Мифепристон

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Мифепристон
Мифепристон
Химическое соединение
ИЮПАК 17β-Hydroxy-11β-(4-dimethylamino-phenyl)- 17α-(1-propinyl)estra-4,9-dien-3-on
Брутто-
формула
C29H35NO2 
Мол.
масса
429,60 г/моль
CAS 84371-65-3
PubChem 55245
DrugBank APRD00432
Классификация
АТХ G03XB01
Фармакокинетика
Биодоступность 69 %
Метаболизм печень
Период полувыведения 18 часов
Экскреция 90 % с фекалиями, 10 % с мочой
Лекарственные формы
таблетки, субстанция-порошок (пакеты полиэтиленовые двухслойные)[1]
Способ введения
орально
Торговые названия
Миропристон (Россия), Мифегин, РУ-486, Пенкрофтон, Мифолиан, Мифепрекс - применяютя при родовспоможении и для медикаментозного аборта,Женале, Гинепристон (Россия) - препараты для экстренной контрацепции,

Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное средство, не обладающее гестагенной активностью.

Мифепристон используется для подготовки и индукции родов при нормальной доношенной беременности, для посткоитальной (экстренной, пожарной) контрацепции, для прерывания нежелательной беременности на ранних сроках без хирургического вмешательства — см. Медикаментозный аборт, см. также Экстренная контрацепция

Фармакологическое действие[править | править вики-текст]

Под воздействием мифепристона блокируются прогестероновые рецепторы, повышается сократительная способность миометрия. Мифепристон стимулирует высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам. Это способствует изгнанию плодного яйца из полости матки.

Фармакокинетика[править | править вики-текст]

Максимальная концентрация 1,98 мг/л препарата в крови после приёма 600 мг мифепристона достигается через полтора часа. Абсолютный биорезерв равен 69 %. В плазме мифепристон на 98 % связывается с плазматическими протеинами: альбумином и главным образом альфа-гликопротеином. 90 % выводится из организма с фекалиями, оставшиеся 10 % с мочой. После фазы распределения выведение сначала происходит медленно (концентрация уменьшается в 2 раза между 12-72 часами), затем более быстро. Период полувыведения составляет 18 часов.

Показания к применению[править | править вики-текст]

Используется в различных дозах для:

  1. 600 мг (препараты Мифегин (Франция), Мифепрекс (США) в комбинации с простагландинами для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи). Эффективность препарата составляет 98 %.
  2. 200 мг (препарат Мифепристон (Китай) в комбинации с мизопростолом для медикаментозного прерывания беременности в ранние сроки (до 42 дней аменореи) с аналогичной эффективностью. За рубежом указанная схема используется для прерывания беременности во всех сроках, разрешенных законом (до 22 недель беременности).
  3. 200 мг - для индукции родов при нормальной доношенной беременности (Мифепрекс)
  4. 50 мг - лечение миомы матки (препарат Гинестрил)
  5. 10 мг - экстренная (посткоитальная) контрацепция(препараты Агеста, Гинепристон, Женале). Эффективность препарата 99% См. также Экстренная контрацепция.

Обоснование применения мифепристона в дозе 200 мг для прерывания беременности[править | править вики-текст]

Первые клинические исследования по выбору дозировки мифепристона проводились с использованием доз от 200 до 800 мг. Была продемонстрирована эффективность в диапазоне 63-87% (без использования простагландина). Никакого увеличения эффективности не наблюдалось при дозах выше 600 мг или при введении повторных доз [3-5].

Мифепристон без использования простагландинов (ПГ) оказался менее эффективен по сравнению с комбинацией мифепристон / простагландин (ОР 3,76 при 95% ДИ 2,30 до 6,15) [6]. Поэтому для достижения приемлемого клинического результата была предложена комбинированная схема.

Таким образом, была зарегистрирована разовая доза 600 мг мифепристона во всех странах, где мифепристон был тогда разрешен (Франция, США), за исключением Китая (в Китае зарегистрирована и применяется по настоящее время существенно меньшая доза – 150 мг) [7-8].

Первая схема для медикаментозного прерывания беременности, которая была рекомендована для практического использования, включала назначение 600 мг мифепристона с последующим введением небольшой дозы ПГ в сроке беременности до 49 дней аменореи, при этом  беременность прерывалась в 95 % [4]. Проведенные клинические испытания в то время показали, что максимальный абортивный эффект достигается при введении простагландина через 36-48 часов после приема мифепристона [4].

В дальнейшем множество исследований было посвящено поиску оптимального режима, наиболее приемлемого простагландина, дозы и путей его введения [6, 9-10], а также расширения сроков беременности, при которых эта комбинация может применяться без снижения эффективности и повышения рисков [11].

В обзоре C. Fiala (2006) [9] отмечается, что «первоначальной основной задачей при введении МА в клиническую практику, было найти определенный эффективный режим, а значит, дозы мифепристона и ПГ, возможно, были выше, чем необходимо». Было обнаружено, что концентрация мифепристона в крови в течение 72 часов после введения практически не зависит от его дозы. Данные многоцентровых исследований, проведенных по протоколам ВОЗ, свидетельствуют, что эффективность мифепристона в дозе 125 мг, разделенной на 5 введений по 25 мг, не уступает однократной 600 мг [11]. Мета-анализ, проведенный в 2009 г. Lievre M. с соавт. [11] на основании анализа 4-х РКИ (3 482 пациенток) при беременности в сроках до 63 дней, подвел итог 15-летним исследованиям и не показал достоверной разницы в увеличении частоты неудач  при сравнении доз 200 и 600 мг (разница 0,4%, 95% ДИ = -0,3%-1,0%) при использовании комбинированной схемы. Недостоверное увеличение частоты продолжающейся беременности (но не более 1 %) в этих исследованиях было обусловлено разницей в сроках беременности (до 63 дней), а не дозой мифепристона. Отмечено, что замена орального пути введения мизопростола на сублингвальный, буккальный или вагинальный приводит к уравниванию результатов эффективности в этих сроках.

На сегодняшний день существуют доказательные данные, что мифепристон в дозе 200 мг по сравнению с 600 мг в комбинации с мизопростолом имеет одинаковую эффективность в достижении полного аборта (1,07, 95% ДИ 0,87-1,32), что отражено в базе Кокрейна и обзоре ВОЗ (2006 г.) [9-10], и что применение мифепристона в дозе 600 мг не обеспечивает никаких дополнительных преимуществ при выполнении аборта по сравнению с дозой 200 мг [10-11].

На основании нескольких РКИ и мета-анализов, опубликованных в Базе Кокрейна (последний – в 2011 г.), было продемонстрировано, что эффективность метода составляет 96-98,9 % независимо от введенной дозы мифепристона [10], что послужило основанием к пересмотру рекомендаций по выбору минимально необходимой эффективной дозы, которая определена в 200 мг. В настоящее время именно этот режим рекомендуется и широко используется в клинической практике во всехстранах Европы и США [12-13], а сравнительные исследования эффективности доз 200 и 600 мг больше не проводятся ввиду несомненности полученных доказательств.

В схемах, используемых для медикаментозного прерывания беременности с помощью мифепристона, ранее использовали различные синтетические аналоги простагландинов – сульпростон, гемепрост, мизопростол, реже – метенепрост и другие [6, 14]. Мизопростол, в отличие от других, выпускается в таблетках, не требует специальных условий хранения и стоимость его  значительно ниже. Мизопростол, применяемый с мифепристоном, может вводиться внутрь, буккально, сублингвально или вагинальным путем [6, 9, 14-16], что создает дополнительные преимущества перед другими простагладинами.  Учитывая это, в настоящее время для целей прерывания беременности рекомендован и используется именно мизопростол.

Эффективность прерывания беременности при сроке до 49 дней аменореи практически не зависит от способа введения мизопростола. Однако при системном введении (внутрь) отмечается более высокая частота побочных эффектов [6], таких как лихорадка, озноб, тошнота, рвота, диарея. С увеличением срока беременности способ введения играет определенную роль, так как максимальная концентрация действующего вещества в крови и продолжительность его действиявыше при вагинальном или сублингвальном введении [12-17].

В период регистрации метода МА и используемых препаратов для его осуществления максимальный срок для прерывания беременности этим методом был 7 недель (до 49 дней аменореи), при этом использовалось 400 мкг мизопростола вводимого внутрь. Попытки прерывания беременности в бóльших сроках с использованием указанного режима привели к констатации снижения эффективности метода. Так, по данным EMEA (2007) некоторое снижение эффективности методики наблюдается в сроках 50-63 дня при приеме мизопростола внутрь [14]. Это обусловлено особенностями фармакокинетики препарата: достижение пиковой концентрации – 12 минут, период полувыведения – 20-40 минут, а, следовательно,  оказывается коротким его клиническое действие. Этот факт стимулировал исследования по пролонгированию сроков его действия. Было показано, что сублингвальный прием увеличивает пиковую концентрацию действующего вещества в крови, а вагинальный – способствует более медленному ее снижению, поэтому оба пути введения способствуют  увеличению эффективности. Так, доказано, что прием мизопростола внутрь менее эффективен, чем вагинальный (ОР 3,00 95% ДИ 1,44-6,24), а сублингвальное и буккальное введение были одинаково эффективны по сравнению с вагинальным путем [6, 9]. В то же время обнаружено, что пероральный прием мизопростола чаще ассоциировался с тошнотой и диареей, чем внутривлагалищное введение (2 исследования, ОР 1,13 95% ДИ 1,0-1,25; ОР 1,80 95% ДИ 1,49-2,18 соответственно) [6].

E. Aubeny (2001) предложена модификация схемы, заключающаяся в приеме второй оральной дозы 400 мкг мизопростола через 3 часа после первой, если к этому времени аборт еще не произошел [17]. Позднее было показано, что введение повторных доз через 3 часа для повышения эффективности метода оказалось успешным в поздние сроки беременности (эффективность от 95,4% до 98,5% и снижение числа продолжающейся беременности с 1,5% до 0,1% по сравнению со стандартной разовой дозой мизопростола), но не показало преимуществ в первом триместре [13, 18].

Таким образом, изучение различных типов простагландинов, доз, кратности и путей введения мизопростола привели к разработке новых схем МА в зависимости от сроков беременности, которые отражены в клинических рекомендациях RCOG (2011) [12], ACOG (2011) [13] и ВОЗ (2012) [19]. В настоящее время для прерывания медикаментозным методом доступны все сроки беременности, разрешенные законом в тех странах, где зарегистрированы мифепристон и мизопростол (до 22 недель), а рекомендованной единственной дозой мифепристона во всех сроках  является 200 мг. В зависимости от срока прерывания беременности меняется кратность применяемой дозы мизопростола, а пероральный прием заменяется на вагинальный или сублингвальный/буккальный.

Способ применения и дозировка[править | править вики-текст]

Применение во время беременности ведёт к гибели плодного яйца, отторжению эндометрия и раскрытию шейки матки в течение 48 часов после приёма медикамента. Через 36-48 часов пациентка принимает препарат простагландина (Мизопростол), комплектуемый с Мифепристоном. Благодаря этому происходит сокращение матки, запускается механизм искусственного аборта. Мифепристон действует на протяжении всей беременности, однако применение препарата на более поздних сроках беременности (после 12-й недели) возможно только по медицинским или социальному показаниям.

В присутствии врача однократно принимается 600 мг (3 таблетки по 200 мг) или 200 мг (1 таблетка) мифепристона (в соответствие с инструкцией к препарату).

Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, минимум 2 часа после применения мифепристона. Через 36–48 часа после приёма выполнять УЗИ-контроль не рекомендуется. Через 10–14 дней необходимо пройти клиническое обследование, УЗИ-контроль матки, чтобы убедиться в полном изгнании плода. При отсутствии эффекта на 14-й день (прогрессирование беременности) проводят вакуум-аспирацию с последующим гистологическим исследованием аспирата или выскабливание.

Смертельные случаи[править | править вики-текст]

На 2013 год регуляторным органам США (FDA) было известно о 15 случаях смерти, связанных с медикаментозным абортом с применением комбинации аналогов простагландинов (гемепрост, мизопростол) и мифепристона. В 8 случаях смерть пациенток была зафиксирована от токсического шока, вызванного бактерией C. Sordellii. Одним из объяснений данных смертельных случаев является снижение местного иммунитета у пациенток в связи с вагинальным введением аналогов простагландинов (мизопростол в свечах). В настоящее время вагинальная форма простагландинов (во Франции запрещены) применяется значительно реже по причине выявленных фатальных осложнений[2].

С начала массового применения в западных странах достоверно известно что, «французская таблетка», мифепристон или RU-486 привел к гибели 15 женщин. Причем это только случаи о которых стало известно.

1. Первый опубликованный случай произошел во Франции в апреле 1991 года. Он часто игнорировался потому, что сообщалось, что у умершей женщины были все 3 противопоказания к применению препарата. Она много курила, у нее были заболевания сердца и высокое давление. Потом в течение нескольких лет не было новых сообщений о смерти, возможно из-за того, что массовое применение препарата только начиналось.

2. В сентябре 2001 года женщина из Канады умерла от септического шока через 8 дней после приема мифепристона. Причиной было инфицирование матки, скорее всего из-за оставшихся в ней частей ребенка. Вторая женщина, 21 года, перенесла тяжелый сердечный приступ, но выжила. После этих случаев исследования RU-486 в Канаде были временно приостановлены.

3. США. 12 сентября 2001 года 38-летняя женщина из штата Теннесси умерла через 5 дней после приема Мифепристона. Это была внематочная беременность, которую согласно инструкции препарат не может прервать. Абортарий, где это происходило, не смог поставить точный диагноз, несмотря на проведенное УЗИ. Врачи сказали, «Мы не видим эмбриона в матке, но это нормально. У нее еще маленький срок». Женщина пришла домой и у нее началась сильная боль и кровотечение, все более и более усиливающиеся. Она несколько раз звонила в абортарий, но ей сказали, что это обычные симптомы. Наконец она была госпитализирована и прооперирована, однако умерла от разлитого перитонита от разорвавшейся маточной трубы. Потом было серьезное судебное разбирательство.

4. Холи Паттерсон, 18-ти летняя девушка из Калифорнии, умерла 17 сентября 2003 года после приема Мифепристона. Центр планирования семьи не рассказал ей как принимать таблетку, не получил от нее письменного согласия и не сообщил о ее смерти, как о необычном случае. После приема препарата она обращалась в местную больницу дважды. Первый раз ей дали обезболивающие и отправили домой. Второй раз она поступила в больницу и умерла в ней. В официальном протоколе вскрытия было указано, что смерть произошла от неполного аборта. Оставшиеся частицы тела ребенка привели к массивному генерализованному сепсису, септическому шоку и привели к гибели.

5. Ребекка Телл Берг, шестнадцатилетняя девушка из Швеции, умерла 3 июня 2003 года из-за медикаментозного аборта. В этом случае она однозначно получила квалифицированную медицинскую помощь. У нее была беременность 7 недель. Через неделю после осмотра гинекологом, она приняла 3 таблетки Мифепристона, максимальную дозировку. 2 дня спустя ей прописали еще один препарат. Через несколько часов у нее начались сильные боли, кровотечение и ей дали обезболивающее. Через 8 дней после аборта ее тело было найдено в душе. Следователи пришли к выводу, что причиной смерти было кровотечение. Было указано, что врачи действовали правильно, согласно инструкции, и дозировка была правильной.

6,7 В январе 2004 года правительство Великобритании сообщило, что 2 женщины умерли после приема Мифепристона. Обстоятельства смерти не сообщались, имена женщин не указывались, но указывалось, смерть произошла после приема RU-486. Причиной смерти указывалась «возможное смертельное действие, связанное с применением Мифепристона». Министр здравоохранения, сказал, что возможны и другие причины смерти, но не указал ничего кроме приема Мифепристона.

8. В ноябре 2004 года Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что еще одна женщина умерла от Мифепристона. FDA сообщило, что имеется 17 сообщений о смертельно опасных состояниях при внематочной беременности после приема RU-486. Опасное кровотечение длившееся около 30 дней наблюдалось в 8% случаев. Также имеются данные о 72 случаях, при  которых понадобилось переливание крови. У 7 пациентов было зарегистрирован крайне тяжелый сепсис (заражение крови) угрожающий жизни. Пациентов в конце концов удалось вылечить.

9. Ориан Шевин, 34-х лет, из Калифорнии умерла 14 июня 2005 года. Она работала адвокатом и у нее осталось 2 детей. Причиной смерти был сепсис (заражение крови).

10. Хо Ту Тран, 21 год, студентка педагогического колледжа из Калифорнии умерла в 2003 году. Ее имя стало известно после того, как ее семья подала в суд на компанию-производителя Мифепристона (Danco) и на ассоциацию Планирования Семьи. Причиной смерти был септический шок развившийся после приема препарата.

11. Март 2006 года. Женщина умерла в центре Планирования семьи в штате Колорадо.

12. Май 2006 года. США. Зарегистрирована смерть женщины от Мизопростола (Cytotec).

13. Июнь 2008 года. Мэнон Джонс, 18 лет, студентка, приняла Мифепристон (RU-486) на 6-й неделе беременности. После этого она почувствовала головокружение, и у нее началось сильное кровотечение. На следующей неделе она поступила в реанимационное отделение  с кровотечением. Были проведены все реанимационные мероприятия, однако она умерла. У нее была критическая анемия, а также были обнаружены частицы ребенка в матке.

14, 15 2008-2009 годы. 29-летняя латиноамериканка умерла в США после приема Мифепристона. Непосредственная причина смерти — септический шок вызванный инфекционным поражением матки Clostridium Sordellii.

15. Молодая 21-летняя девушка умерла в США при схожих обстоятельствах.

Противопоказания[править | править вики-текст]

С осторожностью:

Побочные эффекты[править | править вики-текст]

Осложнения[править | править вики-текст]

  • Воспаление матки и придатков
  • Инфекция матки и мочевыводящих путей
  • Кровотечение
  • Инфекционные осложнения (сепсис)

Примечания[править | править вики-текст]

  • После применения препарата следует на 14 дней прекратить грудное вскармливание, в каких-то случаях отказаться
  • В случае, когда резус матери отрицательный, необходимо провести иммунизацию
  • Новая беременность возможна сразу же после прерывания беременности. Беременность во время первого цикла после приёма мифепристона крайне нежелательна, поэтому следует позаботиться о контрацепции
  • Приём малой дозы (10 мг) препарата Мифепристона (Гинепристон) в течение 72 часов после незащищённого полового акта — один из методов экстренной контрацепции
  • Мифепристон используется также для подготовки шейки матки к прерыванию беременности методом аспирации (в этом случае необходимо принять всего 200 мг)

Взаимодействие[править | править вики-текст]

При одновременном приеме Мифепристона и ГКС необходимо увеличить дозу последних.[1]

Примечания[править | править вики-текст]


Ссылки[править | править вики-текст]