый, изопропиловый и другие низшие сложные эфиры. При прохождении вещества через колонку происходит одновременный гидролиз сложноэфирной группы и обмен аниона на гидроксид-ион. Растворителем для синтеза может служить вода или полярный органический растворитель, например, спирт[4].

Meldonium-synthesis.png

Дальнейшие исследования связаны с тем, что цвиттер-ионная форма соединения имеет несколько недостатков. Она обладает высокой гигроскопичностью: при 100%-й влажности мельдоний поглощает воду массой 10 % от собственной массы и превращается в сироп. Также соединение имеет быстрое время полувыведения из организма (4—10 часов), из-за чего при терапии его необходимо применять 2-4 раза в день. Кроме того вещество неустойчиво к нагреванию. Уже при нагревании до 40—45 °С оно начинает терять кристаллизационную воду, а при дальнейшем нагревании приобретает цвет и неприятный запах[8].

Было выяснено, что большинство солевых форм мельдония по фармакокинетическим свойствам не отличаются от свойств цвиттер-ионного мельдония (обычно это правило выполняется для всех растворимых пар цвиттер-ион — соль). Однако оказалось, что в случае мельдония соли некоторых многоосновных кислот также были растворимы в воде, однако демонстрировали особенные фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Так, более подходящими оказались кислые соли фумаровой и малеиновой кислот, дигидрофосфат, кислая соль щавелевой кислоты, моно- или дизамещённая соль слизевой кислоты, соли памоевой и оротовой кислот. Кроме того, некоторые из этих солей (например, кислый фумарат) оказались негигроскопичными и устойчивыми к нагреванию[8].

Meldonium-salts-synthesis.png

Фармакологическое действие[править | править код]

Биосинтез карнитина

В организме человека карнитин синтезируется из γ-бутиробетаина. Мельдоний является структурным аналогом γ-бутиробетаина, и поэтому может ингибировать фермент γ-бутиробетаингидроксилазу, ответственный за синтез карнитина. Мельдоний также снижает абсорбцию экзогенного карнитина в тонкой кишке (из пищи, напитков и т. п.) благодаря конкурентному воздействию на специфический белок-транспортер OCTN2 (organic carnitine cation transporter 2)[9][10][11] Как следствие, в организме уменьшается концентрация карнитина и замедляется процесс переноса жирных кислот через митохондриальные мембраны клеток сердца (карнитин выступает в данном процессе как переносчик жирных кислот). Такое замедление очень важно в период кислородной недостаточности, поскольку при нормальном поступлении жирных кислот в сердце и недостатке кислорода происходит неполное окисление жирных кислот. При этом накапливаются промежуточные продукты, оказывающие вредное действие на ткани сердца, например, ацилкарнитин, которые блокируют доставку АТФ к органеллам клетки[12][6].

Одновременно с замедлением метаболизма жирных кислот увеличивается скорость метаболизма углеводов (гликолиза), при котором наблюдается цитозащитный эффект и более эффективное образование АТФ, поскольку при окислении углеводов затрачивается меньше кислорода в расчёте на одну молекулу АТФ, чем при окислении жирных кислот. Более того, мельдоний сам по себе способствует активации гликолиза, усиливая экспрессию гексокиназы, катализирующей превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат[13].

Изучается действие мельдония на процессы, связанные с диабетом. На различных мышиных моделях показано, что мельдоний снижает концентрацию глюкозы в крови, не повышая при этом концентрацию инсулина. Препарат также предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции и потери чувствительности к боли при диабете. В другом исследовании мельдоний увеличивал толерантность к глюкозе и замедлял рост её концентрации в крови у мышей с диабетом 1 типа. Обнаружено, что комбинирование мельдония с метформином обладает синергетическим эффектом в плане снижения концентрации глюкозы и инсулина, а также помогает предотвратить набор веса и снизить концентрацию молочной кислоты, снижая риск развития ацидоза при принятии метформина. Считается, что влияние мельдония на процессы, связанные с диабетом, основано на снижении концентрации ацилкарнитинов, участвующих в развитии толерантности к инсулину и диабета[14].

Вместе с замедлением синтеза карнитина при использовании мельдония в организме повышается содержание γ-бутиробетаина, обладающего вазодилатирующими свойствами. При остром инфаркте миокарда применение препарата замедляет образование некротической зоны, укорачивает реабилитационный период, улучшает циркуляцию крови в очаге ишемии, способствует перераспределению крови в пользу ишемизированного участка. При сердечной недостаточности повышает сократимость миокарда, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии[12]. Милдронат эффективен при лечении ишемической болезни сердца и ее последствий. Обширная оценка фармакологической активности милдроната показала благотворное влияние такового при нарушениях мозгового кровообращения и функций центральной нервной системы (ЦНС).[15]

Мельдоний повышает работоспособность, уменьшает симптомы психического и физического перенапряжения, способствует повышению выносливости, устраняет синдром абстиненции при хроническом алкоголизме[12].

Препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет около 78 %, а максимальная концентрация достигается через 1-2 часа. В организме он превращается в два основных метаболита, которые выводятся через почки с периодом полувыведения от 3 до 6 часов[12].

Побочные действия: диспепсия, возбуждение, тахикардия, артериальная гипотензия, кожный зуд[16].

Усиливает действие коронародилатирующих и некоторых гипотензивных ЛС, сердечных гликозидов. Можно сочетать с антиангинальными ЛС, антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими ЛС, диуретиками, бронхолитиками. Ввиду возможного развития умеренной тахикардии и артериальной гипотензии следует соблюдать осторожность при комбинации с нитроглицерином, нифедипином, альфа-адреноблокаторами, гипотензивными ЛС и периферическими вазодилататорами[12].

Применение в медицине[править | править код]

Для приёма внутрь или внутривенного введения: в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда), хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; в составе комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность); пониженная работоспособность, физическое перенапряжение, послеоперационный период для ускорения реабилитации; синдром абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).

Для парабульбарного введения: острое нарушение кровообращения в сетчатке, гемофтальм и кровоизлияния в сетчатку различной этиологии, тромбоз центральной вены сетчатки и её ветвей, ретинопатии различной этиологии (в том числе диабетическая и гипертоническая) — только для парабульбарного введения[16].

У детей и подростков в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не установлена.

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что триметилгидразиния пропионата дигидрат не является препаратом I ряда при остром коронарном синдроме и его применение не является остро необходимым.

Противопоказан при повышении внутричерепного давления, в том числе при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях, при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), при повышенной чувствительности к препарату.

Допинговый скандал[править | править код]

Мельдоний был добавлен к списку Всемирного антидопингового агентства (WADA) 16 сентября 2015, с началом действия с 1 января 2016 года[17] (для концентраций менее 1 микрограмма — с 1 марта 2016 года[18]). Прежде он находился в списке мониторинга WADA[19][20]. Срок полувыведения мельдония из организма составляет (согласно данным производителя) 4-6 часов[21], однако при высоких дозировках (согласно данным Российского медико-биологического агентства) полное выведение может занять до полугода[22].

WADA рассматривает лекарство как модулятор метаболизма, сходный с инсулином. Согласно публикации немецких исследователей в журнале Drug Testing and Analysis за декабрь 2015 года, по данным ряда исследований мельдоний при приёме во время периода тренировок повышает результаты атлетов, выносливость, улучшает восстановление после выступления, защищает от стресса и активирует функции центральной нервной системы. Немецкие ученые пришли к выводу, что влияние мельдония на организм сопоставимо с влиянием препарата триметазидина, входящего в запрещенный список WADA с начала 2014 года из-за его свойств «модулятора сердечного метаболизма»[23]. В результате мельдоний добавлен в класс S4 (Гормоны и модуляторы метаболизма) Запрещённого списка и запрещён к применению в соревновательный и внесоревновательный период[24].

Следует отметить, что мельдоний находился в общедоступном «мониторинговом списке» WADA в течение года, и возражений на его возможное включение в запрещённый список не поступило ни от одной организации, за исключением производителя препарата компании «Гриндекс».

Изобретатель препарата, латвийский биохимик Иварс Калвиньш, выразил своё недоумение и несогласие по этому поводу, назвав происходящее абсурдом[25] и заявив, что, с его точки зрения, рассматривать мельдоний как допинг неправомерно[26], назвал включение препарата в список допингов глупостью, вероятно, мотивированной политически или коммерчески[27]. По мнению разработчика мельдония, запрет его употребления неминуемо приведёт к увеличению смертности среди спортсменов[28].

Президент РФ Владимир Путин призвал не искать теорию заговора в действиях WADA и потребовал от спортивных чиновников вовремя реагировать на изменения в списках запрещённых препаратов[29]. В октябре 2016 В. Путин назвал «тёмной» историей скандал вокруг мельдония[30]. В январе 2018 г. Путин отметил: «Этот препарат не дает никаких преимуществ, а лишь восстанавливает сердце после нагрузок. Нет, вцепились в мельдоний, а потом сами не знали, что с ним делать»[31].

Хроника событий[править | править код]

  • 8 марта 2016 года: бывшая первая ракетка мира Мария Шарапова объявила в ходе пресс-конференции в Лос-Анджелесе, что не прошла допинг-тест в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она сообщила, что десять лет употребляла препарат милдронат из-за проблем со здоровьем (он был прописан ей семейным врачом), но пропустила момент, когда мельдоний был запрещён[32][33][34]. Марию Шарапову дисквалифицировали на два года. Срок запрета начал действовать 26 января 2016 года[35]. В тот же день ранее о положительном тесте на мельдоний объявила российская спортсменка Екатерина Боброва (спортивные танцы на льду)[36].
  • Временно дисквалифицированы за использование мельдония шведская бегунья на средние дистанции эфиопского происхождения Абеба Арегави[37], турецкая бегунья на средние дистанции Гамзе Булут[38], эфиопский бегун на длинные дистанции Индишо Негессе[39][40], российский велосипедист Эдуард Ворганов[41], украинские биатлонисты Ольга Абрамова и Артём Тищенко[42][43].
  • 8 марта: стало известно о том, что Семён Елистратов пропустит Чемпионат мира по шорт-треку из-за положительной пробы на мельдоний[44]. Также мельдоний был обнаружен в пробе конькобежца Павла Кулижникова[45] и волейболиста Александра Маркина[46].
  • 9 марта: временно отстранён от участия в соревнованиях биатлонист Эдуард Латыпов[47], мельдоний в допинг-пробе обнаружен у Екатерины Константиновой (шорт-трек)[48].
  • 10 марта: глава WADA Крейг Риди заявил, что в случае слишком мягкого наказания для Марии Шараповой, его организация намерена обратиться в Спортивный арбитражный суд[49].
  • 11 марта: WADA заявило о том, что положительный результат на мельдоний дали допинг-пробы 60 спортсменов[50].
  • 11 марта: Комитет Государственной думы РФ по спорту провёл совещание, на котором обсуждалось принятие законопроекта по допингу и ситуация с применением мельдония среди спортсменов после введения запрета на его использование[51].
  • 12 марта: вице-премьер Правительства РФ Аркадий Дворкович заявил о том, что у WADA будут запрошены результаты исследования мельдония[52].
  • 14 марта: Министерство спорта РФ запросило у WADA результаты научного исследования мельдония[53].
  • 14 марта: Крейг Риди заявил, что WADA не исключит мельдоний из списка запрещённых препаратов[54].
  • 15 марта: ООН приостановила деятельность Марии Шараповой в статусе посла доброй воли до завершения расследования[55].
  • 17 марта: временно отстранена от участия в соревнованиях пловчиха Юлия Ефимова в связи с возможным нарушением антидопинговых правил[56].
  • 20 марта: в допинг-пробах, взятых в рамках зимнего чемпионата России у легкоатлетов Надежды Котляровой, Андрея Минжулина, Гульшат Фазлетдиновой и Ольги Вовк обнаружен мельдоний[57][58].
  • 22 марта: мельдоний обнаружен в допинг-пробах нескольких десятков российских борцов греко-римского стиля, в том числе у Сергея Семенова и Евгения Салеева[59][60].
  • 30 марта: мельдоний обнаружен в допинг-пробе ватерполиста сборной России Алексея Бугайчука[61].
  • 2 апреля: уличённый в применении мельдония скелетонист Павел Куликов написал в письме министру спорта РФ В. Мутко, что ВАДА запретила этот препарат только из-за его популярности у спортсменов из стран СНГ[62].
  • 3 апреля: допинг-проба чемпиона России по спортивной гимнастике Николая Куксенкова дала положительный результат на мельдоний. По словам старшего тренера сборной России по спортивной гимнастике Валентина Родионенко, до 1 августа 2015 года мельдоний получали через Федеральное медико-биологическое агентство и спортсмены всех сборных официально его принимали[63].
  • 8 апреля: Федерация хоккея России подтвердила сообщения СМИ о том, что состав юниорской сборной России по хоккею с шайбой на чемпионате мира 2016 был полностью заменён из-за обнаружения в допинг-пробах игроков сборной мельдония[64].
  • 11 апреля: допинг-проба А чемпиона Европы по боксу Игоря Михалкина дала положительный результат на мельдоний[65].
  • 13 апреля: WADA заявило, что концентрация мельдония в 1 микрограмм в допинг-пробе спортсмена, сданной до 1 марта 2016 года, является допустимой[66].
  • 13 мая: В допинг-пробе российского боксёра-супертяжеловеса Александра Поветкина, взятой в апреле обнаружены остаточные следы мельдония в концентрации 72 нанограмма[67]. Всемирный боксёрский совет пока не принял решение об отмене поединка Поветкина с американцем Деонтеем Уайлдером. 31 мая 2016 года был опубликован результат дополнительной пятой пробы на допинг-тест, взятой у Поветкина 17 мая, который показал отрицательный результат[68].
  • 1 июля: WADA сочла допустимым обнаружение мельдония в пробах до 30 сентября 2016 года в случае, если концентрация мельдония в крови составляет менее 1 микрограмма на миллилитр[69].
  • В марте 2017 ФМБА поставило перед WADA вопрос о выводе мельдония из списка запрещённых препаратов. «Мы с ВАДА подписали протокол на исследование фармакинетических свойств мельдония. В апреле этого года будет подведение итогов по выполнению протокола», — заявил на пресс-конференции руководитель ФМБА Владимир Уйба[70].
  • 18 февраля 2018 года кёрлингист Александр Крушельницкий не прошёл тест на допинг на зимних Олимпийских играх в Пхёнчхане; в его пробе был найден мельдоний. После тестирования образца B, которое подтвердило наличие следов употребления мельдония в организме Крушельницкого, Спортивный арбитражный суд лишил его бронзовой олимпийской медали.

Примечания[править | править код]

  1. Sigma-Aldrich. Meldonium dihydrate (англ.).
  2. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 7 декабря 2011 г. N 2199-р (html). «РГ» — Федеральный выпуск № 5660 (284). г. Москва: Российская газета (16 декабря 2011). Проверено 6 января 2012.
  3. магазин где продают препарат без рецепта (англ.). Meldonium Store. Проверено 25 октября 2017.
  4. 1 2 3 4 Eremeev A. et al. 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate and method for the preparation and use thereof. Patent US 4481218 A (англ.) (6.11.1984).
  5. Дарья Григорова. Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA. Вести.Ru (8 марта 2016). Проверено 19 марта 2016.
  6. 1 2 3 4 Радио Свобода. Профессор Мельдоний (13 марта 2016).
  7. Мельдоний (милдронат) или привет от WADA!. www.buildbody.org.ua. Проверено 18 января 2017.
  8. 1 2 Kalvinsh I. et al. Meldonium salts, method of their preparation and pharmaceutical composition on their basis. Patent WO 2005012233 A1 (англ.) (10.02.2005).
  9. Grigat S, Fork C, Bach M, Golz S, Geerts A, Schömig E, Gründemann D. The carnitine transporter SLC22A5 is not a general drug transporter, but it efficiently translocates mildronate
  10. Carnitine Metabolism and Human Nutrition, p.64
  11. J, Moritz KU, Meissner K, Rosskopf D, Eckel L, Bohm M, Jedlitschky G, Kroemer HK. Uptake of cardiovascular drugs into the human heart: Expression, regulation, and function of the carnitine transporter OCTN2 (SLC22A5). Circulation 2006;113:1114-1122.
  12. 1 2 3 4 5 Мельдоний (Meldonium): инструкция, применение и формула.
  13. Ошибка в сносках?: Неверный тег <ref>; для сносок dta2015 не указан текст
  14. Dambrova Maija, Makrecka-Kuka Marina, Vilskersts Reinis, Makarova Elina, Kuka Janis, Liepinsh Edgars. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity // Pharmacological Research. — 2016. — Ноябрь (т. 113). — С. 771—780. — ISSN 1043-6618. — DOI:10.1016/j.phrs.2016.01.019. [исправить]
  15. Nikolajs Sjakste, Aleksandrs Gutcaits, Ivars Kalvinsh. Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications // CNS drug reviews. — 2005-01-01. — Т. 11, вып. 2. — С. 151–168. — ISSN 1080-563X.
  16. 1 2 Мельдоний (Meldonium). инструкция, применение и формула. РЛС // rlsnet.ru. Проверено 9 марта 2016.
  17. World anti-doping code international standard prohibited list. January 2016
  18. WADA: концентрация мельдония в 1 микрограмм в допинг-пробе является допустимой, sports.ru, 13 апреля 2016 г.
  19. Associated Press. WADA updates list of banned substances, USA Today (30 September 2015). Проверено 7 марта 2016.
  20. WADA 2015 Monitoring Program. wada-ama.org. WADA (1 January 2016).
  21. Производитель: вывод мельдония из организма может длиться несколько месяцев, ТАСС, 21 марта 2016 г.
  22. Период вывода мельдония из организма составляет до полугода
  23. Görgens C., Guddat S., Dib J., Geyer H., Schänzer W., Thevis M. Mildronate (Meldonium) in professional sports - monitoring doping control urine samples using hydrophilic interaction liquid chromatography - high resolution/high accuracy mass spectrometry. (англ.) // Drug testing and analysis. — 2015. — Vol. 7, no. 11-12. — P. 973—979. — DOI:10.1002/dta.1788. — PMID 25847280.

    Under sport-physiological aspects, reports on positive effects on the physical working capacity of elite athletes were published and dosages of Mildronate (per os between 0.25 and 1.0 g twice a day over 2-3 weeks during the training period and 10-14 days before competition) were discussed. Further studies demonstrated an increase in endurance performance of athletes, improved rehabilitation after exercise, protection against stress, and enhanced activations of central nervous system (CNS) functions. Moreover, Mildronate shows mood-improving effects as well as an increased learning and memory performance, which are properties athletes may also benefit from.

  24. Запрещённый список 2016 года (pdf) (недоступная ссылка — история). Российское антидопинговое агентство «РУСАДА». Проверено 9 марта 2016. Архивировано 8 марта 2016 года.
  25. «WADA лишает спортсменов возможности сохранить свою жизнь». Создатель милдроната Иварс Калвиньш рассказал “Ъ” о своем отношении к допинговому скандалу. kommersant.ru (09.03.2016).
  26. Создатель препарата: около 2 млн человек ежегодно принимают мельдоний // ТАСС, 8.03.2016.
  27. Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA (Вести.ру)
  28. Создатель препарата: запрет мельдония приведет к увеличению смертности спортсменов
  29. Путин раскритиковал спортивное руководство РФ за допинговый скандал
  30. Путин назвал темной историей скандал вокруг мельдония // октябрь 2016
  31. https://politexpert.net/89301-putin-o-rodchenkove-povedenie-etogo-cheloveka-govorit-o-problemakh-pust-popravlyaetsya
  32. Алексей Доспехов, Афсати Джусойти. Невынужденная ошибка Марии Шараповой. Российский спорт потряс очередной допинговый скандал. Газета «Коммерсантъ» № 38 (9 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  33. Maria Sharapova admits to failing drug test, will be provisionally banned (англ.). CNN (7 March 2016).
  34. Maria Sharapova’s Meldonium drug used to fight heart problems, diabetes and wild boar impotence. Russian tennis star failed a drugs test after fighting flu symptoms (англ.). The Sun (8 March 2016).
  35. Марию Шарапову дисквалифицировали на два года
  36. Александр Жулин. Тренер рассказал о попадании допинга в организм фигуристки Бобровой. Lenta.Ru (7 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  37. Abeba Aregawi, 9 Ethiopian Athletes Under Investigation For Doping. Competitor.com (1 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  38. Gamze Bulut: Turkish runner suspended after doping allegation (англ.). BBC (7 March 2016). Проверено 9 марта 2016.
  39. В допинг-пробе эфиопского бегуна Негессе обнаружен запрещённый препарат // Матч ТВ
  40. Nick Butler. Ethiopian Tokyo Marathon winner Negesse reportedly fails drugs test for Meldonium (англ.). insidethegames.biz (2 March 2016). Проверено 9 марта 2016.
  41. UCI: допинг-проба российского велогонщика Эдуарда Ворганова дала положительный результат. У российского спортсмена есть право запросить вскрытие пробы Б и присутствовать при этом. ТАСС (5 февраля 2016). Проверено 9 марта 2016.
  42. Украинская биатлонистка Ольга Абрамова временно отстранена от соревнований из-за допинга. Международный союз биатлонистов уведомил ФБУ об обнаружении препарата милдронат в пробе спортсменки, взятой 10 января 2016 года. ТАСС (9 февраля 2016). Проверено 9 марта 2016.
  43. Украинский биатлонист Артём Тищенко попался на допинге. Сегодня.Ua (25 февраля 2016). Проверено 9 марта 2016.
  44. Олимпийский чемпион по шорт-треку Семён Елистратов пропустит чемпионат мира в Корее не из-за гриппа, а из-за положительной пробы на мельдоний. allsportinfo.ru (8 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  45. Допинг-пробы ещё двух российских чемпионов выявили наличие мельдония. Новая газета (8 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  46. Мельдоний нашли в допинг-пробе волейболиста сборной России Маркина. Новая газета (8 марта 2016). Проверено 9 марта 2016.
  47. Допинг-проба биатлониста Эдуарда Латыпова дала положительный результат на мельдоний
  48. Российская шорт-трекистка Екатерина Константинова сдала положительный допинг-тест на мельдоний
  49. Всемирное антидопинговое агентство может обратиться в суд в Лозанне, если посчитает решение по делу российской теннисистки слишком мягким
  50. WADA: мельдоний обнаружен в допинг-пробах 60 спортсменов
  51. Владислав Воронин. «До ада далеко, мы не первые по допингу». Госдума — о провале русского спорта. Sports.ru (11 марта 2016). Проверено 12 марта 2016.
  52. Правительство РФ запросит результаты исследований мельдония из ВАДА
  53. Минспорт направил запрос в WADA для получения результатов научных исследований мельдония
  54. WADA: мельдоний не будет исключен из списка запрещенных препаратов
  55. ООН лишила Марию Шарапову статуса посла доброй воли
  56. Всероссийская федерация плавания подтвердила временное отстранение Ефимовой. ТАСС. Проверено 17 марта 2016.
  57. Принимавшие мельдоний российские легкоатлеты попали под амнистию
  58. Мельдоний обнаружен в допинг-пробе легкоатлетки Котляровой
  59. Мамиашвили: десятки российских борцов сдали положительные допинг-тесты
  60. Мамиашвили: из-за допинга российские борцы могут не поехать в Рио
  61. Допинг-проба ватерполиста Алексея Бугайчука дала положительный результат на мельдоний, ТАСС (30 марта 2016). Проверено 30 марта 2016.
  62. Скелетонист Куликов объяснил причины запрета мельдония
  63. Гимнаст Куксенков сдал положительную пробу на мельдоний
  64. Федерация хоккея России подтвердила употребление мельдония игроками юниорской сборной
  65. У боксёра Игоря Михалкина обнаружен мельдоний
  66. WADA: концентрация мельдония в 1 микрограмм в допинг-пробе является допустимой
  67. У Александра Поветкина обнаружен мельдоний
  68. Допинг-тест боксёра Поветкина за 17 мая дал отрицательный результат
  69. WADA сочла допустимым обнаружение мельдония в пробах до 1 октября
  70. ФМБА будет требовать от ВАДА вернуться к пересмотру запрета мельдония