Метахроматическая лейкодистрофия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Метахроматическая лейкодистрофия
U fibres big.JPG
Вид фронтального среза головного мозга при метахроматической лейкодистрофии (МРТ).
МКБ-10 E75.275.2
МКБ-9 330.0330.0
OMIM 250100
DiseasesDB 8080
MedlinePlus 001205
eMedicine ped/2893 
MeSH D007966

Метахромати́ческая лейкодистрофи́я (англ. Metachromatic leukodystrophy (MLD), также сульфати́дный липидо́з) — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления с аутосомно-рецессивным механизмом наследования нарушения обмена веществ[1]. Данная нозологическая единица из разряда лейкодистрофий (патология роста и/или развития миелиновой оболочки, покрывающей большинство нервных волокон центральной и периферической нервной системы) относится к сфинголипидозам. Характеризуется недостаточностью арилсульфатазы А[2] (цереброзидсульфатазы) — фермента лизосом, участвующего в метаболизме сфинголипидов, что вызывает накопление цереброзида сульфата[1][3].

Эпидемиология[править | править код]

Метахроматическая лейкодистрофия встречается с частотой от 1 на 40 000[4] до 1 на 160 000 в зависимости от региона[5].

Наследование[править | править код]

Аутосомно-рецессивный механизм наследования метахроматической лейкодистрофии: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя 50 % детей станут носителями (как их родители), 25 % родятся генетически здоровыми и в 25 % случаев — больными.

Метахроматическая лейкодистрофия наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[1]. Следовательно, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — метахроматическая лейкодистрофия (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Патогенез[править | править код]

Сульфатид
Диаграмма демонстрирует нарушение биохимического пути метаболизма сульфатида

Метахроматическая лейкодистрофия развивается в результате дефицита лизосомного фермента арилсульфатазы А (АРСА, англ. ARSA)[2] или цереброзидсульфатазы. На фоне развёртывания клинической симптоматики уровень активности фермента в лейкоцитах существенно снижается и составляет менее 10 % от нормальных величин[6]. Тем не менее, одного анализа активности цереброзидсульфатазы недостаточно для верификации диагноза. Описана форма псевдо дефицита АРСА (англ. ARSA pseudo deficiency), при которой активность фермента составляет от 5 до 20 % от нормы и при этом отсутствуют признаки метахроматической лейкодистрофии[6]. На фоне дефицита или недостаточности фермента происходит накопление сульфатида во многих тканях организма, что в конечном счёте приводит к разрушению миелиновой оболочки нервных волокон. Миелиновая оболочка — липидное покрытие нервного волокна, которое не только защищает его, но и способствует повышению скорости проведения импульса по нерву. Потеря миелина центральной нервной системой (мозг) и периферической нервной системой нарушает систему контроля и снижает мобильность мышц, таким образом нарушая их функцию.

Арилсульфатаза А (англ. Arylsulfatase A, ARSA) активируется сапозином Б (англ. Saposin B, Sap B) — не ферментативным белковым кофактором. Таким образом, в случае определения накопления сульфатида на фоне нормального уровня арилсульфатазы А, причиной развития метахроматической лейкодистрофии станет не дефицит фермента, а его низкая активность в результате недостаточности сапозина Б. Не активированный фермент не может достичь нормального уровня эффективности, что в конечном итоге ведёт к накоплению сульфатида, развитию клинической картины и прогрессированию заболевания. Следует отметить, что частота данной патологии значительно ниже, чем традиционной метахроматической лейкодистрофии[7].

Согласно проведенному исследованию утверждается, что накопление сульфатида не вполне отвечает клинической картине метахроматической лейкодистрофии в виду своей нетоксичности. В связи с этим высказано предположение, что клинические признаки развиваются на фоне накопления лизосульфатида (метаболита сульфатида, лишённого ацильных групп), вещества обладающего цитотоксическими свойствами in vitro[8].

Классификация[править | править код]

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

  • E7575. Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
    • E75.275.2 Другие сфинголипидозы. Метахроматическая лейкодистрофия.

Клиническая картина[править | править код]

Двигательные и когнитивные нарушения с судорогами.

Лечение[править | править код]

Лечение не разработано — не существует лекарства от метахроматической лейкодистрофии. Терапия сводится к купированию болевого синдрома и симптомов заболевания. В случае мягких форм болезни, характеризующихся умеренными проявлениями клинической картины, существует возможность трансплантации костного мозга (в том числе, стволовых клеток). Однако, эти методики только разрабатываются и проходят клинические испытания, в результате которых будет выяснена возможность замедления прогрессирования болезни, а также возможность полной остановки развития патологического процесса на уровне клеток центральной нервной системы. Тем не менее, данные полученные в процессе исследования периферической нервной системы не так драматичны, а долгосрочные результаты проведенной терапии на сегодняшний день неоднозначны.

В то же время ведутся разработки других вариантов лечения метахроматической лейкодистрофии. Они включают в себя методы генной терапии, фермент-заместительной терапии (англ. ERT), субстрат-снижающую терапию (с англ. — «СРТ») и повышение активности собственного фермента (англ. EET).

В 2008 году группа международных исследователей при поддержке фонда создала Международный реестр метахроматической лейкодистрофии из научных, академических и отраслевых ресурсов. Задача консорциума создать и управлять общим хранилищем данных, в том числе историй болезни пациентов с сульфатидным липидозом[9].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 3 Le, Tao. First Aid for the USMLE Step 1 / Tao Le, Bhushan, Hofmann. — McGraw-Hill, 2012. — P. 117.  (англ.)
  2. 1 2 Poeppel P, Habetha M, Marcão A, Büssow H, Berna L, Gieselmann V (March 2005). “Missense mutations as a cause of metachromatic leukodystrophy, Degradation of arylsulfatase A in the endoplasmic reticulum”. FEBS J. 272 (5): 1179—88. DOI:10.1111/j.1742-4658.2005.04553.x. PMID 15720392.  (англ.)
  3. Metachromatic leukodystrophy at «Dorland’s Medical Dictionary»  (англ.)
  4. Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Проверено 11 декабря 2014.
  5. Metachromatic leukodystrophy at Genetics Home Reference. Reviewed September 2007  (англ.)
  6. 1 2 Fluharty, Arvan. "Arylsulfatase A Deficiency: Metachromatic Leukodystrophy, ARSA Deficiency". GeneReviews, 2006  (англ.)
  7. Metachromatic leukodystrophy (MLD) Архивная копия от 22 декабря 2014 на Wayback Machine  (англ.)
  8. Maria Blomqvist, Volkmar Gieselmann and Jan-Eric Månsson (англ.). Accumulation of lysosulfatide in the brain of arylsulfatase A-deficient mice. lipidworld.com. Проверено 12 декабря 2014.
  9. MLD Registry http://www.MLDregistry.org  (англ.)

Литература[править | править код]

Ссылки[править | править код]