Онкологическая гипертермия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Онкологическая гипертермия — вид лечебной гипертермии, применяемый для лечения онкологических заболеваний, связанный с нагревом опухолей в диапазоне 41-45°С.

Впервые собственно гипертермия была применена для лечения онкологических заболеваний в 1898 г., хотя история фебрильной терапии, предшественницы гипертермии, прослеживается с 1870 г. В 30-х гг. XX века сформировалась температурная концепция онкологической гипертермии. Современный этап развития онкологической гипертермии берет начало с работ Манфреда фон Арденн в 60-х гг. XX века. Пик её развития пришелся на 80-90-е годы, когда она рассматривалась как универсальный радио- и химиомодификатор и наиболее вероятный кандидат на роль четвёртого базового метода лечения онкологических заболеваний, наряду с хирургией, лучевой и химиотерапией. После неудачи большей части рандомизированных исследований III фазы в 90-х гг. онкологическая гипертермия вышла из центра научных интересов, не добившись клинического признания. Попытка «перезагрузки» гипертермии в 2000-х гг. путём замены концепции «экстремальной» гипертермии на «умеренную» не дала результата. В целом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что применение гипертермии в онкологии не дает клинических преимуществ, но повышает трудоемкость и токсичность лечения.

В настоящее время классическая (температурная) онкологическая гипертермия сохраняется как экспериментальная дисциплина без определенных перспектив клинического применения. Перспективы развития онкологической гипертермии связаны с созданием таргетных ферромагнитных препаратов и развитием нетемпературозависимых гипертермических технологий.

Содержание

Классификация и терминология[править | править код]

Виды термотерапии и их характеристика
Виды гипертермии и их характеристика

Применение термина гипертермия (ГТ) к любому воздействию, сопровождающемуся общим или локальным повышением температуры тела, ошибочно. Лечение посредством повышения температуры адекватно описывается термином термотерапия (ТТ), тогда как гипертермия представляет собой специфическое и хорошо определенное понятие, и является только незначительной частью термотерапии (См. рис. «Виды термотерапии и их характеристика»).

Гипертермия — это повышение температуры тела в диапазоне 41-45˚C, то есть выше лимита физиологического лихорадочного диапазона (41˚C), не вызывающее необратимых изменений в здоровых тканях, определяемых развитием нарушений кровообращения[1] (непрямое клеточное повреждение) и денатурации белков (прямое клеточное повреждение), возникающих в диапазоне 45-50˚C.

В диапазоне прямого клеточного повреждения (50-100˚C) выделяются два поддиапазона: подострого (часы) клеточного повреждения или т. н. высокоинтенсивной термотерапии (ВИТТ), и острого (минуты) повреждения или термоабляции (ТА). Условная граница между этими поддиапазонами лежит около 70˚C. (См. рис. «Виды термотерапии и их характеристика»).

В зависимости от сферы применения гипертермия подразделяется на лечебную (неонкологическую) и онкологическую (См. рис. «Виды гипертермии и их характеристика»). Специфичность онкологической гипертермии заключается в том, что она направлена на разрушение злокачественных тканей, тогда как лечебная гипертермия — на улучшение трофики доброкачественных тканей[п. 1]. Это различие в целях порождает существенные различия в теории и практике методов, которые формально — по признаку использования одинакового диапазона температуры, — часто рассматриваются в единстве.

Онкологическая гипертермия — это метод отсроченного, непрямого клеточного повреждения опухолей, основанный на их нагреве в диапазоне 41-45˚C.

Существует два основных типа онкологической гипертермии: общая гипертермия (ОГ), при которой равномерно нагревается все тело, и локо-регионарная гипертермия (ЛРГ или ЛГ — локальная), при которой нагревается только участок тканей или часть тела.

Локальная онкологическая гипертермия имеет два четко разграниченных диапазона: экстремальную гипертермию (ЭГ) с нагревом более 42˚C и умеренную гипертермию (УГ) (<42˚C). Температура 42˚C (на самом деле, речь идет о диапазоне 42-43˚C, поэтому в качестве критерия часто используется значение 42,5˚C) — это лимит (диапазон) развития генерализованных нарушений опухолевого кровотока[1] (температура ангиоблокады), вызывающих развитие гипоксии, ацидоза и гибель клеток, и составляющих действующий механизм непрямого повреждения при экстремальной гипертермии. Эффект умеренной гипертермии, в отличие от экстремальной, основан на предполагаемом улучшении опухолевого кровотока при нагреве ниже температуры ангиоблокады, что должно приводить к улучшению перфузии и оксигенации опухоли, и, следовательно, к потенцированию эффектов лучевой терапии и химиотерапии.

Температурные диапазоны общей гипертермии отличаются от локальной. Поскольку при ОГ температура 42˚C (41,8˚C[2]) является предельной, и её превышение ведет к развитию высокой токсичности, диапазон экстремальной ОГ определяется в 40,5-42˚C, а умеренной — <40,5˚C.[п. 2]

С точки зрения способа создания гипертермии выделяют эндогенную гипертермию, которая создается за счет естественной реакции организма на вводимые пирогены, и экзогенную, которая создается за счет подачи энергии извне. Эндогенная гипертермия может быть только общей, экзогенная — общей или локальной.

По способу доставки энергии экзогенная гипертермия подразделяется на конвективную, при которой энергия передается путём конвекции от нагретых сред (обычно воды или воздуха) и электромагнитную (ЭМГ), при которой передача энергии осуществляется за счет абсорбции электромагнитного излучения в тканях.

Эндогенная гипертермия вышла из употребления в 30-х гг., конвективная — в 80-х гг. (хотя в последнее время наблюдаются попытки её повторного использования[3]), поэтому, начиная с 80-х гг., гипертермия существует почти исключительно в виде ЭМГ.

Электромагнитная гипертермия подразделяется на интерстициальную (внутритканевую), когда электроды погружены в ткани, и внешнюю, выполняемую при помощи неинвазивных электродов. Интерстициальная гипертермия не получила развития в связи с трудоемкостью, недостаточной безопасностью и ограниченной сферой применения.

Внешняя гипертермия по способу нагрева подразделяется на ёмкостную ЭМГ, создаваемую излучением коротковолнового диапазона (3-50 МГц)[п. 3] и основанную на абсорбции энергии преимущественно ёмкостной составляющей электромагнитного поля в реактивной части ближнего поля, и излучательную ЭМГ, создаваемую излучением ультракоротковолнового диапазона (≥50 МГц)[п. 4] и основанную на абсорбции энергии падающей, плоской волны в диапазоне дальнего поля (в радиочастотной[п. 5] части ультракоротковолнового диапазона (50-300 МГц) имеет место смешанный характер абсорбции в излучательной части ближнего поля) (См. таблицу «Виды гипертермии и их характеристика»).[п. 6]

В диапазоне частот 3 МГц — 3 ГГц глубина проникновения[п. 7] достаточна для непосредственного нагрева тканей (прямой нагрев)ː частоты 3-150 МГц используются для глубокого нагрева (≥6 см), а частоты 150 МГц — 3 ГГц — для поверхностного нагрева (<6 см). При этом излучение с частотой 3-50 МГц (реактивное ближнее поле) обладает способностью автоматической импедансной фокусировки в опухолевых тканях (селективный нагрев), а излучение с частотой 50 МГц — 3 ГГц требует точной искусственной фокусировки, и равномерно нагревает весь объём тканей в фокусе (неселективный нагрев).

Микроволны (МВ) сантиметрового и миллиметрового диапазонов (3-300 ГГц) и инфракрасное излучение (ИК), ввиду малой глубины проникновения (<1 см), позволяют нагревать только подкожные сосудистые сплетения, откуда тепло разносится кровью по организму, обеспечивая конвективный системный (ОГ) нагрев (непрямой нагрев).

В связи с особенностями нагрева, только при емкостном нагреве (3-50 МГц) опухоль нагревается сильнее, чем окружающие здоровые ткани (Топ/Тозт>1). Во всех остальных случаях окружающие ткани нагреваются сильнее опухоли (Топ/Тозт≤1)[4].

История онкологической гипертермии[править | править код]

О древности онкологической гипертермии[править | править код]

Часто встречается утверждение, что онкологическая гипертермия — один из древнейших методов лечения рака, известных человечеству. Поразумевается, что гипертермия имеет многотысячелетний эмпирический фундамент, априори обосновывающий её эффективность. Это не соответствует действительности.

В подтверждение древности гипертермии обычно приводят знаменитую сентенцию Гиппократа (460—356 гг. до н. э.) «Что не излечивают лекарства, то лечит железо, что железо не излечивает, то лечит огонь. Что даже огонь не лечит, то следует признать неизлечимым» (Quae medicamenta non sanat, ferrum sanat; quae ferrum non sanat, ignis sanat. Quae vero ignis non sanat, insanabilia reputari oportet). Очевидно, что данное изречение относится не к гипертермии, а к прижиганиям, поскольку греческое выражение «резать и жечь» (temnein kai kaiein) и соответствующее латинское «огнём и железом» (igni et ferro) отражали древнюю практику врачевания, выражающуюся в эксцизии[п. 8] с последующим прижиганием. У Эсхила Агамемнон, вернувшись на родину, обещает восстановить порядок подобно тому, как врач «прижигает и режет» (позднейшее «огнём и мечом»). В диалоге Платона «Горгий» Сократ советует совершившему неправедный поступок «довериться судье смело и с закрытыми глазами, как доверяются врачу, чтобы он резал и прижигал»[5]. Таким образом, Гиппократ понимал «лечение огнём» как каутеризацию (термоабляцию), что не имеет отношения к гипертермии.

Предшественнику Гиппократа древнегреческому врачу и философу Пармениду (540—480 гг. до н. э.) приписывается следующее заявление: «Дайте мне власть вызывать лихорадку, и я вылечу любую болезнь». Очевидно, что речь идет о т. н. «фебрильной терапии», то есть стимуляции естественной пирогенной реакции организма («пиротерапии»), широко распространенной вплоть до 30-х гг. XX века. Лихорадка как длительная (дни-недели) и комплексная реакция организма, включающая в себя в качестве ведущего механизма специфическую и неспецифическую стимуляцию иммунитета, не адекватна гипертермии. Наконец, встречающиеся ссылки на аюрведические источники, рекомендующие приложение к болезненному месту горячих камней и т. п., ещё менее относятся к гипертермии. Местное применение тепла в виде грелок действительно имеет древнейшее происхождение, но рассматривается исключительно как восстановительное и симптоматическое (обезболивающее) лечение, основанное на гиперемическом и спазмолитическом эффекте.

Краткая история онкологической гипертермии[править | править код]

Онкологическая гипертермия — относительно молодой метод: начало её систематического применения и изучения относится к последнему десятилетию XIX века, и связано с именами американского костного хирурга Вильяма Коли, основателя первой систематической школы фебрильной терапии и автора первой противораковой вакцины — токсинов Коли, — и шведского гинеколога Ф. Вестермарка, впервые применившего внешнюю гипертермию per se[6].

Фебрильная терапия является предшественницей гипертермии[⇨], но не эквивалентна ей, так как лихорадка является комплексной, преимущественно иммунно-опосредованной реакцией организма, в которой собственно гипертермия является только одним из действующих факторов, и повышение температуры обычно не достигает гипертермических значений. Развитие фебрильной терапии фактически закончилось в конце 30-х гг. XX века, но позволило идентифицировать гиперпирексию как самостоятельный лечебный фактор, и положило начало применению собственно гипертермии как изолированного повышения температуры.

Первоначальная конвективная гипертермия, фактически, ограничилась экспериментами в области лечения рака шейки матки[6][7][8]. После 1905 г. гипертермия получила импульс к развитию с изобретением фон Зейнеком диатермии[9], первой массовой электромагнитной технологии термотерапии[10], клиническое применение которой в целом сложилось к началу 20-х гг.[11] Применение диатермии для целей онкологической гипертермии ограничено перегревом подкожных тканей; тем не менее, есть единичные сообщения о комбинации диатермии с радиотерапией с удовлетворительными результатами[12][13]. Изобретение магнетрона в 1920 г. позволило получить частоты до 150 МГц и открыло радиочастотную эру коротковолновой внешней ЭМГ[14][15]. Около 1931 г. был разработан Радиотерм Уитни (Whitney Radiotherm), первое специализированное излучательное радиочастотное гипертермическое устройство, получившее широкое распространение в США[16]. Несколько позже Кеттеринг (Kettering) изобрел Гипертерм (Hypertherm), суховоздушную систему для общей гипертермии, первоначально служившую дополнением к Радиотерму Уитни, но впоследствии получившую самостоятельное применение, и породившую термин «гипертермия»[17].

В 30-х гг. XX века сформировалась температурная концепция онкологической гипертермии, отрицающая значение любых эффектов электромагнитных полей, кроме температуры, и выраженная в классической сентенции Кристи: «каждый, кто говорит о любых других биологических эффектах высокочастотных токов, кроме термопродукции, должен доказать это»[18]. К 1935 г. было опубликовано более 100 статей по применению гипертермии при различных заболеваниях[16], в том числе при лечении рака[19],[20][21], включая первое сравнение различных методов гипертермии[22], а в 1937 г. в Нью-Йорке состоялась первая международная конференция по гипертермии, все ещё называемой «фебрильной терапией»[17].

Гипертермия 30-х гг., выросшая из фебрильной терапии, с современной точки зрения квалифицируется как умеренная. Как следует из обзора 1000 процедур аппаратной гипертермии (Гипертерм Кеттеринга) в 1937 г.[23], 83 % процедур проходили в умеренном диапазоне 39,5-40,5˚C, и только 17 % — при 41-41,7˚C (экстремальная гипертермия).

Начиная с 1938 г., интерес к фебрильной терапии стал падать, поскольку выделение Флори и Чейном чистого пенициллина открыло эру антибиотикотерапии. В результате потенциальная ценность гипертермии в лечении хронических инфекционных заболеваний, составлявших основную сферу её применения, стала снижаться, а после 1943 г., с началом промышленного производства пенициллина, сошла на нет.

Фактически, онкология осталась единственной сферой применения гипертермии, но отношение онкологического сообщества к методу было в основном скептическим. Известный немецкий хирург Бауэр в своей книге «Проблема рака» (1949) писал, что «эти методы производят сильное воздействие на пациентов, но не на их опухоли»[24]. Случаи применения гипертермии в клинической онкологии до 60-х гг. были единичными[25][26],[27][28],. Единичные исследования[29][30][31][32] хотя и дали важную информацию о действующих механизмах гипертермии, никак не способствовали клиническому применению.

Современный этап развития онкологической гипертермии берет начало с работ Манфреда фон Арденн в 60-х гг. XX века[⇨]. Именно его заявление об открытии «области практически бесконечной избирательности между злокачественными и здоровыми клетками при лечении рака экстремальной гипертермией»[33] положило начало всемирной «гипертермической гонке». В 1971 г. фон Арденн издал фундаментальную монографию по многоступенчатой терапии рака[34], а уже в 1975 г. Вашингтон принимал первый международный симпозиум по лечению рака гипертермией и радиотерапией, на котором была создана «Североамериканская гипертермическая группа» (North American Hyperthermia Group (NAHG)); за ним последовал второй в 1977 г.[35], третий в 1980[36] и 4-й в 1984 г.[37] Около 1981 г. Национальный институт рака США (NCI) профинансировал сравнительные исследования гипертермического оборудования (всего было протестировано более 20 прототипов[38][39][40]). В 1981 г. было учреждено «Североамериканское гипертермическое общество» (North American Hyperthermia Society (NAHS)) и «Международное общество клинической гипертермии» (International Clinical Hyperthermia Society (ICHS)). В 1978 г. в Японии была основана «Группа по изучению гипертермии», в 1984 г. превратившаяся в «Японское общество гипертермической онкологии» (Japanese Society of Hyperthermic Oncology (JSHO)). С 1985 г. гипертермическое лечение в Японии начало покрываться страховкой. В сочетании с крупными грантами японского правительства, это вызвало быстрое развитие гипертермии в Японии. Около 1985 г. было основано «Европейское общество гипертермической онкологии» (European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO)) В 1985 г. NAHS, ESHO и JSHO основали «Международный гипертермический журнал».

Пик развития онкологической гипертермии пришелся на 80-90-е годы, когда в США и Европе одновременно было запущено 10 крупных рандомизированных исследований III фазы[⇨]. В этот период гипертермия рассматривалась как универсальный радио- и химиомодификатор и наиболее вероятный кандидат на роль четвёртого базового метода лечения онкологических заболеваний, наряду с хирургией, лучевой и химиотерапией. До 1996 г. было опубликовано 50 сборников, монографий и руководств по гипертермии.

Тем не менее, уже к концу 80-х гг. в отношении клиницистов и многих исследователей к гипертермии доминировал скепсис. В 1987 г., на волне популярности гипертермии в США, когда практически каждый крупный университет имел свою гипертермическую программу, один из ведущих исследователей-клиницистов в области гипертермии и автор монографии по оценке клинических результатов гипертермии[41] Хорнбак писал:

«Клиническая гипертермия сегодня является трудозатратной процедурой, выполняемой при помощи относительно грубых средств, неточным методом лечения, имеющим множество внутренне присущих ему технических проблем. Конечно, эта область предоставляет частным радиоонкологам отличную возможность для исследований. Если кто-то хочет потратить время и силы на участие в клинических исследованиях в этой интересной, сложной, раздражающей и не слишком научной области, их следует поощрять. Эта область не без рисков и разочарований, но многим пациентам с рецидивами или поздними стадиями рака, рефрактерным к стандартным методам лечения, гипертермия, безусловно, может помочь. Она не является, как многие предполагают, четвёртым базовым методом лечения рака после хирургии, радиотерапии и химиотерапии. Это, возможно, инновационная, но все ещё экспериментальная форма терапии, в которой ещё очень многое предстоит изучить»[42].

После неудачи большей части рандомизированных исследований III фазы в 90-х гг.[43][44] онкологическая гипертермия была вновь оттеснена на периферию научных интересов, так и не добившись клинического признания [⇨]. Одновременное развитие конвенциональных технологий лечения онкологических заболеваний поставило под вопрос целесообразность гипертермии вообще. Попытка «перезагрузки» гипертермии в 2000-х гг.[45] путём замены не оправдавшей себя концепции «экстремальной» гипертермии на «умеренную» не дала результата. К 2010 г. стало окончательно понятной несостоятельность температурной концепции гипертермии[⇨]. Фактически, гипертермия утратила теоретическую базу.

После 2005 г. центр интересов термотерапии окончательно переместился в область высокоинтенсивной термотерапии[46][47]. Отражением этого факта стало переименование «гипертермических обществ» в «общества термомедицины»: в 2005 г. NAHS было переименовано в «Общество термомедицины» (STM), JSHO — в «Японское общество термомедицины» (JSTM), в «Японский журнал гипертермической онкологии» — в «Термомедицину» (Thermal Medicine). Интересы общей гипертермии переместились в неонкологические сферы применения, в основном в форме умеренной и «мягкой» гипертермии.

В 2007 г. Хорсман и Овергорд начали свой мета-анализ гипертермии[48] с признания, которое адекватно отражает её современное положение:

«Гипертермию обычно считают экспериментальным лечением без реальных перспектив в клинической практике».

Согласно текущей официальной позиции Американского онкологического общества (ACS)[49],

«Гипертермия является перспективным методом повышения эффективности лечения рака, но в настоящее время в основном остаётся экспериментальным методом».

Таким образом, в настоящее время классическая (температурная) онкологическая гипертермия сохраняется как экспериментальная дисциплина без надлежащего теоретического обоснования и перспектив клинического применения. Последние события — в частности, фактический уход из гипертермии компании BSD Medical Corporatioɳ[50][51], основного драйвера гипертермии последних 35 лет. — трактуются как свидетельство окончания жизненного цикла гипертермии[52].

Тем не менее, 50-летняя история современной онкологической гипертермии сыграла огромную роль в формировании научной базы термотерапии. Гипертермия стала той «питательной средой», на которой выросла современная термотерапия: по сути дела, все современные виды термотерапии эволюционировали из гипертермии или гипертермических исследований.

История фебрильной терапии[править | править код]

Предыстория онкологической гипертермии началась с нескольких случаев излечения от рака после сопутствующих лихорадочных заболеваний, описанных в XVIII—XIX вв. Около 1870 г. Буш (Германия) впервые намеренно инфицировал рожей нескольких пациентов, больных раком, с положительным эффектом[53]. Этот метод впоследствии получил название «фебрильной терапии», и в конце XIX века был достаточно распространен не только в Германии и Франции[54][55], но также в России[56], и применялся, помимо рака, для лечения широкого круга соматических и психических заболеваний[п. 9].

Начало систематического применения и изучения фебрильной терапии относится к последнему десятилетию XIX века[57][58], и связано с именем американского костного хирурга из Нью-Йоркской онкологической больницы (ныне Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга) Вильяма Коли. Несмотря на довольно благоприятные результаты, работы Коли получили отрицательную рецензию Американской медицинской ассоциации (AMA)[59]. Около 1895 г. Коли разработал и внедрил т. н. «токсин Коли» или «смешанную бактериальную вакцину» (MBV), первый специализированный бактериальный противоопухолевый пироген стандартизированного состава, который впоследствии производился промышленно.

Развитие фебрильной терапии была прервано технологической революцией в онкологии, вызванной внедрением брахитерапии и рентгенотерапии в конце XIX в., что отодвинуло фебрильную терапию на периферию научных интересов. Ввиду отрицательного отношения к методу вновь образованного Американского онкологического общества (ACS), около 1915 г. работа Коли в области MBV была прекращена, хотя промышленный выпуск вакцины продолжался, и многие онкологи в США и Европе продолжали использовать её.

После 1917 г. работы Юлиуса Вагнера фон Яурегга по лечению сифилиса, парезов и ряда других соматических заболеваний малярией вновь привлекли интерес к фебрильной терапии (Нобелевская премия в 1927 г.)[60]. В 1918 г. Роденбург суммировал имеющиеся данные по спонтанным ремиссиям и обнаружил, что в 72 из 166 случаев они были связаны с лихорадкой[61]. Вскоре выяснилось, что гиперпирексия, вызванная другими пирогенами, например, внутримышечными инъекциями серы или масла, также обладает клинической эффективностью, то есть гиперпирексия была идентифицирована как самостоятельный лечебный фактор. Коли ранее неоднократно отмечал, что эффект лечения тем лучше, чем выше и длительнее лихорадка, хотя никогда не выделял гипертермию как основную причину противоопухолевого эффекта, считая его комплексным[62].

Развитие антибиотикотерапии в 40-х гг. лишило фебрильную терапию её основной базы — хронических инфекционных заболеваний, — и вызвало её быстрый упадок. В 1946 г. дочь Коли Хелен Нотс предприняла попытку возродить интерес к фебрильной терапии, опубликовав ретроспективные исследования (из 484 случаев рака, леченных вакциной Коли, у 312 неоперабельных пациентов 5-летняя выживаемость составила 43 %, а у 172 операбельных — 61 %[63]; у 25 из 30 пациентов с местнораспространенным раком показана 10-летняя безрецидивная выживаемость[64]), но безрезультатно. Эти публикации не привели к возрождению метода ввиду отрицательного отношения ACS, а также ввиду того, что развитие химиотерапии вновь вытеснило фебрильную терапию на периферию научных интересов.

В дальнейшем вакцинотерапия рака развивалась в русле иммунотерапии, полностью отойдя от фебрильной терапии. В 1975 г. в Японии был разрешен иммунопрепарат пицибанил (ОК-432), созданный на основе S.pyogenes, основного компонента вакцины Коли. В 2005 г. вакцина Коли была воссоздана компанией MBVax Bioscience для клинических исследований[65]. Компания Coley Pharmaceutical Group, проводившая клинические исследования этой вакцины, в 2009 г. куплена компанией Pfizer[66].

Многоступенчатая терапия рака фон Арденн[править | править код]

Личность и работы Манфреда фон Арденн имели решающее значение для современного этапа развития гипертермии, поскольку без него феномен современной гипертермии был бы невозможен.

Манфред фон Арденн, выдающийся немецкий физик, изобрататель и вундеркинд, обратился к проблеме рака как наиболее сложной проблеме медицины по просьбе Отто Варбурга. Его внимание как физика сразу привлекла гипертермия, и он начал свою деятельность с изобретения двухкамерной ванны для общей гипертермии с охлаждением головы. Уже в первых экспериментах in vitro в 1965 г. он подтвердил термочувствительность опухолей[67][68] и вскоре представил в Гейдельбергском университете свою концепцию многоэтапной термохимиотерапии рака[69], основанную на сочетании экстремальной гипертермии и закисления опухоли при помощи DL-глицеральдегида. В 1966 г. он провозгласил «открытие области практически бесконечной избирательности между злокачественными и здоровыми клетками при лечении рака экстремальной гипертермией»[33], которое положило начало современному этапу развития гипертермии и всемирной «гипертермической гонке». Изначально фон Арденн считал гипертермию самостоятельным, нетоксичным и селективным методом лечения рака, но уже в 1967 г. он столкнулся с феноменом несопоставимости результатов in vitro и in vivo[70], а также с проблемой недостаточной эффективности гипертермии, что выражалось в лихорадочном поиске термосенсибилизаторов: с 1967 по 1969 г. были испробованы менадион (эффект которого, в свою очередь, усиливался метиленовым синим), атербин, прогестерон и диметилстильбэстрол, Tween 80, витамин A, диметилсульфоксид и антитела; в конце фон Арденн пытался атаковать рак целым коктейлем модификаторов[71] и подключил лучевую терапию[72].

Идея закисления опухолей посредством гипергликемии возникла около 1968 г.[73], и получила теоретическое обоснование как гипергликемическая модификация в 1969[74], хотя поиски других закислителей продолжались до 1970[75]. Одновременно фон Арденн заменил экстремальную общую гипертермию умеренной (40 °C)[75]. В 1969 г. он начал исследования сочетания общей гипертермии, гипергликемии и мягкой рентгенотерапии in vivo на мышах[76][77].

В 1971 г. фон Арденн в фундаментальной монографии[34] представил полную концепцию «селективной многоэтапной терапии рака» (sCMT), в которой «длительное закисление посредством активации гликолиза» впервые было названо основным лечебным фактором, тогда как умеренная гипертермия (40 °C) была дополнительным методом. По теории фон Арденна, гипергликемия индуцирует активацию анаэробного метаболизма в опухоли, что ведет к накоплению лактата и закислению опухоли; мембраны эритроцитов в кислой среде становятся ригидными, что препятствует их нормальному прохождению через капилляры и приводит к их блокаде и падению опухолевого кровотока; одновременно, снижение pH до 6.5 и ниже ведет к дестабилизации лизосомальных мембран, а гипертермия усиливает освобождение лизосомальных ферментов и приводит к аутолизу опухоли[78]. Однако, гипертермия также усиливает метаболизм здоровых тканей, аэробная природа которых нуждается в высоком потреблении кислорода; кислород также необходим для восстановления тканей после гипертермии. Как следствие, в 1973 г. концепция фон Арденна дополнилась последним компонентом — многоэтапной кислородотерапией[79], рассматриваемой как усилитель sCMT. В результате, в конце 1973 г. концепция sCMT обрела завершенность как сочетание длительной, высокой гипергликемии с последующей умеренной гипертермией с сочетанной гипероксигенацией[80]. Концепция sCMT 1974 г. также включала химиотерапию и радиотерапию[81]. Ввиду недостаточной эффективности sCMT, фон Арденн продолжал поиск модификаторов, рассматривая их как усилители закисления[82][83][84].

В1976 г. sCMT была дополнена локальной гипертермией, чтобы на фоне умеренной общей гипертермии достичь локального экстремального нагрева[85]. В 1977 году была представлена концепция «Селектотерм» (Selectotherm)[86][87]: сочетание длительного (4 часа) системного нагрева ближним инфракрасным (ИК-A) излучением с локальным нагревом посредством радиочастотного (27.12 МГц) сканирующего излучателя. В 1979 г. фон Арденн продемонстрировал феномен полной блокады опухолевого кровотока при pH 6.1 и 41 °C[88]. Опубликовав более 10 работ по роли нарушений микроциркуляции в генезе опухолевого повреждения, фон Арденн в 1985 г. признал их центральную роль в эффекте sCMT[89].

В 1985/87 гг. фон Арденн отказался от концепции «Селектотерм» и заменил её концепцией «Иратерм» (IRATHERM), основанной только на инфракрасной общей гипертермии. В 1991 г. на базе института прикладных медицинских исследований фон Арденн в Дрездене была открыта клиника системной многоэтапной терапии рака (sCMT) для проведения клинических исследований. В 1992 г. была выпущена новая система для экстремальной ОГ IRATHERM 2000, а в 1993 г. была закончена окончательная версия sCMT: экстремальная общая гипертермия + селективное гипергликемическое термопотенцирование + поддерживающая гипероксемия[90]. В 1997 г. Манфред фон Арденн ушел из жизни. В 2004 г. было объявлено о закрытии института прикладных медицинских исследований и клиники sCMT фон Арденн в связи с достижением поставленных при их создании целей. Одновременно была создана «Немецкая междисциплинарная рабочая группа по гипертермии» (IWGH)[91] с центром с Шарите (Берлин), ориентированная в основном на исследования в области sCMT. Тем не менее, в настоящее время институт фон Арденн функционирует под руководством сына Манфреда фон Арденн Александра фон Арденн.

О приоритетности работ Манфреда фон Арденн в области гипертермии[править | править код]

Как в англозычной, так и в русскоязычной литературе присутствует тенденция недооценки роли и приоритетности работ Манфреда фон Арденн. Факты свидетельствуют о том, что фон Арденн имеет абсолютный приоритет в большинстве направлений и технологий гипертермии.

В 1967 г. Американское онкологическое общество издало специальный выпуск по методу фон Арденна[92], из которого следует, что его клиническое применение в США началось едва ли не раньше, чем в ГДР, и что информация об открытиях фон Арденна, названного «ведущим европейским ученым»[93], появлялась в США синхронно. Фундаментальные работы итальянских[94],[95],[96],[97] и британских[98] исследователей, легшие в основу систематической теории гипертермии, были опубликованы в 1969—1973 гг., через 4-8 лет после первых публикаций фон Арденна. Британские пионеры общей гипертермии Петтигрю и Хендерсон[99],[2] (1971—1974) ссылались на более ранние работы фон Арденн, хотя и ставили под сомнение некоторые его соображения. Аналогичным образом, пионеры советской гипертермии Н. Н. Александров и Н. Д. Девятков прямо ссылаются на работы фон Арденн как в плане методики, так и в плане радиочастотных технологий. Фундаментальная монография фон Арденн по sCMT (963 стр.) была опубликована в 1971 г.[34], а первые монографии советских[100][101] и американских[102],[103] авторов — только начиная с 1980 г.

«Умеренная перезагрузка» была осуществлена фон Арденном в 1970 г.[75], на 35 лет раньше мировой гипертермии[45]. Идея совмещения общего и локального нагрева, представленная фон Арденном в 1976 г.[85], и реализованная в системе «Селектотерм» (Selectotherm) в 1977 г.[86], вызвала массу последователей. Решение «Помп-Сименс» (Pomp-Siemens), где вместо ИК-нагрева использовался микроволновой нагрев было представлено в 1978 г., но оказалось клинически неудачным[104]. Э. А. Гельвич пытался реализовать аналогичную идею общей микроволновой гипертермии в СССР, но также безрезультатно, после чего реализовал её, подобно фон Арденну, в радиочастотном диапазоне в виде концепции «Яхта-5». Сам фон Арденн уже в 1985 г. отказался от комбинированного нагрева, тогда как экспериментальные данные, свидетельствующие о бесперспективности этого подхода, были получены в США только после 1990 г.[105][106] Сейчас идея комбинированного нагрева вновь внедряется китайскими производителями (MoreStep NRL-3000).

Технология обшей инфракрасной гипертермии была технически реализована фон Арденном уже в 1977 г.[85], тогда как аналогичная разработка была инициирована Национальным институтом рака США (NCI) в 1978 г.[107], а рабочий прототип был создан только в 1983 г.[108]

Концептуально фон Арденн значительно опережал конкурентов: они пытались добиться локального нагрева свыше 43 °C[1], он же понимал невозможность экстремального нагрева и рассматривал гипертермию лишь как усилитель закисления опухолей[109]. Идея «селектинов» — таргетных препаратов, селективно высвобождаемых в кислой среде опухолей вследствие активации бета-глюкуронидазы, — была опубликована фон Арденн в 1976 г.[110][111], с опережением мировой практики на 25-30 лет.

Диапазон исследований Манфреда фон Арденн является беспрецедентным: по существу, он исследовал все имеющиеся возможности повышения эффективности гипертермии.

Критика работ Манфреда фон Арденн и sCMT[править | править код]

Первоначальное заявление фон Арденн о «бесконечной селективности экстремальной гипертермии»[33] впоследствии не получило подтверждения[112], как и способность гипертермии усиливать эффект закисления[113], и определенно является ошибкой ранних экспериментов на изолированных клеточных линиях[114]. Фактически, заявив в 1966 г. о гипертермии как о самостоятельном методе лечения рака с широким терапевтическим диапазоном, фон Арденн никогда не использовал её в этом качестве, сразу же начав поиск усилителей гипертермии, и выдвинув в 1970 г. концепцию многоэтапной терапии рака (sCMT)[34], в которой гипертермия рассматривалась лишь как усилитель гипергликемии. Тем не менее, первоначальное заявление не было дезавуировано.

В отношении самой sCMT нельзя сделать определенных выводов ввиду отсутствия независимых рандомизированных исследований несмотря на то, что исследование I фазы было инициировано на базе крупнейшей в Европе клиники Шарите и при участии самого Манфреда фон Арденн ещё в 1994 г.[115] Оценка токсичности и эффективности sCMT, данная в 2000 г.[116], была очень осторожной, базировалась уже не на проспективных, а на ретроспективных данных всего 120 процедур, и в основном акцентировалась на проблемах технологии. Исследование I/II фазы по sCMT колоректального рака 2004 г. дало неоднозначный результат: сообщается о способности sCMT в ряде случаев преодолевать химиорезистентность при повышенной токсичности [117]. Созданная в 2004 г. междисциплинарная рабочая группа по гипертермии (IWGH)[91], ориентированная в основном на исследования в области sCMT, не инициировала ни одного РКИ по sCMT и нет информации, что такие исследования планируются.

Сама концепция sCMT с момента её возникновения постоянно видоизменялась, вплоть до противоположности, и в конечном итоге фактически вернулась к исходному состоянию: исходная концепция экстремальной общей гипертермии с закислением DL-глицеральдегидом (1965)[69] трансформировалась в концепцию гипергликемического закисления с умеренной гипертермией в качестве усилителя (1971)[34], затем дополнилась гипероксемией (1973)[80], химиотерапией и радиотерапией (1974)[81], локальной гипертермией (1977)[86], а затем вернулась к экстремальной общей гипертермии с гипергликемическим закислением в качестве термосенсибилизатора (1987—1993)[90].

В целом, фон Арденну не удалось преодолеть проблему отсутствия терапевтического диапазона гипертермии[⇨] даже с опорой на гипергликемию и дополнительные методы. Учитывая отсутствие доказательных результатов и перспектив их получения, история 50-летнего цикла sCMT фон Арденна, испробовав все возможные варианты решения проблемы, закончилась ничем.

Онкологическая гипертермия в СССР и в России[править | править код]

Пионером онкологической гипертермии в СССР был Н. Н. Александров, последователь Манфреда фон Арденн в области многоступенчатой терапии рака[100][101] . Сотрудничество с руководителем НПО «Исток» (Фрязино) академиком РАН Н. Д. Девятковым привело к развитию отечественного направления электромагнитной гипертермии. Основную роль в разработке советских гипертермических систем, наряду с Н. Д. Девятковым, сыграл Э. А. Гельвич. Уже в 1979 г. были разработаны прототипы аппаратов для локальной гипертермии «Парус-1» (2,450 ГГц) и «Плот» (915 МГц) и для общей гипертермии «Баркас» (13,56 МГц)[118][119], которые пошли в серию под маркой «Яхта». Начиная с 1985 г., НПО «Исток» серийно производит системы для поверхностной гипертермии «Яхта-2» (2.450 МГц), «Яхта-3» (915 МГц) и «Яхта-4» (533 МГц) и систему для сочетанной общей и локальной гипертермии «Яхта-5» (ОГ 13,56 МГц + ЛГ 40,68 МГц).

Клиническая апробация оборудования выполнялась на базе Минского института медицинской радиологии и онкологии (Н. Н. Александров, Н. Е. Савченко, С. З. Фрадкин, Э.А, Жаврид) и Медицинского радиологического научного центра (МРНЦ) (г. Обнинск) (Г. Д. Байсоголов, А. Г. Коноплянников[120], Г. В. Голдобенко)[121].

Существенную помощь развитию отечественной гипертермии оказало принятие государственных программ «Модификатор-1» (1981 г.) и «Модификатор-2» (1986 г.) В 1986 г. состоялся I Всесоюзный симпозиум по применению гипертермии в онкологии[122], в 1990 — II Всесоюзный симпозиум с международным участием «Гипертермия в онкологии»[123]

В 1996 г. МРНЦ в сотрудничестве с ГКНПЦ им. Хруничева были разработаны два емкостных прототипа с частотой 40.68 МГц «Супертерм ЭП-40» и «Экстратерм» (В. Е. Ключ, В. Ф. Лопатин). В 2001 г. создано создано первое и единственное в России отделение локальной и общей гипертермии (О. К. Курпешев).[121]

Самостоятельная школа гипертермии, существующая до настоящего времени, сложилась в Нижнем Новгороде под руководством Карева И. Д. Ею разработана установка для общей гипертермии «ЮГ-ВЧГ» (13,56 МГц), в целом аналогичная «Яхте-5», но без установки локального нагрева. Вызывает обоснованные сомнения заявленный температурный диапазон общей гипертермии (42-43,4°С)[124]. До настоящего времени представлены только ретроспективные данные без контроля, которые не позволяют оценить эффективность и безопасность метода[124][125][126][127]. Метод применяется только разработчиком[128].

Другая самостоятельная школа гипертермии сложилась в Киеве (Осинский С. П., Ганул В. Л., Олейниченко П. И.)[129]. Её значение резко усилилось после того, как в Киеве был установлен первый и единственный в СССР Thermotron-RF8, и Киев стал одной из клинических баз международного мультицентрового исследования под эгидой МАГАТЭ в начале 2000-х гг.[130][131]. Провал этого исследования привел к крайнему скепсису в отношении гипертермии и фактической ликвидации школы.

В начале 2000-х под руководством А. В. Сувернева (Новосибирск) была разработана концепции «критической», сверхэкстремальной гипертермии: критический нагрев до 43.5-44 °C достигается в водяной ванне с применением управляемой общей анестезии, высокочастотной вентиляции легких и с подавлением термоиндуцированного протеолиза соединениями формальдегида[3]. Несмотря на достаточно длительный срок практики, до сего дня нет данных об эффективности и безопасности критической гипертермии в онкологии.

Клиническое применение гипертермии в СССР и России, как и в остальном мире, не сложилось. По сути дела, несмотря на серийный выпуск полной линейки гипертермического оборудования, не уступающего по характеристикам западным аналогам, гипертермия не вышла за стены научно-исследовательских учреждений[⇨]. Фактически, в настоящее время отечественные гипертермические системы применяются лишь в 4 центрахː отделении радиационной онкологии Российского онкологического научного центра (РОНЦ) им. Н. Н. Блохина (Ткачев С. И.), отделении общей и локальной гипертермии МРНЦ им. А. Ф. Цыба (Обнинск) (Курпешев О. К.), отделе комплексной терапии с экспериментальной группой и группой химиотерапии НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова (Минск) (Истомин Ю. П.) и в клинике «К-тест» (Нижний Новгород) (Карев И. Д.).

До настоящего времени в странах бывшего СССР выполнено всего одно самостоятельное рандомизированное исследование по неоадъювантной термолучевой терапии рака прямой кишки на базе РОНЦ им. Н. Н. Блохина (Барсуков Ю. А., Ткачев С. И., Тамразов Р. И.), результаты которого не опубликованы надлежащим образом[132][133][134]. Исследование не показало достоверных различий между группами РТ и ТРТ по частоте рецидивов и метастазов (p=0,27), общей и безрецидивной выживаемости. Повышение безрецидивной выживаемости (68,8 % против 56,9 %) и снижение частоты локальных рецидивов (3 % против 15,1 %) при термолучевой терапии показано только при нижнеампулярном раке. Удовлетворительных объяснений столь специфически локальной эффективности не приведено. На основании имеющихся данных нельзя исключить искажения, связанного с влиянием различий в применяемых при нижнеампулярном раке типах операций (радикальные и органосохраняюшие).[п. 10] Аналогичные РКИ в Австралии[135] и Голландии[136] дали отрицательный результат.

Развитие технологий онкологической гипертермии[править | править код]

До 1975 г.[править | править код]

До изобретения магнетрона в 1920 г. для создания гипертермии применялась технология диатермии, емкостной нагрев с частотой 0.5-2 МГц и силой тока 1-3 A[11]. Ввиду значительного перегрева подкожных тканей, технология была мало применима для целей гипертермии. Первым специализированным гипертермическим аппаратом стал «Радиотерм» (Radiotherm), излучательная радиочастотная система с рабочей частотой около 20 МГц, разработанная вице-президентом Дженерал Электрик Виллисом Родни Уитни (Willis Rodney Whitney) около 1931 г. Для обеспечения равномерности нагрева Радиотерма известный американский изобретатель и филантроп, вице-президент Дженерал Моторс Чарльз Франклин Кеттеринг (Charles Franklin Kettering) разработал суховоздушную термокапсулу «Гипертерм» (Hypertherm), впоследствии получившую самостоятельное применение, и давшую название методу гипертермии. Оба аппарата были широко распространены в США в 30-х гг, но использовались преимущественно вне онкологии для фебрильной терапии[17]. После изобретения клистрона и начала микроволновой эры для создания гипертермии использовались микроволновые устройства общего назначения. Первый известный аппарат для общей гипертермии «Тронадо» (Tronado), созданный в единственном экземпляре (прототип), был разработан около 1974 г. В. Гуттнером (ФРГ), и состоял из 12 серийных микроволновых генераторов «Эрботерм 69» (434 МГц, 200Вт), а позднее из 4-х генераторов мощностью 1-2 кВт[137].

1975—1985[править | править код]

В 1977 году была представлена концепция фон Арденн «Селектотерм» (Selectotherm)[86] как сочетание системного нагрева ближним инфракрасным (ИК-A) излучением с локальным нагревом посредством радиочастотного (27.12 МГц) сканирующего излучателя. В 1978 г. было представлено аналогичное решение «Помп-Сименс» (Pomp-Siemens), где вместо ИК-нагрева использовался микроволновой нагрев дипольными антеннами с частотой 433 МГц и 2450 МГц, оказавшееся неудачным.[104]. После этого Siemens, до того демонстрировавший наибольшую исследовательскую активность в области гипертермии, закрыл гипертермическую программу.

Между 1976 и 1978 гг. стартовала разработка всех основных технологий глубокого нагрева. Неэффективность индуктивного нагрева («Магнетрод»[138] и другие) была показана уже на начальной стадии (<20 % эффективного нагрева), в связи с чем от него отказались, хотя время от времени предпринимаются безуспешные попытки реанимации этого метода[139][140].

Емкостной метод оказался эффективным. Уже в 1976 г. Левин с соавт. сообщили о применении емкостного прототипа с частотой 13.56 МГц и тремя парами электродов, формирующих «перекрестное» поле[141]. Машина Левин осталась прототипом, хотя отдельные идеи её конструкции были использованы при создании системы «Синхротерм».

В 1976—1978 гг. была разработана и в 1980 г. выпущена на рынок под торговой маркой «Термотрон-РФ8» (Thermotron-RF8) емкостная РЧ-технология с частотой 8 МГц (Yamamoto Vinita Co. Ltd., Япония). Не лишенный недостатков, «Термотрон-РФ8» стал первой стабильной гипертермической машиной, разработанной с ясным пониманием преимуществ и недостатков емкостной технологии.

Ёмкостной нагрев имеет ряд имманентно присущих ему недостатков, в числе которых значительный нагрев подкожного жирового слоя, нестабильность низкочастотного РЧ-поля и его зависимость от размера электродов, их расположения, расстояния между ними м диэлектрических параметров тканей, и легкость формирования «горячих пятен». В «Термотроне» для компенсации перегрева подкожной клетчатки применялось интенсивное охлаждение (до −5 °C), а неравномерность поля была минимизирована фиксацией электродов на раме, обеспечивающей их строго оппозитное расположение.

Большинство специалистов в Европе и США изначально отвергли емкостную концепцию, имея в виду её очевидные недостатки. Вместо неё была предложена технология циркулярных (опоясывающих) (мульти)излучателей для создания регулируемого фокуса в глубоких тканях посредством интерференции излучения от нескольких окружающих излучателей без существенного поверхностного нагрева. Основные расчеты были выполнены Guy ещё в начале 70-х гг.[142][143] Было понятно, что такая технология в высокой степени частотозависима, поскольку низкие частоты (менее 40 МГц) с большой длиной волны (>0,8 м в тканях при ε=80) сглаживают фокус в глубоких тканях, а более высокие частоты (более 150 МГц) с более короткой длиной волны размывают фокус ввиду недостаточной глубины проникновения (<6 см).

В 1979-80 гг. было разработано сразу несколько излучательных решений: технология «кольцевой фазированной антенны» (annular phased-array, APA) компании BSD Corp. с частотой 50-110 МГц, коаксиальная технология (TEM) Лагендейк с соавт.[144] с частотой 10-80 МГц и 4-излучательная технология «согласованной фазированной антенны» (matched phased array, MPA)[145]. Первая технология была выпущена на рынок в 80-х гг. как система BSD-1000, две последние остались прототипами, хотя компания Лунд (Швеция) пыталась продавать технологию MPA под маркой «Вариофэйз» (Variophase). При тестировании на фантомах все системы показали приблизительно равную способность формировать глубокий фокус, но в клинической практике селективный нагрев глубоких тканей так и не был достигнут, а технологии TEM и MPA показали недостаточную эффективность нагрева (<50 % успешных процедур)[146].

Серийная система BSD-1000 включала 16 парных (8 пар) рупорных излучателей, сгруппированных в два восьмиугольника, синхронно запитанных от усилителя с частотой 50-110 МГц. Первые отчеты были крайне оптимистичными, сообщая о более 70 % успешных процедур (≥42 °C). Последующие исследования на больших группах были куда менее многообещающими: только 30-50 % процедур были успешными)[145][146].

С 1980 г. НПО «Исток» выпускает серию гипертермических систем под маркой «Яхта»: системы для поверхностной гипертермии «Яхта-2» (2.450 МГц), «Яхта-3» (915 МГц) и «Яхта-4» (533 МГц) и систему для сочетанной общей и локальной гипертермии «Яхта-5». «Яхта-5» концептуально повторяет более раннюю концепцию фон Арденна «Селектотерм», но использует для системного нагрева излучение с частотой 13.56 МГц и емкостную систему с частотой 40.68 МГц для локального нагрева. Хотя с 1985 г. в СССР и затем в России было произведено значительное количество этих устройств, единицы из них используются в настоящее время.

1985—1995[править | править код]

В этот период в США было протестировано около 30 прототипов[38][39][40]. Компании Breakthrough Medical, Genemed, Omron, Olympus, Japan Crescent Co Ltd (Япония), Labthermex, Lund Scientific (Швеция), SMA (Италия), Getis (Германия), Sairem Ets (Франция)[147], ГКНПЦ им. Хруничева представили свои концепции, которые часто выглядели перспективными, но остались прототипами. Концепции Bruker, ODAM (Франция) и Enthermics (США) пошли в серию, но были отозваны после неудачи клинических испытаний. Из новых систем закрепиться на рынке смогли только изделия Института фон Арденн и Heckel Medizintechik. Существенного прогресса действующих технологий не наблюдалось; напротив, в некоторых случаях новые технические улучшения ухудшали клинические результаты.

После 1985 г. был представлен ряд емкостных радиочастотных гипертермических системы с рабочей частотой 13.56 МГц: «Онкокэр» (Oncocare) от Bruker, «Жасмин 3.1000» (Jasmin 3.1000) от ODAM (Франция), HEH-500 C от OMRON[148][149] (Япония), Endoradiotherm 100A от Olympus[150] (Япония), IH-500T от Japan Crescent Co Ltd (Япония). «Жасмин» был мощной системой емкостного типа с одним верхним и двумя нижними аппликаторами, каждый с отдельным РЧ-генератором мощностью 600 Вт (всего 1,800 Вт), способной перемещать фокус путём изменения выходной мощности каждого аппликатора[151]. Хотя на фантоме было показано хорошее распределение нагрева[152], клинический эффект был более чем скромным[153]. Система «Онкокэр» имела классический дизайн емкостной системы 13.56 МГц / 600 Вт с двумя симметричными электродами, и показала сходные клинические результаты[154]. Обе системы были отозваны после публикации клинических результатов в 1989—1996 гг. Система HEH-500 C (OMRON) имела дизайн, сходный с Oncocare – два симметричных круглых электрода с генератором мощностью 500 Вт, – но также имела аппликатор для внутрипросветного применения. Несмотря на интенсивные клинические испытания[155][156][157][158], разработка HEH-500 C была прекращена около 2000 г., причем последние публикации касались технических проблем нагрева и охлаждения[159][160]. IH-500T (Japan Crescent Co Ltd) был сходен с HEH-500 C, но использовал низкую мощность менее 100 Вт[161] Endotherm 100A был предназначен только для внутрипросветного применения, и также был прекращен около 2005 г. после клинических испытаний[162][163].

В конце 80-х гг. на смену системе BSD-1000 пришла новая концепция BSD-2000 с полностью новым аппликатором SIGMA-60[164][165]. Рожковые излучатели были заменены на 8 парных дипольных антенн с другими частотными характеристиками (70-100 МГц вместо 50-110 МГц в BSD-1000) и улучшенной компьютерной регулировкой фазы и амплитуды. Несмотря на лучшие технические параметры новой системы[166], глубокий нагрев был таким же[167] или хуже, чем у BSD1000[168]. Острая токсичность была процедур-лимитирующей в 50 % случаев, а системный стресс — в 30 % случаев[167]; те же параметры токсичности сохранились до конца 2000-х[169].

Около 1987 г. фон Арденн в сотрудничестве с отделением дерматологии клиники Шарите разработал новую открытую (бескапсульную) концепцию «ИРАТЕРМ» (IRATHERM), основанную на использовании инфракрасного излучения ближнего диапазона (ИК-A, 760—1400 нм)[115]. В 1992 г. была представлена система для экстремальной общей гипертермии «ИРАТЕРМ 2000» (IRATHERM 2000) с 5 группами излучателей — 2 вентральными и 3 дорзальными. Имеется данные исследований I/II фазы об эффективности и безопасности IRATHERM 2000[115][116], но данные РКИ отсутствуют.

Основной проблемой открытой концепции ИК-A является активное сопротивление тела нагреву. Мощность охлаждения потоотделением может достигать 1400 Вт, что приводит к удлинению периода нагрева (до 5-7 ч до достижения 42°С), значительным потерям жидкости (до 2 л/ч) и развитию дегидратации и электролитных расстройств; это создает необходимость эффективного мониторинга электролитного баланса и жизненных функций и повышает частоту осложнений[116].

В 1994 г. была представлена система для умеренной общей гипертермии (до 40,5°С) «ИРАТЕРМ 1000» (IRATHERM 1000), а в 1999 г. — система для мягкой общей гипертермии (до 38,5°С) «ИРАТЕРМ 800» (IRATHERM 800), обе в основном для внеонкологического применения.

В 90-х гг. была представлена открытая ИК-A-система для общей гипертермии Heckel HT3000, фактически, упрощенный аналог концепции фон Арденн, всего с 4 излучателями, расположенными только вентрально. Это уменьшает «ворота» для излучения и может приводить к повышению времени нагрева и кожной токсичности. В то же время, система HT3000 использует обычную функциональную кровать с удобным матрацем вместо жесткой кушетки «ИРАТЕРМ», часто вызывающей развитие пролежней (8 % степени III—IV)[170]. Данных по клинической эффективности и безопасности системы HT3000 нет.

Около 1995 г. была представлена система для общей гипертермии «Акватерм» (Aquatherm)[171] компании Enthermics Medical Systems, разработанная Робинс с соавт. в университете Висконсина[172]. Система основана на нагреве посредством инфракрасного излучения дальнего диапазона (ИК-C), и изначально разрабатывалась с учетом фактора потоотделения. Пациент помещается в полый цилиндр (кроме головы), поверхность которого нагревается до 65°С (55-70 °C), и, следовательно, становится инфракрасным излучателем, в основном в диапазоне ИК-C; температура воздуха на поверхности кожи достигает 45-55°С. Ввиду высокой влажности в цилиндре (>90 %), потоотделение блокируется, а остаточные потери тепла с дыханием и посредством конвекции несущественны. В результате нагрев происходит быстро (<80 мин.) и может быть достигнут при низкой мощности (500—1000 Вт) и без существенных потерь жидкости. После провала клинического исследования в 2004 г.[173] «Акватерм» был отозван.

Два емкостных прототипа с частотой 40.68 МГц под названием «Супертерм ЭП-40» и «Экстратерм» были разработаны в Медицинском радиологическом центре (Обнинск) в сотрудничестке с ГКНПЦ им. Хруничева около 1995 г. «Супертерм ЭП-40» в целом копирует конструктивную схему «Термотрона» с планарными оппозитными электродами, закрепленными на гентри. «Экстратерм» повторяет идею «Селектотерм» фон Арденн со сканирующими электродами. Данных по их эффективности и безопасности недостаточно.

В HПО «Полет» (Нижний Новгород) около 1995 г. была разработана система для общей гипертермии «ЮГ-ВЧГ» (13,56 МГц), в целом повторяющая схему «Яхты-5», но без установки для локального нагрева. Данных для оценки её эффективности и безопасности недостаточно.

1995—2005[править | править код]

Около 1998 г. появилась итальянская емкостная локальная система «Синхротерм-РФ» (Synchrotherm-RF) компании Due.R srl, в целом основанная на идеях Левин 70-х гг.[141], но выполненная по классической емкостной схеме (13,56 МГц / 600 Вт) с двумя электродами (без перекрестных полей). Около 2005 г. была представлена система Synchrotherm-Pulsar с двумя парами перекрестных электродов и удвоенной мощностью (1200 Вт). «Синхротерм», как и прототип Левин, имел гибкие электроды без жесткой фиксации, что вряд ли можно считать удачным решением при частоте 13.56 МГц, принимая во внимание неизбежность формирования «горячих пятен» при отклонении от планарности вследствие хорошо известной нестабильность ближнего РЧ-поля в высокочастотном диапазоне (3-30 МГц). Эти ошибки, простительные для 70-х гг., были явным анахронизмом в преддверии 2000-х, и стали причиной упадка «Синхротерм» в 2011 г. Данные по эффективности и безопасности систем Synchrotherm отсутствуют.

В 2000 г. был внедрен новый аппликатор для системы BSD-2000 «Сигма-Ай» (SIGMA-Eye)[174] с 3-мерной регулировкой ввиду недостаточной фокусирующей способности предыдущего 2-мерного аппликатора SIGMA-60. Наряду с утроением количества антенн (всего 24 в 3 группах), частота была повышена до 100 МГц для уменьшения размера центрального пика. Хотя сообщается об улучшении регулировки[175], нагревательная способность нового аппликатора оказалась в 2-2.5 раза хуже, чем у предыдущего аппликатора SIGMA-60[176], при этом формирование «горячего пятна» непосредственно перед целевой областью практически неизбежно[177], локализация других «горячих пятен» труднонепредсказуема[178], и в общем имеет место гомогенный нагрев всего объёма вместо селективного нагрева целевой области[4]. Термометрия в реальном времени является единственной возможностью контролировать процесс, но для этого не существует удовлетворительного технического решения. Фактически, единственным решением является МР-термометрия, но она все ещё относительно применима только для термометрии конечностей и малого таза с рядом ограничений[176]. Кроме того, встроенная МР-термометрия делает BSD-2000 исключительно исследовательской технологией ввиду дороговизны и сложности в применении и содержании.

Около 2000 г. была представлена инновационная концепция EHY2000 компании Oncotherm, основанная на новой технологии модулированной электрогипертермии (МЭГТ, онкотермии). Основной идеей технологии является использование не зависящих от температуры эффектов электромагнитных полей, основанных на поглощении энергии, внеклеточном нагреве и модуляции при отрицании центральной роли температуры. Емкостная система с частотой 13,56 МГц и мощностью 150Вт имеет необычный дизайн: вместо концепции высокой мощности и интенсивного охлаждения применена концепция низкой мощности и умеренного физиологического охлаждения; необходимость термометрии упраздняется использованием низкой мощности и «кожного сенсора»; для обеспечения стабильности РЧ-поля и повышенния поглощение энергии в зоне интереса применены функционально асимметричные электроды (по аналогии с монополярной схемой при электрохирургии) и специальная фрактальная модуляция несущей частоты. В настоящее время инициировано и выполняется несколько рандомизированных исследований по модулированной электрогипертермии.

После 2005 г.[править | править код]

В 2006 г. вышла на рынок система Celsius TCS компании Celsius 42+ (Германия). Система представляет собой реплику традиционной емкостной системы 13.56 МГц / 600 Вт с двумя жесткими симметричными электродами и интенсивным поверхностным охлаждением (аналог систем Oncocare, Synchrotherm, HEH-500 C, Getis и пр., ушедших или отозванных с рынка). Первоначально производитель использовал для продвижения клинические данные других систем[179]. Нагрев, показанный in vivo, оказался неудовлетворительным[180]. Исследование II фазы при метастатическом колоректальном раке закончилось неудачей[181][182].

Около 2009 г. компания Oncotherm разработала новую «мультилокальную» систему EHY-3010 ML. Заявлено, что использование технологии тканых электродов практически неограниченного размера позволяет одновременно воздействовать на множественные опухоли и метастазы без системного нагрева и перегрева здоровых тканей.

Наблюдается взрывной интерес к гипертермии в Китае. Компаниями ZongHen Medical (линейка ZD), Shanghai Songhang Industry (линейка ZRL), Jilin MoreStep (линейка NRL) и др. было представлено несколько гипертермических систем, разработанных в жанре технической эклектики. Типичным примером является система MoreStep NRL-3000: за основу взят базовый дизайн «Термотрон» (гентри с фиксированными оппозитными электродами), но с открытой ISM частотой 13.56 МГц, перекрестными парами электродов (идея LeVeen) и капсулой для сочетанной общей гипертермии (идея фон Арденн).

До настоящего момента отсутствуют данные, подтверждающие эффективность новых китайских концептов. РКИ II фазы по термохимиотерапии (ТХТ) (40,68 МГц, 1500 Вт, перекрестные электроды), выполненное на 80 пациентах с немелкоклеточным раком легкого, дало негативный результатː различия по клиническим исходам отсутствовали (p=0,69)[183]. ̪Сообщается, что ТХТ улучшала качество жизни (КЖ) (только по совокупности 4 параметров, тогда как по каждому параметру в отдельности достоверные отличия отсутствовали), но КЖ имеет значение при паллиативном лечении, а не при радикальном.

В начале 2015 г. BSD Medical Corporation окончательно ушла из гипертермии и полностью сконцентрировавшись на термоабляции, сменив название на Perseon Corporation[50].ːГипертермические активы BSD Medical перешли к вновь созданной компании Pyrexar MedicaL[51].

Нетермозависимые технологии как развитие онкологической гипертермии[править | править код]

Около 2000 г. была представлена первая нетермозависимая гипертермическая технология электрогипертермии, разработанная венгерским биофизиком А.Сасом. Ввиду нарастающего количества свидетельств несостоятельности температурной концепции гипертермии, в электрогипертермии был сделан акцент на нетермозависимых эффектах электромагнитных полей, само существование которых отрицается после того, как Кристи в 30-х гг.[18] сформулировал «термальную догму».

В настоящее время реализован и коммерциализирован целый ряд нетермозависимых технологий, основанных на непосредственном эффекте электромагнитных полей[46] (См. Онкологическая электромагнитная терапия). После того, как нетермическая технология «противоопухолевых полей» (Tumor Treating Fields (TTF)) компании NovoCure Ltd (Израиль) благополучно закончила исследование III фазы[184] в США (причем исследование было прекращено досрочно ввиду преждевременного получения положительного результата[185]) и получила разрешение FDA на клиническое применение[186], отрицать реальность электрополевых эффектов более невозможно. В 2009 г. экспериментально показано, что нетермозависимые эффекты могут превосходить термические по мощности в 2-3 раза[187].

Благополучное завершение исследования по TTF и получение ею разрешения FDA менее чем за 5 лет особенно показательно на фоне неудачи гипертермических исследований и отказа FDA от выдачи разрешений на применение гипертермических технологий в США уже в течение 25 лет[188],[189].

Технология модулированной электрогипертермии как нетермозависимая гипертермическая технология является примером возможного направления дальнейшего развития онкологической гипертермии.

Клиническое применение онкологической гипертермии[править | править код]

После более чем 50 лет интенсивного развития, несмотря на наличие почти 10 000 публикаций (по данным PubMed), 50 монографий и руководств и более 700 клинических исследований, гипертермия так и не вошла в практику онкологии.

В США, мировом лидере по количеству и объёму гипертермических исследований, ни одно устройство для глубокой гипертермии до сих пор не разрешено к клиническому применению (только для исследовательских и гуманитарных целей)[188][189]. Хотя в 80-90 годы гипертермические программы имели практически все ведущие университеты США, в настоящее время гипертермия сохранилась только в маленьком частном институте Джеймса Бичера Beecher Cancer Institute. Последняя исследовательская программа в частном университете Дюк (Duke University)[189] при поддержке производителя гипертермического оборудования BSD Medical Corporation[188] закрыта в 2013 г., текущие исследования прекращены[190]). Спонсор программы BSD Medical в 2015 г. избавился от гипертермических активов и провел ребрендинг, сменив название на Perseon Medical, и сосредоточился исключительно на термоабляции[50] (обанкротился в августе 2016 г.[191]).

Руководство «Всеобщей национальной онкологической сети» (NCCN, США) упоминает (но не рекомендует) гипертермию как один из возможных вариантов применения при рецидивном локорегиональном раке молочной железы (рак грудной стенки) и при саркомах мягких тканей после неудачи хирургического или лучевого лечения, то есть как терапию 3-4 линии (терапия «последней надежды»). Включение гипертермии при раке молочной железы в 2007 г. вызвало значительные дискуссии и противоречия между членами комитета NCCN, и стало рекомендацией 3 категории (основанной на любом уровне доказательности при значительных несогласиях). В частности, Берил МакКормик из отделения радиационной онкологии Мемориального центра Слоан-Кеттеринг была против[192].

В 2005 г. Правительство Австралии на основании фундаментального систематического обзора микроволновой гипертермии[193], выполненного Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям, и давшего заключение об отсутствии доказательств эффективности гипертермии, прекратило дальнейшие клинические исследования гипертермии, отозвало регистрацию гипертермического оборудования и запретило возмещать стоимость гипертермического лечения из средств обязательного страхования.

После публикации в 2000 г. исследования Голландской группы по глубокой гипертермии[136] гипертермия была разрешена Министерством здравоохранения Нидерландов для применения в сочетании с радиотерапией при местнораспространенном раке шейки матки.

В 2005 г. Федеральный Объединенный Комитет (G-BA) ФРГ на основе 800-страничного систематического обзора[194] дал следующее заключение:

"В отношении метода "гипертермии (в числе прочего, общая гипертермия, локальная гипертермия, гипертермия как адъювантная терапия в дополнение или в комбинации с лучевой или химиотерапией)", настоящий обзор не подтвердил, что эффективность, медицинская необходимость и соотношение цены и качество данных лечебных процедур — в сравнении с методами, уже оплачиваемыми больничными кассами, — могут приниматься как должное в соответствии с нынешним уровнем научных знаний. Таким образом, этот метод не может быть одобрен для возмещения обязательным медицинским страхованием при амбулаторной медицинской помощи. G-BA принимает решение об исключении гипертермии."

После 2005 года, гипертермия официально исключена из перечня одобренных для клинического применения в Германии методов. Аналогичное решение приняли в 2010 г. власти Австрии на основании двух независимых систематических обзоров[195][196] института Людвига Больцмана по оценке медицинских технологий (Вена, Австрия), вновь признавших доказательства эффективности гипертермии недостаточными. В ответ на критику обзора со стороны гипертермического сообщества[197] было подтверждено, что, в силу недостаточных доказательств, гипертермия не может быть включена в перечень, и отмечена сильная коммерческая заинтересованность ведущих авторов гипертермических публикаций.[198] Попытки добиться включения гипертермии в перечень после публикации исследования Issels с соавт. (2010)[169] успеха не принесли. Тем не менее, гипертермия в Германии оплачивается по частной страховке, а в Италии включена в перечень разрешенных методов.

В Японии, после провала двух мультицентровых международных РКИ III фазы[130][131], гипертермия фактически выведена из применения во всех государственных и университетских учреждениях, хотя формально остается разрешенным методом.

В России гипертермия указана как радиомодификатор в перечне высокотехнологичной медицинской помощи. Срок действия всех имеющихся методических рекомендаций (по лечению поздних лучевых повреждений[199], терморадиотерапии рака простаты[200] и многокомпонентным программам лечения рака шейки матки, вульвы, влагалища и прямой кишки в условиях радиосенсибилизирующего действия локальной лазерной гипертермии[201]) истек. Нет сведений о применении этих методик за пределами институтов-разработчиков. Других рекомендаций по применению гипертермии не существует.

Безопасность онкологической гипертермии[править | править код]

Хотя большинство исследований сообщает об удовлетворительной переносимости и безопасности гипертермии, безопасность гипертермии не может считаться доказанной. Частота непосредственных осложнений при гипертермии превышает 50̥ %[169][202], что вряд ли можно считать приемлемым для клинического применения. Остаются открытыми вопросы усиления метастазирования и термоповреждения глубоких тканей при гипертермии.

В большинстве исследований показана тенденция к сниженной выживаемости при гипертермии, а в ряде случаев показано достоверное снижение выживаемости[130][173]. Повышение выживаемости показано лишь в 2 РКИ по раку шейки матки[136][203], но эти исследования несут критические искажения[⇨], при этом их результаты дезавуированы негативными результатами позднейшего РКИ высшего уровня доказательности[130] и результатами повторных исследований[204][205].

Снижение выживаемости может быть следствием прогрессирования заболевания (рецидивирования/метастазирования) и/или термоповреждений внутренних органов. В некоторых РКИ показано повышение частоты метастазирования[206], в других выживаемость снижается без повышения частоты метастазов[131][169][202][207]; в некоторых исследованиях авторы уходят от выяснения причин снижения выживаемости[130]. Ухудшение выживаемости при гипертермии при отсутствии прироста метастазирования и локальных рецидивов, показанное в ряде РКИ[131][169], заставляет предположить роль неустановленных термоповреждений внутренних органов.

Проблема термоповреждения глубоких органов и тканей[⇨] при гипертермии не исследована должным образом. Не существует ни одного исследования, оценивающего непосредственные осложнения глубокой гипертермии, хотя известно, что при поверхностных опухолях частота ожогов колеблется на уровне 30-46 %, в том числе 16-18 % III—IV степени токсичности[202][208][209], притом, что поверхностная температура достаточно хорошо контролируется. Нет оснований полагать, что при глубокой гипертермии при весьма условном термоконтроле частота «горячих пятен» меньше. Имеются сведения об отсроченных осложнениях, которые могут быть следствием термоповреждения, в частности об аваскулярных остеонекрозах у детей и подростков[210][211], переломах ребер, некрозах мягких тканей[212]. Также имеет место нейротоксичность[213]. В прекращенном РКИ III фазы по термохимиорадиотерапии рака шейки матки[204] зафиксирован случай смерти, связанной с лечением.

И частота метастазирования[106][214], и термотоксичность гипертермии растут по мере роста температуры[⇨], что определяет отрицательный терапевтический диапазон гипертермии[⇨].

Хотя сообщается, что общая гипертермия достаточно безопасна при условии надлежащего контроля жизненных функций, она, тем не менее, может приводить к развитию синдрома мультиорганной дисфункции (MODS)[215], а в единственном РКИ III фазы по общей гипертермии[173] показано достоверное ухудшение выживаемости.

Концепция онкологической гипертермии[править | править код]

Первоначальная концепция гипертермии начала 60-х гг. основывалась на известном факте дефектности опухолевого кровотока: гиповаскуляризация превращает опухоль в «ловушку для тепла» и позволяет перегревать её относительно окружающих тканей, которые эффективно охлаждаются термоиндуцированным кровотоком; нагрев свыше 43-44 °C вызывает гибель опухоли, хотя точный механизм был неизвестен.[30][31][32] Этот подход получил название экстремальной гипертермии. Токсичность этого подхода хорошо осознавалась, и Crile прямо писал, что экстремальную гипертермию целесообразно использовать только в случае радиорезистентных опухолей.

В середине 60-х гг. Манфред фон Арденн заявил об «открытии области практически бесконечной селективности между раковыми клетками и здоровыми клетками при лечении рака посредством экстремальной гипертермии»[33]. Положение о повышенной термочувствительности злокачественных тканей легло в основу концепции гипертермии.

В 70-е гг. возникла идея о возможности практически бесконечной селективности экстремального нагрева, основанной преимущественно на работах Storm с соавт., которые сообщили о невероятном градиенте температур в 8-10 °C между опухолью и окружающими тканями[216].

В 80-х гг. концепция экстремальной гипертермии получила окончательное завершение после объяснения температурных особенностей опухолевого кровотока: нагрев свыше 42,5 °C вызывает падение опухолевого кровотока вследствие ангиоблокады, вызванной дефектностью строения новообразованных сосудов опухоли, с последующим развитием гипоксии, ацидоза и некроза ткани опухоли[1].

Осознание ограничений экстремальной гипертермии, в частности, невозможности нагрева до экстремальных температур ввиду лимитирующей токсичности, привело к попытке «перезагрузки» гипертермии: вместо экстремальной была предложена концепция «умеренной» гипертермии (40-42 °C)[45], основанная на её способности повышать кровоток и оксигенацию тканей опухоли, обнаруженные Song с соавт.[217].

Неэффективность умеренной гипертермии привела к скрытому возврату к экстремальной гипертермии[218], а также к появлению концепции «критической», сверхэкстремальной гипертермии (43.5-44 °C)[3].

Критика концепции онкологической гипертермии[править | править код]

Доминирует мнение, что безуспешность внедрения гипертермии отражает присущие ей внутренние ограничения[42][46][47][49][219][220][221][222][223][224][225][226][227][228], и связана с несостоятельностью температурной концепции онкологической гипертермии[⇨].

Проблема лимитирующей токсичности и терапевтического диапазона[править | править код]

Экстремальная гипертермия (≥42 °C) невозможна по причине лимитирующей токсичности[38][229] вследствие фактического отсутствия различий в термочувствительности между здоровыми и злокачественными тканями, а также незначительности градиента температур между опухолью и окружающими здоровыми ткаными.

Ранние данные in vitro о значительно более высокой термочувствительности злокачественных тканей сразу были поставлены под сомнение[230][231][232]; показано, что большая часть таких результатов была следствием дефектов ранних экспериментов на изолированных клеточных линиях[114]. Burger уже в 1967 г. показал, что термоповреждение здоровых тканей in vivo начинается после 41 °C[233][234]. В настоящее время можно считать признанным, что значимые различия в терморезистентности между здоровыми и злокачественными клетками отсутствуют, в том числе in vitro: «При применении гипертермии in vitro не наблюдается фундаментальных различий между ответом нормальных и злокачественных клеток»[112]; также отсутствует значимое химиопотенцирование in vitro[235].

При этом градиент температур между опухолью и окружающими здоровыми тканями при емкостном нагреве не превышает 1 °C[236], а в случае, например, технологии опоясывающих излучателей окружающие ткани нагреваются сильнее опухоли[4]. Это ставит под вопрос достаточность и само наличие терапевтического диапазона гипертермии.

Ряд фактов[38] и теоретических предпосылок[47] позволяет предположить, что терапевтический диапазон гипертермии в ряде случаев может быть отрицательным[229].

Проблема экстремального нагрева[править | править код]

Фактический возврат к экстремальной гипертермии и появление технологии критического нагрева (свыше 42,5˚С)[3] имеет причиной кажущуюся недосказанность истории гипертермии: поскольку до сего времени экстремальная гипертермия (>42.5°С) никогда не достигалась, можно предположить, что если бы она была технически осуществлена, она была бы эффективной. Результаты экспериментов по комбинации общей и локальной гипертермии (ОГ+ЛГ) опровергают это мнение. Ещё в 90-х гг. в эксперименте на саркомах у собак было показано, что эта комбинация обеспечивает значительно лучший нагрев — до 42,9°С при ОГ+ЛГ против 41.3-41.7°С при ОГ и 39,9°С при ЛГ (р=0.0012), — и нагрев при ОГ+ЛГ гораздо равномернее[105]. Термальная доза СЕМ 43° Т90[п. 11] в группе ОГ+ЛГ была в 12 раз выше, чем в группе ЛГ (49 мин. и 4 мин. соответственно)[106]. Неожиданно, этот близкий к идеальному нагрев привел к гораздо худшим результатам, чем применение ЛГ: локальный контроль не улучшился (р=0.59), но метастазы в группе ОГ+ЛГ развивались достоверно в 2,4 раза чаще (р=0.02), при значительно более высокой токсичности лечения[106]. Эти данные прямо противоречат термальной концепции гипертермии и заставляют предполагать, что экстремальная гипертермия может быть иллюзией, даже если будет технически осуществима. Ряд других результатов подтверждает это предположение: в частности, Хираока с соавт. сообщили, что клинический эффект при нагреве <43°С лучше, чем при >43°С[214]; фон Арденн быстро отказался от комбинированной концепции «Селектотерм», и аналогичная система «Помп-Сименс»[104] также была клинически неуспешной.

Проблема температуры[править | править код]

Ни одно гипертермическое исследование до конца 90-х гг. не смогло показать корреляции между клиническими исходами и температурой (только в одном исследовании была показана корреляция с минимальной температурой, но в сочетании с размером опухоли[237]), в связи с чем, начиная с 1996 г., температурный анализ в исследованиях опускается. В 2010 г. коллектив авторов из гипертермического центра университета Эразма (Роттердам, Голландия)[п. 12] показал в обширном ретроспективном исследовании, что, после поправки на размер опухоли, термальная доза CEM 43 °C T90[п. 11] не коррелирует ни с одним клиническим исходом[238]. Эти данные свидетельствуют о несостоятельности температурной концепции онкологической гипертермии.

Проблема фокусировки и термометрии[править | править код]

Взаимосвязанная проблемы фокусировки излучения и термоконтроля представляется как главная или одна из главных технических проблем гипертермии, решение которой способно решить проблемы гипертермии в целом[239],[240]. Критика указывает, что фокусировка и контроль в рамках онкологической гипертермии могут быть неразрешимой проблемой[42][176][219][221][223][224][225][226][241].

Проблематичность фокусировки состоит в том, что в 95 % показаний к гипертермии, а именно в случае множественных опухолей, больших опухолей, опухолей чувствительных локализаций и глубоких опухолей, искусственная фокусировка неэффективна, поскольку искусственный фокус неизбежно будет включать значительно бóльший объём здоровых тканей. Температурный фокус, в отличие от радиационного при использовании мультилепестковых коллиматоров, может быть или круглым (эллиптическим), или цилиндрическим; невозможно получить достаточно крутой краевой температурный градиент, как при радиохирургии, поэтому гипертермия или недостаточно нагревает края опухоли, или повреждает чувствительные ткани; температурный фокус при внешней гипертермии (в отличие от интерстициальной) очень инерционен, формируется в течение десятков минут, и не может оперативно смещаться в случае, например, подвижной локализации опухоли (например, дыхательной экскурсии в легком или брюшной полости), поэтому должен по необходимости захватывать всю зону смещения целевого объёма, то есть ещё более значительный объём здоровых тканей. Включение в зону гипертермии значительного объёма здоровых тканей, особенно чувствительных локализаций, приводит к росту токсичности. Наконец, глубокая фокусировка, даже без учета захвата здоровых тканей, сама по себе является сложной и пока не решенной технической проблемой ввиду противоречия между длиной волны и глубиной проникновения (для создания точного фокуса нужна короткая волна со значительной глубиной проникновения, но глубина проникновения опережающе убывает по мере уменьшения длины волны). Проблема усугубляется «горячими пятнами», предупредить и контролировать которые не удается даже при наилучшем термоконтроле[176].

Термометрия при онкологической гипертермии критически важна для контроля безопасности, которая в основном связана с формированием т. н. «горячих пятен»[п. 13]. Особенно опасны глубокие «горячие пятна», поскольку глубокие ткани не имеют терморецепторов и практически лишены ноцицепции, в связи с чем такие пятна и причиняемое ими повреждение не ощущаются пациентом. Избежать формирования «горячих пятен» в рамках гипертермии невозможно, поскольку она требует применения высокой мощности (0,5-2 кВт) в диапазоне частот лабильного поля (3-100 МГц). Любые варианты термоконтроля, включая МР-контроль, в принципе неспособны решить проблему «горячих пятен», и позволяют только избежать наиболее крупных и опасных из них[177]. Традиционная инвазивная термометрия при помощи 2-4 датчиков практически бесполезна с точки зрения контроля безопасности, поэтому фактически вышла из употребления[241].

Проблема эффективного термоконтроля представляется нерешаемой ввиду отсутствия терапевтического диапазона гипертермии[⇨], вследствие чего совершенствование термоконтроля приводит к снижению нагрева и эффективности гипертермии. Так, исследование RTOG 89-08 II фазы, предпринятое на усовершенствованном оборудовании с улучшенным термоконтролем для исправления недостатков предыдущих исследований RTOG, не показало эффекта[242], хотя ранее исследование II фазы было позитивным. Совершенствование фокусировки и термоконтроля в системе BSD-2000 последовательно приводило к ухудшению нагрева по сравнению с предыдущими моделями[168][177].

Наконец, если вдруг проблему точной локализации нагрева при радиочастотном воздействии удастся решить, результирующий метод перестанет быть гипертермическим, поскольку понятно, что если есть возможность точно нагреть целевой объём до уровня прямого клеточного повреждения (ВИТТ-ТА) — это необходимо делать. Аналогичным образом, технология высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU), первоначально позиционируемая как гипертермическая, по мере технического совершенствования позиционировалась в области ВИТТ (65-85°С). Любая радиочастотная технология с точной фокусировкой и термоконтролем с необходимостью выйдет из диапазона гипертермии. Выход из диапазона гипертермии, безопасного для здоровых тканей, означает резкое сужение показаний, как это имеет место для всех технологий термоабляции, и потерю главного преимущества гипертермии — широкой сферы применения.

Таким образом, движение в направлении точной фокусировки и совершенного термоконтроля приводит не к решению проблем гипертермии, а к неэффективности или упразднению метода.

Проблема несостоятельности умеренной гипертермии[править | править код]

Умеренная гипертермия (<42 °C) как радио- и химиомодификатор неэффективна по причине недостаточного и кратковременного улучшения перфузии и оксигенации опухоли[47][243]. Это подтверждается данными иммуногистохимического исследования с маркерами гипоксии, выполненного Sun с соавт. из Мемориала Слоан-Кеттеринг, показавшего, что реальный эффект умеренной ГТ на микроциркуляцию является двунаправленным и незначительным[244].

Концепция умеренной гипертермии не учитывает также особенностей физиологии злокачественных опухолей. Так как опухоль не имеет собственных приводящих и отводящих сосудов и питается от кровотока окружающих тканей, изменения перфузии опухоли отражают изменение перфузии окружающих тканей, которая экспоненциально растет при росте температуры. Ввиду минимальной способность опухолей к регуляции сосудистого тонуса вследствие отсутствия резервных капилляров и мышечного слоя в новообразованных сосудах, основным механизмом увеличения перфузии в опухолях является шунтирование через крупные сосуды, не принимающие участия в газообмене[245] (шунтирующая способность опухолей может быть настолько большой, что способна вызывать рефрактерную гипоксемию при опухолях легких ввиду огромного интрапульмонального шунтирования.[246][247]) и повышение скорости кровотока в капиллярах, ухудшающее и без того плохой газообмен в опухоли (опухолевые капилляры атоничные и увеличены в диаметре, ввиду чего не обеспечивается плотный контакт эритроцита с сосудистой стенкой, необходимый для эффективного газообмена) ввиду уменьшения времени пассажа, поэтому, наряду с анатомическим шунтированием, развивается функциональное шунтирование и артериализации опухолевого кровотока[248]. При этом массо-перенос кислорода в условиях умеренной гипертермии всегда будет повышенным, что регистрируется «макро-снимком» при помощи существующих полярографических методов измерения парциального давления кислорода в тканях, и интерпретируется как повышение оксигенации опухоли. Шунтированный кислород бесполезен с точки зрения радиомодификации, так как не приводит к улучшению оксигенации тканей, а долгосрочное ухудшение перфузии опухоли[244] после кратковременного повышения во время гипертермии сводит на нет перспективы химиомодификации. Кроме того, рост перфузии опухоли при умеренной гипертермии неизбежно приводит к росту внутриопухолевого давления, усилению интерстициальных токов и росту вероятности лимфогенной диссеминации. В результате, в поздних работах школа Song вновь оперирует экстремальным нагревом 42,5 °C, называя его «умеренной гипертермией»[218].

Современные данные говорят об отсутствии гипертермического химиопотенцирования на клеточном уровне при температурах менее 43°С[235].

Доказательная база онкологической гипертермии[править | править код]

На 2012 г. в мире выполнено более 700 гипертермических клинических нерандомизированных исследований I—II фазы, в основном «открытых» обсервационных исследований без контроля[46]. Основная масса таких исследований выполнена до 1995 года, и в подавляющем большинстве они демонстрируют в 1,5-2 раза более высокую эффективность, чем исследования со стандартной терапией.[146][239]

Начиная с 1990 г. в мире выполнено 21 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по электромагнитной гипертермии[43][44] (всего 19 РКИ, но исследование DDHG[136] включало три отдельных исследования: по раку мочевого пузыря, прямой кишки и шейки матки): 12 из них окончились неудачей, 2 дали сомнительный результат, 7 доложены как успешные[⇨].

РКИ II/III фазы Valdagni со соавт.[249] прекращено по этическим соображениям. РКИ III фазы по термохимиолучевой терапии рака шейки матки Голландской группы по глубокой гипертермии[250] и в университете Дюк (США)[190] прекращены в связи с низким темпом набора. Ряд РКИ II/III фазы по общей гипертермии[251][252] прекращены без указания причин.

Критика доказательной базы онкологической гипертермии[править | править код]

В редакторской статье 1998 г. «Дым есть, а есть ли огонь?»[220] DM Brizel подверг критике достоверность результатов выполненных на тот момент нерандомизированных исследований по гипертермии, отметив их крайне слабую организацию и огромное количество искажений. Например, в исследовании RTOG (84-01) III фазы[208] частота полной локальной ремиссии при рандомизации снизилась более чем вдвое — с 68 % до 32 %, — по сравнению с нерандомизированным исследованием II фазы[253], и достоверно не отличалась от контроля (30 %). Ситуация, когда многообещающие результаты гипертермических исследований I—II фазы нивелируются[131][135][208] или обращаются[130] в результате рандомизации в независимых исследованиях, является стандартной. В настоящее время, при наличии 20 РКИ, результаты нерандомизированных исследований не должны приниматься во внимание.

Анализ РКИ по электромагнитной гипертермии, выполненных после 1990 г.[43][44], показал, что из 20 таких РКИ результаты 11 признаны отрицательными самими авторами[130][131][136][173][208][209][237][254] (при раке прямой кишки)[255], а два — сомнительными[136] (при раке мочевого пузыря)[183]. Показательно, что все исследования с независимым спонсорством дали отрицательный результат[⇨]. Промежуточные результаты в РКИ по общей гипертермии[173] были провальными (вдвое меньшая частота ремиссии и достоверное снижение общей и безрецидивной выживаемости в группе гипертермии), и привели к прекращению исследования.

Все 7 РКИ, результаты которых признаны авторами позитивными, несли серьезные искажения, с учетом которых их результаты становятся сомнительными или отрицательными[⇨]. В частности, в исследовании по саркомам мягких тканей Issels et al.[169] интенсивность базового лечения (хирургия + лучевая терапия + химиотерапия) в группе гипертермии была почти вдвое выше, чем в контрольной группе, при этом прирост локального контроля (частичная ремиссия) при гипертермии не превышал 15 %, и был значительно хуже, чем даже в контрольной группе аналогичного по предмету мета-анализа SMAC[256], а выживаемость достоверно не изменялась[44]. В ряде исследований использовался неадекватный контроль[136][203][257], в связи с чем, например, 5-летняя выживаемость при раке шейки матки в контрольной группе исследования van der Zee et al.[136] была почти вдвое ниже (23 % против 40-45 %), чем в исследованиях с применением стандартной радиотерапии; при этом 5-летняя выживаемость в группе гипертермии составила 41 % и была ниже, чем в радиотерапевтических исследованиях с адекватной дозой (45-48 %)[258][259]. Применение гипертермии при раке шейки матки на фоне адекватной радиотерапии[130] не показало достоверных отличий по локальному контролю, но 5-летняя выживаемость в группе гипертермии была хуже, причем в группе IIb — достоверно хуже. Имели место также дефекты рандомизации[202][203][207], неполное преставление данных[136][202][207][257] и неадекватный анализ[136][169][202][207][241][257].

В целом, существующие данные говорят об отсутствии клинической эффективности гипертермии.

Оценка РКИ по электромагнитной гипертермии[править | править код]

(на основе[43] с изменениями и дополнениями)

Тип Авторы Год Локализация Спонсоры Резюме[п. 14] Оценка[п. 15]
Поверхностная, внешняя Kapp et al.[254] 1990 Голова и шея, грудная стенка, кожа, меланома Независимые Негативное Негативное
Поверхностная, внешняя Perez et al.[208] 1991 Голова и шея, грудная стенка, кожа, меланома Независимые Негативное Негативное
Поверхностная, внешняя Emami et al.[237] 1992 Голова и шея, грудная стенка, кожа, меланома Независимые Негативное Негативное
Поверхностная, внешняя Engin et al.[209] 1993 Голова и шея, грудная стенка, кожа, меланома Независимые Негативное Негативное
Поверхностная, внешняя Vernon et al.[207] 1996 Голова и шея, грудная стенка, кожа, меланома Гипертермические Позитивное Негативное
Поверхностная, внешняя Overgaard et al.[257] 1996 Меланома Гипертермические Позитивное Негативное
Поверхностная, внешняя Jones et al.[202] 2005 Голова и шея, грудная стенка, кожа, меланома Гипертермические Позитивное Негативное
Глубокая, внешняя Trotter et al.[135] 1996 Рак прямой кишки Независимые Негативное Негативное
Глубокая, интерстиц. Emami et al.[260] 1996 Голова и шея, малый таз Независимые Негативное Негативное
Глубокая, интерстиц. Sneed et al.[261] 1998 Мультиформная глиболастома Независимые Позитивное Сомнительное
Глубокая, внешняя van der Zee et al.[136] 2000 Прямая кишка Гипертермические Негативное Негативное
Глубокая, внешняя van der Zee et al.[136] 2000 Мочевой пузырь Гипертермические Сомнительное Негативное
Глубокая, внешняя van der Zee et al.[136] 2000 Шейка матки Гипертермические Позитивное Сомнит./Клин.незначимое
Глубокая, внешняя Harima et al.[203] 2001 Шейка матки Гипертермические Позитивное Сомнит./Клин.незначимое
Глубокая, внешняя Vasanthan et al.[130] 2005 Шейка матки Независимые Негативное Негативное
Глубокая, внешняя Mitsumori et al.[131] 2007 NCSLC Независимые Негативное Негативное
Глубокая, внешняя Issels et al.[169] 2010 Саркомы мягких тканей Гипертермические Позитивное Негативное
Глубокая, внешняя Shen et al.[183] 2011 NSCLC Гипертермические Сомнительное Негативное
Глубокая, интерстиц. Zolciak-Siwinska et al.[255] 2013 Шейка матки Независимые Негативное Негативное
Глубокая, внешняя Harima et al.[205] 2016 Шейка матки Гипертермические Негативное Негативное
Глубокая, внешняя Flameling et al.[262] 2015 Шейка матки Гипертермические Негативное Негативное
Общая Bakhshandeh et al.[173] 2004 Мезотелиома плевры Гипертермические Негативное Негативное
ИТОГО НЕГ-СОМН-ПОЗ 12-2-7 18-3-0

Искажения позитивных РКИ по электромагнитной гипертермии[править | править код]

(на основе[43] с изменениями)

Автор Год Локализация Неадекват. контроль Дефекты рандомиз. Подбор пациентов Неполные данные Некоррект. дизайн Системат. искажение Неадекват. анализ
Vernon et al.[207] 1996 Поверхностная Х[п. 16] ?[п. 17] ?[п. 17] Х[п. 18] Х[п. 19] Х[п. 20]
Overgaard et al.[257] 1996 Поверхностная Х[п. 21] ?[п. 22] Х[п. 23] Х[п. 24] Х[п. 25]
Sneed et al.[241] 1998 Глубокая X[п. 26] Х[п. 27]
Jones et al.[202] 2005 Поверхностная X[п. 28] Х[п. 29] Х[п. 30] Х[п. 31] Х[п. 32]
van der Zee et al.[136] 2000 Глубокая Х[п. 33] Х[п. 34] Х[п. 35] Х[п. 36]
Harima et al.[203] 2001 Глубокая Х[п. 37] Х[п. 38] X[п. 39] X[п. 40]
Issels et al.[169] 2010 Глубокая Х[п. 41] Х[п. 42] Х[п. 43]

Критика систематических обзоров и мета-анализов по электромагнитной гипертермии[править | править код]

Все независимые обзоры гипертермии дали отрицательный результат.

Фундаментальный систематический обзор микроволновой гипертермии[193], выполненный Национальным советом по здравоохранению и медицинским исследованиям по заказу Правительства Австралии, дал заключение об отсутствии доказательств эффективности гипертермии; более того, эффективность терморадиотерапии была ниже эффективности стандартной радиотерапии. На основании обзора рекомендовано прекратить возмещение гипертермического лечения из средств социального страхования, отозвать регистрацию гипертермических систем и прекратить гипертермические осследования ввиду бесперспективности. На основании еще более фундаментального (872 стр.) систематического обзора Федерального Объединенного Комитета (G-BA) ФРГ в 2005 г.[194] гипертермия была исключена из перечня полезных методов в Германииː

"В отношении метода "гипертермии (в числе прочего, общая гипертермия, локальная гипертермия, гипертермия как адъювантная терапия в дополнение или в комбинации с лучевой или химиотерапией)", настоящий обзор не подтвердил, что эффективность, медицинская необходимость и соотношение цены и качество данных лечебных процедур — в сравнении с методами, уже оплачиваемыми больничными кассами, — могут приниматься как должное в соответствии с нынешним уровнем научных знаний."

Два независимых систематических обзора института оценки медицинских технологий им. Людвига Больцмана (Вена, Австрия) также не показали эффективности гипертермии.[195][196] Критический анализ рандомизированных исследований по гипертермии, выполненный с позиции «нулевой гипотезы»[43][44] с тщательным анализом искажений, также дал негативное заключение.

Все опубликованные позитивные обзоры, систематические обзоры и мета-анализы по электромагнитной гипертермии[45][48][146][239][263][264][265][266][267][268][269][270][271], в том числе кокрейновские[272][273], выполнены гипертермическим сообществом и построены на игнорировании негативных данных и/или несут критические искажения[⇨], при этом количество таких обзоров значительно превышает количество позитивных[⇨] исследований.

Так, в кокрейновский систематический обзор по РКИ терморадиотерапии рака прямой кишки [272] необоснованно включены четыре позитивных нерандомизированных исследования[274][275][276][277]; два оставшихся исследования с надлежащей рандомизацией[135][136] негативны, но даже включив ненадлежащие исследования, авторы не смогли дать позитивного заключения по эффективности терморадиотерапии. (Примечание (23.01.2017)ː обзор отозван, в настоящее время опубликован только протокол).

Кокрейновский систематический обзор РКИ по гипертермии рака шейки матки[273] выполнен авторами позитивных РКИ на основе ложной трактовки "стандартной радиотерапии" (заявлено, что СОД 60 Гр является адекватной, тогда как неадекватность доз менее 70 Гр общепризнана), поскольку неадекватность радиотерапии в этих РКИ неоднократно отмечалась и подвергалась критике.[278][279] Тем не менее, однозначного позитивного заключения также сделать не удалось. Публикация в 2016 г. отрицательных результатов голландского РКИ III фазы,[204] выполненного против адекватной радиотерапии, и неудача повторного РКИ группы Harima[205] полностью опровергают предыдущие позитивные результаты при раке шейки матки.

Три систематических обзора с мета-анализом Datta NR[268][269][270] выполнены с прямым нарушением принципов проведения систематических обзоров и мета-анализаː вместо мета-анализа результатов РКИ выполняется мета-синтез выборок РКИ без анализа самих РКИ, в том числе анализа искажений и оценки гетерогенности результатов. Как следствие, обзоры дают положительный результат (сомнительный в большинстве случаев) в основном в результате игнорирования предвзятости, связанной с преимущественной публикацией положительных результатов (publication bias).

В независимых источниках отмечается замкнутость гипертермического сообщества, его саморецензируемый характер, а также сильная коммерческая заинтересованность лидеров мнений.[198]

Критика и перспективы гипертермических исследований[править | править код]

В 1979 г. один из «отцов» научной гипертермии В. Дьюи опубликовал короткую статью, в которой дал рекомендации по молекулярным, клеточным и экспериментальным исследованиям в области гипертермии[280]. Статья отражает зрелое понимание проблем гипертермии и тот факт, что все имеющие на тот момент данные Дьюи рассматривал лишь как предварительные. Прогресс гипертермии с его точки зрения был невозможен без точного понимания молекулярных и клеточных эффектов гипертермии и разделения термических и нетермических эффектов. Необходимо было понять, есть ли клинически значимый эффект гипертермии вообще, и если есть, то насколько он относится к собственно гипертермии на фоне лучевого, радиочастотного, микроволнового и химиотерапевтического воздействия.

К сожалению, рекомендации Дьюи остались нереализованными. Гипертермия перешла к клиническим исследованиям, не решив своих фундаментальных проблем и не ответив на основополагающие вопросы — более того, проигнорировав негативные экспериментальные данные[114][232][233][234] и уже вполне определенные признаки клинической несостоятельности[41][42]. Провал рандомизированных исследований 90х-2000-х гг. в этих условиях был закономерным[47].

Перспективы гипертермических исследований после неудачи повторных РКИ[204][205], призванных подтвердить оспариваемую достоверность предшествующих РКИ[136][203] не внушают оптимизма. Надежды, возлагаемые на РКИ HEAT, необоснованы, поскольку исследование имеет принципиально неверных дизайнː исследуется комбинация гемцитабина, цисплатина и гипертермии против одного гемцитабина при местнораспространенном раке поджелудочной железы, при этом значительно более высокая эффективность комбинации гемцитабина с цисплатином против одного гемцитабина при данном состоянии давно подтверждена доказательствами первого уровня[281]. Таким образом, ожидаемый положительный результат РКИ не позволит сделать заключения об эффективности гипертермии.

Причины неудачи онкологической гипертермии[править | править код]

В числе причин клинической неудачи гипертермии обычно называют недостаточное финансирование, конкуренцию со стороны конвенциональных методов лечения, недостаточную информированность врачебного сообщества о возможностях гипертермии и технические проблемы, в частности проблему фокусировки и термоконтроля[239][240] подразумевая, что сама по себе гипертермия, безусловно, эффективна. Критика указывает на несостоятельность этих аргументов.

В частности, дефицит финансирования в 2000-е годы связан с провалом гипертермических исследований 90-х гг., тогда как в момент пикового развития 80-90 гг. финансирование гипертермических исследований было избыточным, о чём говорит факт одновременного запуска 10 РКИ II/III фазы, наличие более 30 прототипов гипертермических устройств, программы Национального института рака США по их тестированию и публикация 50 монографий по гипертермии[⇨]. В настоящее время вряд ли можно говорить о дефиците финансирования, учитывая проведение таких крупных РКИ как РКИ по саркомам мягких тканей[169] (341 пациент) или текущее РКИ HEAT (366 пациентов, 25 центров).

Обратной заявленной представляется также ситуация с информированностью врачебного сообщества, поскольку в конце 80-х гг. гипертермия была авансом включена отдельным разделом в наиболее популярное руководство по лучевой терапии Perez с соавт.[282] (6 переизданий), ставшее основой для большинства последующих руководств, в том числе российских. Таким образом, современные врачи получают представление о гипертермии на основе благоприятных данных предварительных, нерандомизированных исследований 80-х годов, достоверность результатов которых давно поставлена под сомнение[220], и которые фактически были дезавуированы провалом РКИ 90-х годов. Фокусировка и термометрия не решают проблем гипертермии[⇨].

Обращается внимание на то, что по количеству исследований и публикаций гипертермия значительно превосходит любой популярный химиопрепарат, что, тем не менее, не привело к прогрессу клинического применения[46]. Риторика о чрезмерной дороговизне клинических испытаний, приводимая в оправдание отсутствия прогресса клинического применения[188][189], свидетельствует об отсутствии потенциала развития гипертермии.

Основной причиной неудачи гипертермии является недостаточная эффективность и безопасность метода[⇨]. Доминирует мнение, что безуспешность внедрения гипертермии отражает присущие ей внутренние ограничения[⇨].

Перспективы гипертермии[править | править код]

Температурная онкологическая гипертермия, основанная на термальной догме, завершила цикл развития с отрицательным результатом[⇨]. Дальнейший прогресс термотерапии в области гипертермии (41-45°С), основанный исключительное на идее нагрева, представляется маловероятным[⇨]. Тем не менее, гипертермия сохраняет потенциал развития, связанный с нетермозависимыми технологиями[⇨]. Поскольку в настоящее время установлено, что высокочастотные электромагнитные поля (ВЧЭМП) обладают собственным опухоль-повреждающим эффектом, не зависящим от температуры, но воздействие ВЧЭМП на ткани всегда сопровождается нагревом, именно температурный диапазон гипертермии, не приводящий к повреждению здоровых тканей, является оптимальным для применения таких технологий. Соответствующие технологии уже представлены на рынке и быстро развиваются.

Другим возможным направлением развития является создание таргетных ферромагнитных препаратов[283][284], способных селективно накапливаться в злокачественных клетках, и избирательно перегревать их до высоких температур (43 °C и более) при воздействии внешнего магнитного поля. Это интересное направление не вышло из доклинической фазы и связано с массой труднорешаемых проблем, в первую очередь токсичности и избирательности. Кроме того, в случае успеха эти технологии будут работать в диапазоне высокотемпературной термотерапии или термоабляции[⇨], то есть не будут гипертермическими.

Определенные перспективы связываются с разработкой систем для одновременной гипертермии и радиотерапии[285]. Предпринимаются попытки применения гипертермии в сочетании с протонной радиотерапией (HYPROSAR)[286].

Заключение[править | править код]

После более чем 50 лет интенсивного развития, несмотря на наличие почти 10 000 публикаций, более 50 монографий и руководств и более 700 клинических исследований, классическая (температурная) онкологическая гипертермия остается экспериментальной дисциплиной с неясными клиническими перспективами.

В целом, поскольку гипертермия, в общем, не улучшает результатов, полученных при стандартном лечении по эффективным протоколам, но существенно усиливает токсичность, есть сомнение в её полезности вообще, так как равный или лучший эффект может быть получен при применении стандартной терапии с более низкой токсичностью и меньшими трудозатратами.

Тем не менее, 50-летняя история онкологической гипертермии сыграла огромную роль в формировании научной базы термотерапии: по сути дела, все современные виды термотерапии эволюционировали из гипертермии или гипертермических исследований.

Перспективы развития онкологической гипертермии связаны с созданием таргетных ферромагнитных препаратов и развитием нетермозависимых гипертермических технологий[⇨].

Примечание о системной многоэтапной терапии рака фон Арденн[править | править код]

Заключение по гипертермии не относятся к системной многоэтапной терапии рака фон Арденна (sCMT)[⇨], так как sCMT является комбинацией двух различных лечебных факторов — гипергликемии и гипертермии, — где гипергликемия является ведущим, более мощным фактором, а гипертермия — лишь усилителем эффекта[80]. В частности, гипергликемия сама по себе способна полностью блокировать кровоток в опухоли[287], тогда как гипертермия не способна блокировать кровоток при температурах ≤43.5 °C[1]. Применение гипертермии на фоне гипергликемии вызывает значительное повышение температуры опухоли и достоверное снижение pH, тогда как без гипергликемии закисление опухоли при гипертермии несущественно[288]. [⇨]

Примечание о гипертермической химиоперфузии[править | править код]

Несмотря на то, что практика регионарной гипертермической химиоперфузии берет начало в начале 60-х гг.[289], до сего дня нет возможности сделать обоснованные выводы об эффективности и безопасности технологии даже в отношении наиболеее широко применяемой интраперитонеальной гипертермичекой химиоперфузии (HIPEC)[290]. ̺Хотя HIPEC является безусловным лидером гипертермических исследований (на ClinicalTrials.gov на 05.10.2015 зарегистрировано 54 интервенционных исследования, в том числе 14 РКИ 3 фазы), только одно исследование посвящено сравнению нормотермической и гипертермической химиоперфузии[291], причем рабочая гипотеза состоит в том, что нормотермическая химиоперфузия не менее эффективна. Следует учесть также, что HIPEC, как правило, применяется в сочетании с циторедуктивной хирургией, то есть является лишь частью комбинированного лечения, и эффективность этой комбинации тоже не считается доказанной[292] (в частности, серьезные сомнения связаны с подбором пациентов для ЦРХ/HIPEC). Гипертермия при изолированной перфузии конечностей, исторически примененная первой[289], признана неэффективной[293][294]. Аналогичная тенденция наблюдается в отношении изолированной перфузии печени, которая лишь "иногда сочетается с умеренной гипертермией"[295]. Систематический обзор гипертермической химиоперфузии мочевого пузыря с митомицином-С[296] показывает значительный эффект, но в основном на базе исследований фазы 0/1 с единственным РКИ, которое не зарегистрировано, и с критическим влиянием индустрии (основная масса исследований, включая РКИ, выполнена одной группой для системы одного производителя). Обращает на себя внимание расхождение между большим количеством публикаций и малым количеством зарегистрированных исследованийː из 6 исследований, зарегистрированных на ClinicalTrials.gov на 05.10.2015, выполнено одно с неинтерпретируемым результатом[297] и два выполняются (одно на эффективность[298], второе на безопасность[299]); из трех оставшихся одно прекращено[300], одно отозвано[301] и одно не поддерживается[302]. Как показывает опыт гипертермии, таких данных недостаточно для обоснованного заключения.

Примечание о модулированной электрогипертермии[править | править код]

Модулированная электрогипертермия (онкотермия) позиционируется как гипертермическая технология нового поколения, основанная преимущественно на нетермических эффектах электромагнитных полей, что позволяет преодолеть ограничения классической температурной гипертермии. Предварительные данные исследований I/II фазы благоприятны. Инициированы рандомизированные исследования, которые позволят сделать окончательный вывод по её эффективности и безопасности.

См. также[править | править код]

Ссылки[править | править код]

  1. «Международный гипертермический журнал» (International Journal of Hyperthermia)
  2. «Термомедицина» (Thermal Medicine) (бывший «Японский журнал гипертермической онкологии» (Japanese Journal of Hyperthermic Oncology))
  3. «Онкотермический журнал» (Oncothermia Journal)
  4. «Общество термомедицины» (Society for Thermal Medicine) (бывшее «Североамериканское гипертермическое общество» (Narth American Hyperthermia Society)
  5. «Международное общество клинической гипертермии» (International Clinical Hyperthermia Society)
  6. «Европейское общество гипертермической онкологии» (European Society for Hyperthermic Oncology)
  7. «Японское общество термомедицины» (Japanese Society for Thermal Medicine) (бывшее «Японское общество гипертермической онкологии» (Japanese Society of Hyperthermic Oncology))
  8. «Азиатское общество гипертермической онкологии» (Asian Society of Hyperthermic Oncology)
  9. Институт прикладных медицинских исследований фон Арденн (Von Ardenne Institut für Angewandte Medizinische Forschung GmbH)
  10. Beecher Cancer Institute
  11. Pyrexar Medical
  12. OncoTherm Group
  13. Yamamoto Vinita
  14. АО "НПП «Исток» им. Шокина
  15. Heckel Medizintechnik
  16. Celsius 42+ GmbH
  17. ZongHen Medical
  18. Shanghai Songhang Industry
  19. Jilin MoreStep
  20. Отделение общей и локальной гипертермии МРНЦ им. А. Ф. Цыба (Обнинск)
  21. Отдел комплексной терапии с экспериментальной группой и группой химиотерапии НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова (Минск)
  22. Клиника К-тест (Нижний Новгород)

Сборники и монографии[править | править код]

  1. Ardenne Mv. [Theoretical and Experimental Basis of Cancer Multistep Therapy] Theoretische u. experimentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt-Therapie. 2nd Ed. Berlin, Volk u. Gesundheit, 1970-71 — 963 p.
  2. Streffer C. Cancer therapy by hyperthermia and radiation: proceedings of the 2nd International Symposium, Essen, June 2-4, 1977. Urban und Schwarzenberg, 1978—344 p.
  3. Александров Н. Н., Савченко Н. Е., Фрадкин С. З., Жаврид Э. А. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. — М.: Медицина, 1980—256 с.
  4. Александров Н. Н., Савченко Н. Е., Фрадкин С. З. Применение гипертермии при лечении злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1980—598 стр.
  5. Jain RK, Gullino PM. Thermal characteristics of tumors: applications in detection and treatment. New York Academy of Sciences, 1980—542 р.
  6. Hahn GM. Hyperthermia and cancer. Plenum Press, 1982—285 p.
  7. Bicher HI, Bruley DF. Hyperthermia. North American Hyperthermia Group Meeting. Plenum Press, 1982—192 p.
  8. Dethlefsen LA, Dewey WG, National Cancer Institute (U.S.). Third international symposium, cancer therapy by hyperthermia, drugs, and radiation: a symposium held at Colorado State University, Fort Collins, Colorado, June 22-26, 1980; Sponsored by the National Cancer Institute. National Cancer Institute monograph 61. U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Cancer Institute, 1982—550 p.
  9. Gautherie M, Albert E. Biomedical thermology: proceedings of an International Symposium held in Strasbourg, France, June 30-July 4, 1981. A.R. Liss, 1982—919 р.
  10. Storm FK. Hyperthermia in cancer therapy. G.K. Hall Medical Publishers, 1983—566 p.
  11. Hornback NB, Shupe RE. Hyperthermia and cancer: human clinical trial experience. CRC Press, 1984—176 p.
  12. Overgaard J. Hyperthermic Oncology, 1984: Review lectures, symposium summaries and workshop summaries. Taylor & Francis, 1985—400 p.
  13. Overgaard J. Hyperthermic Oncology: Proceedings of the Fourth International Conference on Hyperthermic Oncology, 1984. Taylor & Francis Group, 1984—1270 p.
  14. Vaeth JM, Meyer J. Hyperthermia and radiation therapy/chemotherapy in the treatment of cancer. Karger, 1984—196 p.
  15. Shitzer A, Eberhart RC. Heat transfer in medicine and biology: analysis and applications. Plenum Press, 1985—454 p.
  16. Hyperthermia in cancer therapy: proceedings of the first annual meeting of the Japanese Society of Hyperthermic Oncology, November 19-20, 1984, Kyoto, Japan. Japanese Society of Hyperthermic Oncology. Meeting, Japanese Society of Hyperthermic Oncology. Japanese Society of Hyperthermic Oncology, 1985
  17. Anghileri LJ, Robert J (M.D.) Hyperthermia in cancer treatment, Vol. 1. CRC Press, 1986—256 p.
  18. Ross WM, Watmough DJ. Hyperthermia. Blackie, 1986—245 p.
  19. Hand JW, James JR. Physical techniques in clinical hyperthermia. Research Studies Press, 1986—558 р.
  20. Bruggmoser G. Locoregional high-frequency hyperthermia and temperature measurement. Springer-Verlag, 1986—143 р.
  21. Жаврид Э. А., Осинский С. П., Фрадкин С. З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.- Киев: Наукова думка, 1987.- 256 с.
  22. Streffer C. Hyperthermia and the therapy of malignant tumors. Springer-Verlag, 1987—207 p.
  23. Henle KJ. Thermotolerance: Thermotolerance and thermophily. CRC Press, 1987—192 р.
  24. Pérez CA, Brady LW, Becker A. Principles and practice of radiation oncology. Lippincott, 1987—1316 р.
  25. Field SB, Franconi C. Physics and technology of hyperthermia, Vol. 1986. M. Nijhoff, 1987—664 р.
  26. Hyperthermia and Oncology / Ed. by M. Urano, Evan B. Douple. Vol. 1: Thermal effects on cells and tissues. VSP, 1988—214 р.
  27. Hinkelbein W. Preclinical hyperthermia. Springer-Verlag, 1988—261 р.
  28. Paliwal B, Hetzel FW, Dewhirst MW, American Association of Physicists in Medicine, North American Hyperthermia Group. Biological, physical, and clinical aspects of hyperthermia. Published for the American Association of Physicists in Medicine by the American Institute of Physics, 1988—483 р.
  29. Hyperthermia and Oncology / Ed. by M. Urano, Evan B. Douple. Vol. 2: Biology of thermal potentiation of radiotherapy. VSP, 1988—175 р.
  30. Performance evaluation of hyperthermia equipment. AAPM report No.26, 1989 — 46 p.
  31. Hyperthermia treatment planning. AAPM report No.27, 1989 — 57 p.
  32. Sugahara T, Saitō M. Hyperthermic oncology. Taylor & Francis, 1989—950 р.
  33. Field SB, Hand JW. An Introduction to the practical aspects of clinical hyperthermia. Taylor & Francis, 1990—572 p.
  34. Gautherie M, Streffer C, Vaupel P, Hahn GM. Biological basis of oncologic thermotherapy. Springer-Verlag, 1990—169 p.
  35. Lehmann JF. Therapeutic heat and cold. Williams & Wilkins, 1990—725 p.
  36. Chato JC, Gautherie M, Paulsen KD, Roemer RB. Thermal dosimetry and treatment planning. Springer-Verlag, 1990—216 р.
  37. Gautherie M, Cetas TC. Methods of hyperthermia control. Springer-Verlag, 1990—130 р.
  38. Gautherie M. Interstitial, endocavitary, and perfusional hyperthermia: methods and clinical trials. Springer-Verlag, 1990 — 90 р.
  39. Gautherie M. Methods of external hyperthermic heating. Springer-Verlag, 1990—143 р.
  40. Bicher HI, McLaren JR. Consensus on hyperthermia for the 1990s: clinical practice in cancer treatment. Plenum Press, 1990—561 p.
  41. Гусев А. Н., Сигал В. Л., Осинский С. П. Теплофизические модели гипертермии опухолей. К.: Наукова думка, 1989—175 с.
  42. Hyperthermia and Oncology / Ed. by M. Urano, Evan B. Douple. Vol. 3: Interstitial Hyperthermia: physics, biology and clinical aspects. VSP, 1992—353 р.
  43. Handl-Zeller L. Interstitial hyperthermia. Springer-Verlag, 1992—193 p.
  44. Gautherie M, Robins HI, Cohen JD, Neville AJ. Whole body hyperthermia: biological and clinical aspects. Springer-Verlag, 1992 — 84 p.
  45. Светицкий П. В. Применение тепла в лечении рака. — Ростов н/Д: Изд-во Ростовск. ун-та, 1992—104 с.
  46. Ardiet JM, Seegenschmiedt MH. Interstitial and intracavitary thermoradiotherapy. Springer-Verlag, 1993—397 р.
  47. Matsuda T. Cancer Treatment by Hyperthermia, Radiation, and Drugs. Taylor & Francis, 1993. — 397 p.
  48. Hyperthermia and Oncology / Ed. by M. Urano, Evan B. Douple. Vol. 4: Chemopotentiation by hyperthermia. VSP, 1992—356 р.
  49. Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, eds. Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy. Vol 1: Biology, Physiology, and Physics. Berlin, Sprinder, 1995. — 483 p.
  50. Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, eds. Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy. Vol 2: Clinical Applications. Berlin, Sprinder, 1996—432 p.
  51. McGough RJ. Treatment planning for hyperthermia with ultrasound phased arrays. University of Michigan, 1995.
  52. Arcangeli G, Cavaliere R, Franconi C (Eds.) Hyperthermic Oncology, 1996: Proceedings of the 7th International Congress on Hyperthermic Oncology, Rome, Italy, April 9-13, 1996. Issue 5 of Tor Vergata medical physics monograph series. Tor Vergata Post Graduate School of Medical Physics, Rome, 1996.
  53. Карев И. Д., Королева И. А., Эльянов А. Д., Клишковская А. Ф. Гипертермические методы в онкологической клинике. Учебно-методическое пособие 1999, Н. Новгород.
  54. Kosaka M, Sugahara Е, Schmidt KL. Thermotherapy for neoplasia, inflammation, and pain. Springer, 2001—550 р.
  55. Светицкий П. В. Использование тепла в лечении злокачественных опухолей. — Ростов н/Д: Эверест, 2001 — 160с.
  56. Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: A Primer. Springer, 2006—366 р.
  57. Ryan TP, Society of Photo-optical Instrumentation Engineers. Thermal treatment of tissue: energy delivery and assessment IV : 20-21 January 2007, San Jose, California, USA. SPIE, 08.02.2007 — 272 р.
  58. Fenn AJ. Adaptive Phased Array Thermotherapy for Cancer. Artech House, 2009—226 р.

Примечания[править | править код]

Комментарии
  1. Это различие установилось после того, как в 40-х гг. XX века гипертермия полностью потеряла значение в лечении хронических инфекционных заболеваний, где её воздействие также, как в онкологической гипертермии, было направлено на разрушение и инактивацию микроорганизмов.
  2. В последнее время выделяют также «мягкую» (mild) ОГ (до 38,5˚C), не имеющую онкологического применения.
  3. Имеется в виду функциональный коротковолновой диапазон, верхняя граница которого определяется физиологической реакцией организмов на гипертермию. Границы собственно коротковолнового диапазона — 3-30 МГц.
  4. Имеется в виду функциональный ультракоротковолновой диапазон, верхняя граница которого определяется физиологической реакцией организмов на гипертермию. Границей собственно ультракоротковолнового диапазона является 30 МГц.
  5. Традиционная англоязычная терминология оперирует терминами «радиочастоты» и «микроволны», границей между ними является длина волны 1 м (300 МГц).
  6. Индуктивный нагрев энергией магнитного поля в настоящее время не применяется ввиду его принципиальной неизбирательности и невозможности фокусировки, но сохраняет потенциал применения в случае разработки надлежащих ферромагнитных таргетных препаратов.
  7. Глубина проникновения — глубина, на которой интенсивность излучения составляет 1/е (≈37 %) от интенсивности на поверхности.
  8. Эксцизия в хирургии — полное удаление органа, ткани, кости или опухоли из тела.
  9. Интересно, что лауреат Нобелевской премии 1927 г. за работы по фебрильной терапии фон Яурегг прямо указывает именно на предшествующие работы Розенблюма как первоисточник.
  10. Близкое по содержанию искажение имело место в исследовании Sneed с соавт. (1998)[⇨], когда не было учтено влияние повторных операций на клинические исходы.
  11. 1 2 СЕМ 43° Т90 (Cumulative Equivalent Minutes at 43 °C 90 % of Tumor) — кумулятивное время в минутах, в течение которого температура в 90 % объёма опухоли равна или превышает 43 °C; параметр, определяющий дозу тепла при гипертермии.
  12. Гипертермический центр университета Эразма является базой ESHO, и с 1985 г. был участником всех значимых международных гипертермических исследований и разработок.
  13. Поскольку ВЧ-ОВЧ поля с достаточно большой длиной волны (порядка 0,3-3 м в тканях) подвержены значительным флуктуациям и неравномерностям, а различные ткани тела обладают различной диэлектрической проницаемостью, что усугубляет эти флуктуации и образует своего рода РЧ-«линзы», формируются устойчивые участки повышенной плотности поля — «горячие пятна», — температура в которых может достигать 45-50°С, что повреждает здоровые ткани.
  14. Резюме авторов исследования.
  15. Сторонняя экспертная оценка.
  16. Локальная эффективность терморадиотерапии в ГТ-позитивных и ГТ-негативных РКИ совпадает: относительный прирост эффективности в ГТ-позитивных РКИ достигается за счет резкого (в 2-2,3 раза) и необъяснимого снижения эффективности в РТ-контроле.
  17. 1 2 В индустриезависимых РКИ наблюдается высокая эффективность за счет резкого снижения эффективности в контроле; в независимых РКИ эффекта нет.
  18. Неполные данные по токсичности.
  19. Данные пяти самостоятельных РКИ доложены совокупно, что прямо противоречит принципам РКИ.
  20. Данные пяти самостоятельных РКИ доложены совокупно, при этом в резюме не отражено, что три исследования из пяти были ГТ-негативными, и что улучшение локального контроля в ГТ-позитивных РКИ сопровождалось опережающим ростом метастазирования и снижением выживаемости. Отчет по сути представляет собой мета-синтез без надлежащего анализа базовых исследований и анализа искажений. Отчет нарушает базовые принципы публикации результатов РКИ и мета-анализа.
  21. Доза РТ 24/27 Гр при стандартной 50 Гр.
  22. При показанном темпе набора пациентов — менее 1 чел. на центр в год, — подбор пациентов практически неизбежен.
  23. Отсутствуют данные по выживаемости по группам.
  24. Экспериментальный дизайн (рандомизация опухолей вместо пациентов), специальные условия для демонстрации эффективности ГТ (низкая доза ЛТ, крупное фракционирование).
  25. Некорректный анализ выживаемости (отсутствует анализ по основной и контрольной группам, вместо него доложены результаты выборки в целом, стратифицированные по параметрам лечения).
  26. Значительно более низкое качество и доза радиотерапии в контрольной группе.
  27. Не учтено влияние различий в частоте реоперации: реоперационное искажение превышает полученный клинический эффект.
  28. Доза радиотерапии в контрольной группе на 10̥% ниже, чем в группе ТРТ (50 Гр против 55 Гр).
  29. Различия по возрасту в 7 лет невозможны при адекватной рандомизации более чем 100 пациентов.
  30. Предварительный отбор термочувствительных пациентов; вероятен подбор малых опухолей.
  31. Отсутствуют данные о размере опухолей.
  32. Неадекватный анализ эффективности, игнорирование снижения выживаемости, отсутствие анализа эффект/размер и влияния температуры.
  33. СД РТ 67 Гр, доза в массу опухоли <60 Гр (стандартная >70 Гр).
  34. Нет данных по термометрии, скрыты данные по токсичности.
  35. Объединение двух исследований с различными протоколами, высокая гетерогенность протоколов.
  36. Сокрытие клинической незначимости результатов (результаты в группе гипертермии хуже, чем в исследованиях с адекватной радиотерапией) и данных о токсичности, отсутствие анализа влияния температуры, объёма опухоли, протокола.
  37. Доза в массу опухоли 60.6 Гр (стандартная >70 Гр)
  38. Подбор пожилых пациентов (средний возраст +10 лет от ожидаемого)
  39. Специальный дизайн исследования для демонстрации эффективности гипертермии: предварительный отбор пожилых пациентов, низкая СД ЛТ в массу опухоли с высокой дозой в параметрий.
  40. Сокрытие предварительного отбора пациентов и специального дизайна исследования, представление частных результатов как обобщенных.
  41. Интенсивность базового лечения в контрольной группе вдвое ниже, чем в опытной (5 циклов химиотерапии против 8 в основной группе, радиотерапия и хирургия также хуже). Гипотеза авторов о том, что больший объём лечения стал следствием применения гипертермии, противоречит данным о значительно более высокой токсичности в группе гипертермии.
  42. Все параметры, влияющие на эффективность лечения (количество курсов химиотерапии, доза радиотерапии, радикальность хирургии, степень тяжести, размер опухолей и т.д.) искажены в пользу группы гипертермии (суммарное искажение +92 %).
  43. Показатели локального ответа рассчитываются только для измеряемых опухолей (60%) и экстраполируются на всю группу, что методологически некорректно; неадекватная оценка токсичности; маскировка систематического искажения и клинической незначимости результатов (результаты в группе гипертермии хуже, чем в контроле сопоставимых исследований).
Примечания
  1. 1 2 3 4 5 Song CW, Kang MS, Rhee JG, Levitt SH. Vascular damage and delayed cell death in tumours after hyperthermia. Br J Cancer. 1980 Feb;41(2):309-12.
  2. 1 2 Pettigrew RT, Galt JM, Ludgate CM, Smith AN. Clinical effects of whole-body hyperthermia in adnanced malignancy. BMJ Dec. 1974; 4(5946):679-682.
  3. 1 2 3 4 Suvernev AV, Ivanov GV, Efremov AV, Tchervov R. Whole Body Hyperthermia at 43.5-44°C: Dreams or Reality?. In: Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006: 219—228.
  4. 1 2 3 Fatehi D. Technical Quality of Deep Hyperthermia Using the BSD-2000. Uitgeverij Box Press, Oisterwijk, the Netherlands, 2007.
  5. Жуана Жак. След в истории: Гиппократ. М.: Феникс — 480 с. ISBN 5-222-00390-6
  6. 1 2 Westermark F. Uber die behandlung des ulcerierenden Cervixcarcimons mittels konstanter Warme. Zentralbl Gynaekol 1898; 22:1335-1337.
  7. Gottschalk S. Zur behandlung des ulcerierenden inoperablen Cervixcarcinoms. Zentralbl Gynakol. 1899; 3:79-80.
  8. Doyen E. Traitement Local des Cancers Accessibles par l’Action de la Chaleur au Dessus de 55°. Rev. de therap. Med.-chir., 1910; 77:577.
  9. von Zeynek RR, von Bemd E, von Preysz W. Ueber Thermopenetration, Wien. klin. Woch., 1908, xxi, 517.
  10. Nagelschmidt F. The Thermal Effects produced by High-frequency Currents, and the Therapeutical Uses of Diathermic Treatment. Proc R Soc Med. 1911; 4(Electro Ther Sect): 1-12.
  11. 1 2 Cumberbatch EP. Diathermy — its production and use in medicine and surgery. London, 1921.
  12. Muller C. Therapeutische Erfahrungen an 100 mit kombination von Rontgenstrahlen un Hochfrequenz, resp. Diathermie behandeleten bosartigen Neubildungen. Munchener Medizinische Wochenschrift 1912; 28:1546-49.
  13. Muller C. Die Krebskrankheit und ihre Behandlung mit Rontgenstrahlen und hochfrequenter Elektrizitat resp. Diathermie. Strahlentherapie, 2:170, 1913.
  14. Hosmer HR. Heating effect observed in a high frequency static field. Science. Oct 1928; 68(1762):325-7.
  15. Carpenter CM, Page AB. The production of fever in man by short radio waves. Science. May 1930; 71(1844): 450-2.
  16. 1 2 Medicine: Hot Box; Hot Bag. Times, Monday, Apr. 22, 1935.
  17. 1 2 3 Medicine: Fever Therapy. Times, Monday, Apr. 12, 1937.
  18. 1 2 Christie RV, Loomis AL. The relation of frequency on the physiological effects of ultra-high frequency currents. J Exp Med. Jan 1929; 49(2):303-21.
  19. Warren SL. Preliminary Study of Effect of Artificial Fever Upon Hopeless Tumor Cases. Am. J. Roentgenol., 1935; 33:75.
  20. Doub HP. Osteogenic sarcoma of the clavicle treated with radiation and fever therapy. Radiology. 1935; 25: 355—356.
  21. Doub HP. Artificial fever as a therapeutic agent. Radiology. 1935; 25: 360—361.
  22. Bishop FW, Lehman E, Warren SL. A comparison of three electrical methods of producing artificial hyperthermia. JAMA. 1935;104(11):910-915.
  23. Stecher RM, Solomon WM. The complications and hazards of fever therapy: analysis of 1000 consecutive fever treatments with the Kettering Hypertherm. Ann Intern Med. 1937;10(7):1014-1020.
  24. Bauer KH. Das Krebsproblem. Berlin: Springer, 1949.
  25. Delario AJ. Methods of enhancing Roentgen-ray activity. Radiology. 1935; 25: 617-27.
  26. Shoulders HS, Turner EL, Scott LD, Quinn WP. Preliminary report on the effect of combined fever and deep x-ray therapy in the treatment of far-advanced malignant cases. J Tennessee State M Assn. 1941; 34: 9-15.
  27. Shoulders HS. Observations of the results of combined fever and x-ray therapy in the treatment of malignancy. Southern Med J. 1942; 35: 966-70.
  28. Korb H. Ueber eine Kombination der Rontgenstrahlen durch lokale Kurzwellenbehandlung. Strahlentherapie 77:301:303, 1948.
  29. Selawry OS, Goldstein MN, McCormick T. Hyperthermia in tissue-cultured cells of malignant origin. Cancer Res. 1957 Sep;17(8):785-91.
  30. 1 2 Crile G Jr. Heat as an adjunct to the treatment of cancer; experimental studies. Cleve Clin Q. 1961 Apr;28:75-89.
  31. 1 2 Crile G Jr. Selective destruction of cancers after exposure to heat. Ann Surg. 1962 Sep;156:404-7.
  32. 1 2 Crile G Jr. The effects of heat and radiation on cancers implanted on the feet of mice. Cancer Res. 1963 Mar;23:372-80.
  33. 1 2 3 4 von Ardenne M, Krüger W. [The discovery of a field of almost endless selectivity between cancer cells and healthy cells in cancer therapy with extreme hyperthermia]. Naturwissenschaften. 1966 Sep;53(17):436-7.
  34. 1 2 3 4 5 Ardenne Mv. [Theoretical and Experimental Basis of Cancer Multistep Therapy] Theoretische u. experimentelle Grundlagen der Krebs-Mehrschritt-Therapie. 2nd Ed. Berlin, Volk u. Gesundheit, 1970-71. — 963 p.
  35. Streffer C. Cancer therapy by hyperthermia and radiation: proceedings of the 2nd International Symposium, Essen, June 2-4, 1977. Urban und Schwarzenberg, 1978—344 p.
  36. Third international symposium: Cancer therapy by hyperthermia, drugs, and radiation. Fort Collins, Colorado. June 22-26, 1980. Natl Cancer Inst Monogr. Jun 1982; 61: 1-550.
  37. Kozin SV, Iarmonenko SP. [Hyperthermia in oncology: the state and prospects. Analytical review of Proceedings of the 4th International Symposium on the Hyperthermic Oncology, Aarhus, Denmark, 2-6 July 1984]. Med Radiol (Mosk). Jun 1986; 31(6): 63-72.
  38. 1 2 3 4 Kapp DS, Fessenden P, Samulski TV, Bagshaw MA, Cox RS, Lee ER, Lohrbach AW, Meyer JL, Prionas SD. Stanford University institutional report. Phase I evaluation of equipment for hyperthermia treatment of cancer. Int J Hyperthermia. 1988 Jan-Feb;4(1):75-115.
  39. 1 2 Sapozink MD, Gibbs FA Jr, Gibbs P, Stewart JR. Phase I evaluation of hyperthermia equipment--University of Utah institutional report. Int J Hyperthermia. 1988 Jan-Feb;4(1):117-32.
  40. 1 2 Shimm DS, Cetas TC, Oleson JR, Cassady JR, Sim DA. Clinical evaluation of hyperthermia equipment: the University of Arizona Institutional Report for the NCI Hyperthermia Equipment Evaluation Contract. Int J Hyperthermia. 1988 Jan-Feb;4(1):39-51.
  41. 1 2 Hornback NB, Shupe RE. Hyperthermia and cancer: human clinical trial experience. CRC Press, 1984—176 p.
  42. 1 2 3 4 Hornback NB. Is the community radiation oncologist ready for clinical hyperthermia? Radiographics. 1987 Jan;7(1):139-49.
  43. 1 2 3 4 5 6 Roussakow S. Critical Analysis of Electromagnetic Hyperthermia Randomized Trials: Dubious Effect and Multiple Biases. Conference Papers in Medicine, 2013, Article ID 412186, 31p.
  44. 1 2 3 4 5 Русаков С. В. Критический анализ рандомизированных исследований по электромагнитной гипертермии. Онкология и хирургия, 2015;1(1̩)ː36-53.
  45. 1 2 3 4 Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Jones E, Thrall D. Re-setting the biologic rationale for thermal therapy. Int J Hyperthermia. 2005 Dec;21(8):779-90.
  46. 1 2 3 4 5 Roussakow S. The History of Hyperthermia Rise and Decline. Conference Papers in Medicine, 2013, Article ID 428027, 40 p.
  47. 1 2 3 4 5 Русаков С. В. Взлет и падение гипертермии: исторический обзор. «Креативная онкология и хирургия», № 1 (2014).
  48. 1 2 Horsman MR, Overgaard J. Hyperthermia: a Potent Enhancer of Radiotherapy. Clin Oncol. 2007; 19:418-426.
  49. 1 2 The American Cancer Society. Hyperthermia to Treat Cancer.
  50. 1 2 3 Nasdaq GlobNewswireː Perseon Launches as a New Life Sciences Company in the Silicon Slopes of Utah. SALT LAKE CITY, Feb. 24, 2015.
  51. 1 2 PRNewswireː Pyrexar Medical Acquires Hyperthermia Assets of BSD Medical. SALT LAKE CITY, April 2, 2015
  52. Oncothermia.ru Коллапс мировой гипертермии становится очевидным. 20.06.2015
  53. Busch W. Uber den Einfluss welche heftigere Erysipeln zuweilig auf organisierte Neubildungenausuben. Vrh. Naturhist. Preuss Rhein Westphal. 1866; 23: 28-30.
  54. Fehleisen F. Die Aetiologie des Erysipels. Deutsche Zeitschr. f. Chirurgie. 1882; 60: 391—397.
  55. Bruns P. Die Heilwirkung des Erysipels auf Geschwulste. Beitr Klin Chir. 1887; 3: 443-66.
  56. Rosenblum AS. Relation of febrile diseases to the psychoses. Arch Derm Syph. 1943; 48: 52-8, transl. from Trudi vrach. Odessk. g. boln., 1876-77, vol. 2, pt. B, by S. J. Zakon, with comments by C. A. Neymann.
  57. Coley WB. II. Contribution to the Knowledge of Sarcoma. Ann Surg. Sep 1891; 14(3): 199—220
  58. Coley WB. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of Erysipelas, with a report of ten original cases. Am J Med Sci 1893; 105:487-511.
  59. Editorial. The failure of the erysipelas toxins. JAMA. 1894; XXIII(24): 919.
  60. Whitrow M. Wagner-Jauregg and fever therapy. Med Hist. Jul 1990; 34(3): 294—310.
  61. Rohdenburg GL. Fluctuations in the growth of malignant tumors in man, with special reference to spontaneous recession. J Cancer Res. 1918; 3: 193—225.
  62. Coley WB. The Treatment of Inoperable Sarcoma by Bacterial Toxins (the Mixed Toxins of the Streptococcus erysipelas and the Bacillus prodigiosus). Proc R Soc Med. 1910;3(Surg Sect):1-48.
  63. Nauts HC, Swift WE, Coley BL. The treatment of malignant tumors by bacterial toxins as developed by the late William B. Coley, M.D., reviewed in the light of modern research. Cancer Res. Apr 1946;6:205-16.
  64. Nauts HC, Fowler GA, Bogatko FH. A review of the influence of bacterial infection and of bacterial products (Coley’s toxins) on malignant tumors in man; a critical analysis of 30 inoperable cases. Acta Med Scand Suppl. 1953;276:1-103.
  65. MBVax Bioscience Revives Century-Old 'Coley’s Toxins' Cancer Therapy — re> ANCASTER, Ontario, Oct. 2 /PRNewswire/
  66. http://www.drugs.com/news/pfizer-acquire-coley-pharmaceutical-group-7249.html
  67. von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the effect of hyperthermia on Ehrlich mouse ascites cancer cells]. Arch Geschwulstforsch. 1965;26(3):184-5.
  68. von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the thermic resistance of cancer cells after repeated extreme hyperthermia. Study on moe Ehrlich ascites carcinoma]. Arch Geschwulstforsch. 1965;26(4):255-9.
  69. 1 2 von Ardenne M, Kirsch R. [On the methodology of extreme hyperthermia, with special reference to multi-step cancer chemotherapy]. Dtsch Gesundheitsw. 1965 Oct 28;20(43):1935-40 contd.
  70. von Ardenne M, Rieger F. [The most important statements of the mathematical in-vivo theory of the fermentation metabolism of cancerous tumors. Weak in-vivo effects in cancerous tumors with a strong in-vitro enzyme inhibition]. Dtsch Gesundheitsw. 1966 Dec 22;21(51):2412-8.
  71. von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the toxicology of the attack combination of tumor hyperacidification, Tween 80, ethyl alcohol, diethylstilbestrol, vitamin K3 and 40 degrees C-hyperthermia in cancer multi-step therapy]. Arzneimittelforschung. 1968 Jun;18(6):666-76.
  72. von Ardenne M, Reitnauer PG. [On the possibility of gradually changing the local radiotherapy of cancer into whole-body multiple step irradiation]. Radiobiol Radiother (Berl). 1969;10(2):145-51.
  73. von Ardenne M, Reitnauer PG. [Selective thermosensibilization of cancer cells by combination of tumor overacidification, organic solvents and further attacks]. Z Arztl Fortbild (Jena). 1968 Aug 1;62(15):840-51.
  74. von Ardenne M, Reitnauer PG, Schmidt D. [Theoretical principles and in vivo measurements for optimizing selective overacidification of cancer tissue. Programming of continuous intravenous infusion of glucose for stationary, greatest possible concentrations of glucose and lactic acid in the tumor]. Acta Biol Med Ger. 1969;22(1):35-60.
  75. 1 2 3 von Ardenne M, Reitnauer PG. [Measurements on selective damage to cancer cells in vitro by attack-combination with hyperacidification plus 40 degree C hyperthermia and various bile acids with favorable pH]. Arzneimittelforschung. 1970 Mar;20(3):323-9.
  76. von Ardenne M, Chaplain RA, Reitnauer PG. [In vivo studies on cancer multiple-step therapy using the attack combination of optimum tumor overacidification, hyperthermia and weak X-irradiation]. Dtsch Gesundheitsw. 1969 May 15;24(20):924-35
  77. von Ardenne M, Chaplain RA. [High per cent remission of a spontaneous mouse mammary carcinoma owing to multiple stage cancer therapy]. Naturwissenschaften. 1969 Sep;56(9):464.
  78. von Ardenne M. Selective multiphase cancer therapy: conceptual aspects and experimental basis. Adv Pharmacol Chemother. 1972;10:339-80. Review
  79. von Ardenne M. [Intensive oxygen-multiple-step gymnastics (a universal preventive against oxygen deficiency diseases)]. Z Physiother. 1973 Mar-Apr;25(2):81-91.
  80. 1 2 3 von Ardenne M. [Principles and concept 1973 of the «cancer multistep-therapy» with optimal time-schedules after therapy. Theoretical viewpoints. 1]. Ther Ggw. 1974 Jan;113(1):48-50 passim.
  81. 1 2 von Ardenne M. [Principles and 1974 concepts of «multiple-step cancer therapy». Theoretical aspects, programming testing, MCT-induced long-term hyperthermie]. Radiobiol Radiother (Berl). 1975;16(1):99-119.
  82. von Ardenne M, Reitnauer PG. [Tumor hyperacidulation through glucose infusion enhanced by nicotinamide adenine dinucleotide (author’s transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1976;46(3):197-203.
  83. von Ardenne M, Reitnauer PG, Hilse H, Oehme P. [The mechanism of intensification of the overacidification of tumors by NAD. The pharmacology of NAD]. Pharmazie. 1978 Nov;33(11):753-9.
  84. von Ardenne M, Reitnauer PG. [Intensification of tumor acidification produced by glucose infusion with sodium nitroprusside]. Pharmazie. 1979 Jul;34(7):447.
  85. 1 2 3 von Ardenne M, von Ardenne T, Böhme G, Reitnauer PG. [Selective local hyperthermy of tumor tissue. Homogenized energy supply also to deep-seated tissues by high-performance decametric wave coil section plus dual system raster motion (author’s transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1977;47(6):487-523.
  86. 1 2 3 4 von Ardenne M. [Principles and 1977 concept of cancer multistep therapy. Physiological fundamentals of the new timing. Selectotherm local hyperthermy (author’s transl)]. Arch Geschwulstforsch. 1978;48(6):504-20.
  87. von Ardenne M, Krüger W. Combined whole-body and local hyperthermia for cancer treatment: CMT selectotherm technique. Prog Clin Biol Res. 1982;107:705-13.
  88. von Ardenne M, Lippmann HG, Reitnauer PG, Justus J. Histological proof for selective stop of microcirculation in tumor tissue at pH 6.1 and 41 degrees C. Naturwissenschaften. 1979 Jan;66(1):59-60.
  89. von Ardenne M, Reitnauer PG. Some experimental and methodological experiences on the selective inhibition of blood microcirculation in tumor tissues as the central mechanism of the cancer multistep therapy (CMT). Arch Geschwulstforsch. 1985;55(3):177-86. Review.
  90. 1 2 von Ardenne M. Principles and concept 1993 of the Systemic Cancer Multistep Therapy (sCMT). Extreme whole-body hyperthermia using the infrared-A technique IRATHERM 2000--selective thermosensitisation by hyperglycemia--circulatory back-up by adapted hyperoxemia. Strahlenther Onkol. 1994 Oct;170(10):581-9.
  91. 1 2 Hildebrandt B, Hegewisch-Becker S, Kerner T, Nierhaus A, Bakhshandeh-Bath A, Janni W, Zumschlinge R, Sommer H, Riess H, Wust P; German Interdisciplinary Working Group on Hyperthermia. Current status of radiant whole-body hyperthermia at temperatures >41.5 degrees C and practical guidelines for the treatment of adults. The German 'Interdisciplinary Working Group on Hyperthermia'. Int J Hyperthermia. Mar 2005;21(2):169-83.
  92. Unproven methods of cancer treatment: Heat therapy or hyperthermia. CA: Canc J Clin. 1967; 17(3):137-8.
  93. Adler R. Top European scientist reveals: 111,2° super-heat treatment kills 99 % of cancer cells. Pageant. Jan 1966:76-80.
  94. Mondovi B, Strom R, Rotilio G, Finazzi Agro A, Cavaliere R, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells: I. Studies on cellular respiration. Eur J Cancer. May 1969; 5(2):129-136.
  95. Mondovi B, Finazzi Agro A, Rotilio G, Strom R, Moricca G, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells: II. Studies on nucleic acids and protein synthesis . Eur J Cancer. May 1969; 5(2):137-146.
  96. Turano C, Ferraro A, Strom R, Cavaliere R, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells: III. Studies on lysosomes. Eur J Cancer. Apr 1970; 6(2):67-72.
  97. Strom R, Santoro AS, Crifo C, Bozzi A, Mondovi B, Rossi Fanelli A. The biochemical mechanism of selective heat sensitivity of cancer cells-IV. Inhibition of RNA synthesis. Eur J Cancer. Feb 1973; 9(2):103-112.
  98. Muckle DS, Dickson JA. The selective inhibitory effect of hyperthermia on the metabolism and growth of malignant cells. Br J Cancer. 1971 Dec;25(4):771-8.
  99. Henderson MA, Pettigrew RT. Induction of controlled hyperthermia in treatment of cancer. Lancet. 1971 Jun 19;1(7712):1275-7.
  100. 1 2 Александров Н. Н., Савченко Н. Е., Фрадкин С. З., Жаврид Э. А. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей.- М.: Медицина, 1980. 256 стр.
  101. 1 2 Александров Н. Н., Савченко Н. Е., Фрадкин С. З. Применение гипертермии при лечении злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1980. 598 стр.
  102. Jain RK, Gullino PM. Thermal characteristics of tumors: applications in detection and treatment. New York Academy of Sciences, 1980—542 р.
  103. Hahn GM. Hyperthermia and cancer. Plenum Press, 1982—285 p.
  104. 1 2 3 Reinhold HS, Van der Zee J, Faithfull NS, Van Rhoon GC, Wike-Hooley J. Utilization of the Pomp-Siemens hyperthermia cabin. Natl Cancer Inst Monogr. 1982;61:371-375.
  105. 1 2 Thrall DE, Dewhirst MW, Page RL, Samulski TV, McLeod DA, Oleson JR. A comparison of temperatures in canine solid tumours during local and whole-body hyperthermia administered alone and simultaneously. Int J Hyperthermia. Mar-Apr 1990;6(2):305-17.
  106. 1 2 3 4 Thrall DE, Prescott DM, Samulski TV, Rosner GL, Denman DL, Legorreta RL, Dodge RK, Page RL, Cline JM, Lee J, Case BC, Evans SM, Oleson JR, Dewhirst MW. Radiation plus local hyperthermia versus radiation plus the combination of local and whole-body hyperthermia in canine sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Mar 1996;34(5):1087-96.
  107. Atkinson ER. Assessment of current hyperthermia technology. Cancer Res. Jun 1979;39(6 Pt 2):2313-24.
  108. Robins HI, Grossman J, Davis TE, AuBuchon JP, Dennis W. Preclinical trial of a radiant heat device for whole-body hyperthermia using a porcine model. Cancer Res. May 1983;43(5):2018-22.
  109. von Ardenne M, Reitnauer PG. Amplification of the selective tumor acidification by local hyperthermia. Naturwissenschaften. 1978 Mar;65(3):159-60.
  110. von Ardenne M, Reitnauer PG. Editorial: Anti-cancer agents with activation in strongly hyperacidified tumor tissue: CMT selectines. Agressologie. 1976;17(5):261-4.
  111. von Ardenne M, von Ardeene A, Krüger W. [Measurements and calculations on aglycon liberation from highly masked CMT selectines with beta-glucuronidase at pH 6. Realization of the principle of transport form-activity in anti-cancer drugs: theory of selectivity]. Acta Biol Med Ger. 1977;36(9):1199-212.
  112. 1 2 Kelleher DK, Vaupel P. Vascular effects of localized hyperthermia. In: Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006:94-104.
  113. Dickinson JA, Oswald BE. The sensitivity of a malignant cell line to hyperthermia (42 °C) at low intracellular pH. Br J Cancer. 1976;34:262-71.
  114. 1 2 3 Bhuyan BK. Kinetics of cell kill by hyperthermia. Cancer Res. Jun 1979;39(6Pt2):2277-84.
  115. 1 2 3 Steinhausen D, Mayer WK, von Ardenne M. Evaluation of systemic tolerance of 42.0 degrees C infrared-A whole-body hyperthermia in combination with hyperglycemia and hyperoxemia. A Phase-I study. Strahlenther Onkol. 1994 Jun;170(6):322-34.
  116. 1 2 3 Wust P, Riess H, Hildebrandt B, Löffel J, Deja M, Ahlers O, Kerner T, von Ardenne A, Felix R. Feasibility and analysis of thermal parameters for the whole-body-hyperthermia system IRATHERM-2000. Int J Hyperthermia. Jul-Aug 2000;16(4):325-39.
  117. Hildebrandt B, Dräger J, Kerner T, Deja M, Löffel J, Stroszczynski C, Ahlers O, Felix R, Riess H, Wust P. Whole-body hyperthermia in the scope of von Ardenne's systemic cancer multistep therapy (sCMT) combined with chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer: a phase I/II study. Int J Hyperthermia. 2004 May;20(3):317-33.
  118. Девятков НД и др. Аппаратура для СВЧ гипертермии.- Электронная промышленность, 1979, т. 9, с. 9.
  119. Девятков Н. Д., Гельвич Э. А., Давыдова И. Б., Кириллов В. В., Колмаков Д. Н., Мазохин В. Н., Синяговский В. И., Чиликин П. И. Аппаратура и методы СВЧ и ВЧ нагрева для применения в онкологии. Успехи физических наук, 1981, т. 134, вып. 1, с. 158—163.
  120. Коноплянников А. Г. Электромагнитная гипертермия (СВЧ и УВЧ диапазонов) при лечении опухолевых и неопухолевых заболеваний. Физическая медицина, 1991, с. 1-11.
  121. 1 2 Бердов БА, Шавладзе ЗН, Коноплянников АГ, Гулидов ИА. МРНЦ — 50 лет: клинический радиологический сектор (прошлое и настоящее). Радиация и риск, 2012, № 3, с. 23-40.
  122. Применение гипертермии в онкологии: I Всесоюз. симпоз.- М., 1986.- 161 с.
  123. II Всесоюзный симпозиум с международным участием «Гипертермия в онкологии», Минск, 30-31 мая 1990 г.: Тез. докл.
  124. 1 2 Карев И. Д., Родина А. А., Карева А. И. Общая гипертермия (42,0 — 43,4 ºС) в лечении больных с саркомой мягких тканей. Онкология (Украина), 2003, т. 5, № 3, с. 226-30.
  125. К-тест — Научно-медицинская фирма
  126. Карев И. Д., Гут Н. В., Родина А. А., Клишковская А. Ф. Непосредственные результаты общей гипертермии больных раком молочной железы с метастазами в печень и легкие. Нижегородский мед. журнал. 2001, № 4, с.
  127. Карев И. Д., Родина А. А., Карева А. И. Непосредственные и отдаленные результаты общей электромагнитной гипертермии с химиотерапией при саркомах мягких тканей. Российский онкологический журнал, 2003, № 6, с. 29-32.
  128. К-тест — Научно-медицинская фирма
  129. Шевченко АІ, Ганул ВЛ, Ганул АВ, Осинський ДС. Гіпертермія в онкології: досягнення та оригінальні методики. Онкология. 2006;8(3):222-227.
  130. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, Tatsuzaki H, Tanaka Y, Hiraoka M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005, Vol. 61, No. 1, P. 145-53.
  131. 1 2 3 4 5 6 7 Mitsumori M, Zhi-Fan Z, Oliynychenko P, et al. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the International Atomic Energy Agency. //Int J Clin Oncol. 2007, Vol. 12, No. 3, P. 192-8.
  132. Барсуков Ю. А., Ткачев С. И. Полирадиомодификация в комбинированном и комплексном лечении больных раком прямой кишки. //Материалы Х Российского Онкологического конгресса, М,2006, с.95-98
  133. Барсуков Ю. А., Ткачев С. И., Тамразов Р. И. и соавт. Результаты неоадъювантного лучевого воздействия в комбинированном лечении рака ампулярного отдела прямой кишки. // Материалы Невского радиологического форума «Из будущего в настоящее», 9-12апреля 2003 г. — Спб, 2003. — С.331-332.
  134. Ткачев С. И. Сочетанное применение лучевой терапии и локальной гипертермии в лечении местно-распространенных новообразований: Дисс…док. мед. наук. М., 1994.
  135. 1 2 3 4 Trotter JM, Edis AJ, Blackwell JB, Lamb MH, Bayliss EJ, Shepherd JM, Cassidy B. Adjuvant VHF therapy in locally recurrent and primary unresectable rectal cancer. Australas Radiol. 1996 Aug;40(3):298-305.
  136. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 van der Zee J, González González D, van Rhoon GC, et al. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. //Lancet. 2000, Vol. 355, No. 9210, P. 1119-25.
  137. Nelson AM, Holt JAG. Combined Microwave Therapy. Med J Aust. 1978;2:88-90.
  138. Storm FK. Clinical RF Hyperthermia by Magnetic-Loop Induction: A New Approach to Human Cancer Therapy. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. 1982; 30(8): 1149—1158.
  139. Shimm DS, Cetas TC, Hynynen KH, Buechler DN, Anhalt DP, Sykes HF, Cassady JR. The CDRH helix. A phase I clinical trial. Am J Clin Oncol. 1989 Apr;12(2):110-3.
  140. Orel VE, Dzyatkovskaya NN, Romanov AV, Kozarenko TM. The effect of electromagnetic field and local inductive hyperthermia on nonlinear dynamics of the growth of transplanted animal tumors. Exp Oncol. 2007 Jun;29(2):156-8.
  141. 1 2 LeVeen HH, Wapnick S, Piccone V, Falk G, Nafis A. Tumor eradication by radiofrequency therapy. Responses in 21 patients. JAMA. 1976 May 17;235(20):2198-200.
  142. Guy AW. Electromagnetic Fields and Relative Heating Patterns Due to a Rectangular Aperture Source in Direct Contact with Bilayered Biological Tissue. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. 1971; 16(2): 214—223.
  143. Guy AW. Analyses of Electromagnetic Fields Induced in Biological Tissues by Thermographic Studies on Equivalent Phantom Models. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques. 1971; 16(2): 205—214.
  144. Lagendijk JJ. A new coaxial TEM radiofrequency/microwave applicator for non-invasive deep-body hyperthermia. J Microw Power. 1983 Dec;18(4):367-75.
  145. 1 2 Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, eds. Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy. Vol 1: Biology, Physiology, and Physics. Berlin, Springer, 1995.
  146. 1 2 3 4 Seegenschmiedt MH, Fessenden P, Vernon CC, eds. Thermoradiotherapy and Thermochemotherapy. Vol 2: Clinical Applications. Berlin, Sprinder, 1996. — 420 p.
  147. Marchal C, Bey P, Jacomino JM, Hoffstetter S, Gaulard ML, Robert J. Preliminary technical, experimental and clinical results of the use of the HPLR 27 system for the treatment of deep-seated tumours by hyperthermia. Int J Hyperthermia. 1985; 1(2):105-116.
  148. Nakase Y. [OMRON RF hyperthermia treatment system HEH500 C]. Gan No Rinsho. 1986 Oct;32(13):163843.
  149. Kuroda M, Inamura K, Makihata E, Tahara S, Mimura S, Mikami Y, Asaumi J, Kawasaki S, Hiraki Y. Clinical Introduction of Simultaneous Radiohyperthermotherapy - In Vitro Study and Clinical Experience. Jpn J Hyperthermic Oncol. 1992;8(4):326-35.
  150. Takayama S, Tsukaya T, Ueda Y, Hatta S, Abe M. 1991. Hyperthermia apparatus. Pat. US 5003991 A. Priority date Mar 31, 1987.
  151. Nussbaun G, Sidi J, Rouhanizadeh N, Jasmin PMC, Mabire JP, Azam G. Manipulation of central axis heating patterns with a prototype, three electrode capacitive device for deep tumor hyperthermia. IEEE Transactions on microwave theory and Techniques. 1986; 34 (5): 620—625.
  152. Endou M, Suzuki H, Nakashima Y, Nagashima K, Tabata Y, Tabata K, Imanishi Y, Ohuchi Y, Suzuki S, Arai K, Koike T, Yanagawe C. Thermal Distribution and Clinical Experience Using a Prototype, Three-Electrode Capacitive Device Jasmin 3.1000. Jpn. J. Hyperthermic Oncol. 1991; 7 (4): 400—408.
  153. Suzuki S, Arai K, Arai H, Kamiji I, Nakanishi M, Kushiro H, Fukushima M, Murakami M, Koike T. Clinical experience with Jasmin 3.1000 on gastroenterological cancer. 昭 医 会 誌 第53巻 第3号 〔305-311頁,1993).
  154. Migeod F. The effect of high frequency hyperthermia & combined thermo-chemotherapy in pleural effusions & ascites. 22nd International Clinical Hyperthermia Society, September 23, 1999 Marina Del Rey, Los Angeles, CA, USA.
  155. Tanaka R, Kim CH, Yamada N, Saito Y. Radiofrequency hyperthermia for malignant brain tumors: preliminary results of clinical trials. Neurosurgery. 1987 Oct;21(4):478-83.
  156. Jang HS, Yoon SC, Kang KM, Ryu MR, Kim SH, Baek NJ, Yoon SK, Kim BS, Shinn KS. The clinical results of thermo-irradiation of locally advanced hepatoma with or without hepatic arterial chemo-embolization. J Korean Soc Ther Radiol. 1994:12(1);81-90.
  157. Jang HS, Yoon SC, Chung SM, Ryu MR, Kim YS, Park JS, Namkoong SE, Kim SJ, Shinn KS. Clinical trial on concominant thermo-chemotherapy in cervix cancer patients. J Korean Cancer Ass. 1995:27(6);968-77.
  158. Hiraki Y, Nakajo M, Miyaji N, Takeshita T, Churei H, Ogita M. Effectiveness of RF capacitive hyperthermia combined with radiotherapy for Stages I11 and IV oro-hypopharyngeal cancers: a non-randomized comparison between thermoradiotherapy and radiotherapy. Int J Hyperthermia. 1998;14(5);445457.
  159. Hiraki Y, Nakano M, Takeshita T, Churei H. The position of the opposite at applicator changes the SAR and thermal distributions of the RF capacitive intracavitary hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2000;16(3):193-203.
  160. Hiraki Y, Nakano M, Takeshita T, Churei H. The size and distance of the opposite at applicator change the SAR and thermal distributions of RF capacitive intracavitary hyperthermia. Int J Hyperthermia. 2000;16(3):205-18.
  161. Sakamoto Е, Katoh Р, Shimizu Е, Yamashita I, Takemori S, Tazawa K, Fujimaki M. Clinical Results of Treatment of Advanced Esophageal Carcinoma With Hyperthermia in Combination With Chemoradiotherapy. CHEST. 1997;112(6):1487-93.
  162. Hatano K, Uno T, Toite T, Shiina T, Mikuriyal S, Yamada T, Itami J, Arimizu N. Thermoradiotherapy of Malignant Tumors. Jpn J Hyperthermic Oncol. 1991;7(2):170-8.
  163. Ishida M, Morita M, Saeki H, Ohga T, Sadanaga N, Watanabe M, Kakeji Y, Maehara Y. Expression of p53 and p21 and the Clinical Response for Hyperthermochemoradiotherapy in Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus. Anticancer Res. 2007;27:3501-6.
  164. Turner PF, Schaefermeyer T. BSD-2000 approach for deep local and regional hyperthermia: clinical utility. Strahlenther Onkol. 1989 Oct;165(10):700-4.
  165. Turner PF, Tumeh A, Schaefermeyer T. BSD-2000 approach for deep local and regional hyperthermia: physics and technology. Strahlenther Onkol. 1989 Oct;165(10):738-41.
  166. Wust P, Fähling H, Helzel T, Kniephoff M, Wlodarczyk W, Mönich G, Felix R. Design and test of a new multi-amplifier system with phase and amplitude control. Int J Hyperthermia. 1998 Sep-Oct;14(5):459-77.
  167. 1 2 Feldmann HJ, Molls M, Krümplemann S, Stuschke M, Sack H. Deep regional hyperthermia: comparison between the annular phased array and the sigma-60 applicator in the same patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Apr 30;26(1):111-6.
  168. 1 2 Sapozink MD, Joszef G, Astrahan MA, Gibbs FA Jr, Petrovich Z, Stewart JR. Adjuvant pelvic hyperthermia in advanced cervical carcinoma. I. Feasibility, thermometry and device comparison. Int J Hyperthermia. 1990 Nov-Dec;6(6):985-96.
  169. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Issels RD, Lindner LH, Verweij J, et al. Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. //Lancet Oncol. 2010, Vol. 11, No. 6, P. 561-70.
  170. von Ardenne A, Wehner H. Extreme Whole-Body Hyperthermia with Water-Filtered Infrared-A Radiation. In: Baronzio GF, Hager ED. Hyperthermia in Cancer Treatment: a Primer. Landes Bioscience, 2006:228-238.
  171. Robins HI, Woods JP, Schmitt CL, Cohen JD. A new technological approach to radiant heat whole body hyperthermia. Cancer Lett. May 1994; 79(2): 137-45.
  172. Robins HI, Dennis WH, Neville AJ, Shecterle LM, Martin PA, Grossman J, Davis TE, Neville SR, Gillis WK, Rusy BF. A nontoxic system for 41.8 degrees C whole-body hyperthermia: results of a Phase I study using a radiant heat device. Cancer Res. Aug 1985;45(8):3937-44.
  173. 1 2 3 4 5 6 Bakhshandeh A, Wiedemann G, Zabel P, et al. Randomized trial with ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide) plus whole body hyperthermia versus ICE chemotherapy for malignant pleural mesothelioma. //Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 22, No. 14S (July 15 Supplement), 2004: 7288.
  174. Wust P, Fahling H, Wlodarczyk W, et al. Antenna arrays in the SIGMA-Eye applicator: interactions and transforming networks. Med Phys. 2001;28:1793-805.
  175. Seebass M, Beck R, Gellermann J, Nadobny J, Wust P. Electromagnetic phased arrays for regional hyperthermia-optimal frequency and antenna arrangement. Int J Hyperthermia.2001;17:321-336.
  176. 1 2 3 4 Gellermann J, Hildebrandt B, Issels R, Ganter H, Wlodarczyk W, Budach V, Felix R, Tunn PU, Reichardt P, Wust P. Noninvasive magnetic resonance thermography of soft tissue sarcomas during regional hyperthermia: correlation with response and direct thermometry. Cancer. Sep 2006;107(6):1373-82.
  177. 1 2 3 Gellermann J, Wlodarczyk W, Hildebrandt B, Ganter H, Nicolau A, Rau B, Tilly W, Fähling H, Nadobny J, Felix R, Wust P. Noninvasive magnetic resonance thermography of recurrent rectal carcinoma in a 1.5 Tesla hybrid system. Cancer Res. Jul 2005;65(13):5872-80.
  178. Canters RA, Franckena M, van der Zee J, van Rhoon GC. Optimizing deep hyperthermia treatments: are locations of patient pain complaints correlated with modelled SAR peak locations?. Phys Med Biol. Jan 2011;56(2):439-51.
  179. Компания Цельзиус 42+ ГмбХ неправомерно использует клинические данные онкотермии. Новости на Онкотермия.ру.
  180. Noh JM, Kim HY, Park HC, Lee SH, Kim YS, Hong SB, Park JH, Jung SH, Han Y. In vivo verification of regional hyperthermia in the liver. Radiat Oncol J. 2014 Dec;32(4):256-61.
  181. Yu J II, Park HC, Choi DH, Noh JM, Oh D, Park JS, Chang JH, Kim ST, Lee J, Park SH, Park JO, Park YS, Yeo H. 2016. Prospective phase II trial of regional hyperthermia and whole liver irradiation for numerous chemorefractory liver metastases from colorectal cancer. Rad Oncol J. 2016;34(1):34-44.
  182. Фиаско Цельсиуса: почему он не работает и никогда не будет. Онкотермия.Ру
  183. 1 2 3 Shen H, Li XD, Wu CP, Yin YM, Wang RS, Shu YQ. The regimen of gemcitabine and cisplatin combined with radio frequency hyperthermia for advanced non-small cell lung cancer: a phase II study. Int J Hyperthermia, 2011;27(1)ː27-32. doi: 10.3109/02656736.2010.500645
  184. III phase Clinical Trial No NCT00916409. Effect of NovoTTF-100A Together With Temozolomide in Newly Diagnosed Glioblastoma Multiforme (GBM). 2009. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00916409
  185. http://www.novocure.com/~/media/Files/N/Novocure/press-release/2014/201408-EF14-Trial-Results-Press-Release.pdf
  186. NovoTTF-100A System — P100034
  187. Andocs G, Renner H, Balogh L, Fonyad L, Jakab C, Szasz A. Strong synergy of heat and modulated electromagnetic field in tumor cell killing // Strahlentherapie und Onkologie, 2009, Vol. 185, No. 2, P. 120—126
  188. 1 2 3 4 Meier B: Rare cancer treatments, cleared by F.D.A. but not subject to scrutiny. New York Times, December 3, 2013.
  189. 1 2 3 4 Bath C. Using Hyperthermia for Cancer Treatment: Proofs, Promises, and Uncertainties. The ASCO Post, Jan 15, 2014, Volume 5, Issue 1
  190. 1 2 Cisplatin and Radiation Therapy With or Without Hyperthermia Therapy in Treating Patients With Cervical Cancer — Full Text View — ClinicalTrials.gov
  191. Brad Perriello. Scion Medical’s Medlink closes $4m Perseon buyout. Massdevice.com, AUGUST 26, 2016.
  192. McCormick B. Counterpoint: Hyperthermia with radiation therapy for chest wall recurrences. J Natl Compr Canc Netw. Mar 2007;5(3):345-8.
  193. 1 2 Review Committee on Microwave Cancer Therapy. Review of the Use of Microwave Therapy for the Treatment of Patients with Cancer. Volume 1—Final Report to the Minister for Health and Ageing, National Health and Medical Research Council, Australia Government, 2005.
  194. 1 2 G‐BA/ Gemeinsamer Bundesausschuss: Hyperthermie (u. a. Ganzkörper‐ Hyperthermie, Regionale Tiefenhyperthermie, Oberflächen‐Hyperthermie, Hyperthermiein Kombination mit Radiatio und/oder Chemotherapie). 2005. В Интернете: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-236/2005-06-15-BUB-Hyperthermie.pdf (05.10.2016)
  195. 1 2 Kirisits A, Wild C. Efficacy of Hyperthermia treatment in combination with radio- or chemotherapy in Breast- Bladder- Cervix carcinoma and Soft tissue sarcoma patients. HTA- Projektbericht. 2012; Nr 36/ Update 2012. Wien: Ludwig Boltzmann Institut fur Health Technology Assessment. In internet: http://eprints.hta.lbg.ac.at/986/2/DSD_36_Update2012.pdf
  196. 1 2 Mathis S, Johnasson T. Hyperthermie. Systematic review. Decision Support Document 36 (2010); Ludwig Boltzmann Institut für Health Technology Assessment (LBI-HTA) ISSN-online: 1992–0496.
  197. Sauer R, Creeze H, Hulshof M, Issels R, Ott O; Interdisciplinary Working Group for Clinical Hyperthermia (Atzelsberg Circle) of the German Cancer Society and the German Society of Radiooncology. Concerning the final report "Hyperthermia: a systematic review" of the Ludwig Boltzmann Institute for Health Technology Assessment, Vienna, March 2010. Strahlenther Onkol. 2012 Mar;188(3):209-13. doi: 10.1007/s00066-012-0072-9.
  198. 1 2 Wild C. Should hyperthermia be included in the benefit catalogue for oncologic indications? Commercial interests are presumed behind the editorial of R. Sauer et al. Strahlenther Onkol. 2013 Jan;189(1):81-6. doi: 10.1007/s00066-012-0265-2.
  199. Локальная гипертермия при лечении поздних лучевых повреждений: методические рекомендации / О. К. Курпешев, В. В. Пасов, А. К. Курпешева. Обнинск, 2012. 19 с.
  200. Терморадиотерапия рака предстательной железы / Черниченко А. В., Бойко А. В., Морозова С. В. и др. Москва, ФГУ «МНИОИ им. А.П, Герцена Ростехнологий», 2010, 15 с.
  201. "Многокомпонентные программы лечения рака шейки матки, вульвы, влагалища и прямой кишки в условиях радиосенсибилизирующего действия локальной лазерной гипертермии / Солодкий В. А., Рожкова Н. И., Зубарев А. В., и др. Москва, РНЦРР, 2009)
  202. 1 2 3 4 5 6 7 8 Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, et al. Randomized Trial of Hyperthermia and Radiation for Superficial Tumors. //J Clin Oncol. 2005, Vol. 23, No. 13, P. 3079-85.
  203. 1 2 3 4 5 6 Harima Y, Nagata K, Harima K, et al. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. //Int J Hyperthermia. 2001, Vol. 17, No. 2: P. 97-105.
  204. 1 2 3 4 Lutgens LC, Koper PC, Jobsen JJ, van der Steen-Banasik EM, Creutzberg CL, van den Berg HA, Ottevanger PB, van Rhoon GC, van Doorn HC, Houben R, van der Zee J. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016 Sep;120(3):378-382. doi: 10.1016/j.radonc.2016.02.010.
  205. 1 2 3 4 Harima Y, Ohguri T, Imada H, Sakurai H, Ohno T, Hiraki Y, Tuji K, Tanaka M, Terashima H. A multicenter randomized clinical trial of chemoradiotherapy plus hyperthermia versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2016;32(7):801-8. DOI: 10.1080/02656736.2016.1213430
  206. Sharma S, Patel FD, Sandhu AP, et al. A prospective randomized study of local hyperthermia as a supplement and radiosensitiser in the treatment of carcinoma of the cervix with radiotherapy. Endocurietherapy/Hypertherm Oncol. 1989;5ː151-59.
  207. 1 2 3 4 5 6 Vernon CC, Hand JW, Field SB, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996, Vol. 35, No. 4, P. 731-44.
  208. 1 2 3 4 5 Perez CA, Pajak T, Emami B, et al. Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group. //Am J Clin Oncol. 1991, Vol. 14, No. 2, P. 133-41.
  209. 1 2 3 Engin K, Tupchong L, Moylan DJ, et al. Randomized trial of one versus two adjuvant hyperthermia treatments per week in patients with superficial tumours. //Int J Hyperthermia. 1993, Vol. 9, No. 3, P. 327-40.
  210. Jäger M, Balzer S, Wessalowski R, Schaper J, Göbel U, Li X, Krauspe R. Hyperthermia associated osteonecrosis in young patients with pelvic malignancies. Anticancer Agents Med Chem. 2008 Jun;8(5):571-5. PMID 18537538.
  211. Balzer S, Schneider DT, Bernbeck MB, Jäger M, Mils O, Schaper J, Willers R, Krauspe R, Göbel U, Wessalowski R. Avascular osteonecrosis after hyperthermia in children and adolescents with pelvic malignancies: a retrospective analysis of potential risk factors. Int J Hyperthermia. 2006 Sep;22(6):451-61. PMID 16971366.
  212. Hehr T, Lamprecht U, Glocker S, Classen J, Paulsen F, Budach W, Bamberg M. Thermoradiotherapy for locally recurrent breast cancer with skin involvement. Int J Hyperthermia. 2001 Jul-Aug;17(4):291-301. PMID 11471981.
  213. Wielheesen DH, Smitt PA, Haveman J, Fatehi D, Van Rhoon GC, Van Der Zee J. Incidence of acute peripheral neurotoxicity after deep regional hyperthermia of the pelvis. Int J Hyperthermia. 2008 Jun;24(4):367-75. doi: 10.1080/02656730701881125. PMID 18465421.
  214. 1 2 Hiraoka M, Jo S, Akuta K, Nishimura Y, Takahashi M, Abe M. Radiofrequency capacitive hyperthermia for deep-seated tumors. II. Effects of thermoradiotherapy. Cancer. 1987 Jul 1;60(1):128-35.
  215. Pereira Arias AM, Wester JP, Blankendaal M, Schilthuis MS, Kuijper EJ, Rademaker BM, Stoutenbeek CP, Rietbroek RC. Multiple organ dysfunction syndrome induced by whole-body hyperthermia and polychemotherapy in a patient with disseminated leiomyosarcoma of the uterus. Intensive Care Med. 1999;25(9):1013-6.
  216. Storm FK, Harrison WH, Elliott RS, Morton DL. Normal tissue and solid tumor effects of hyperthermia in animal models and clinical trials. Cancer Res. 1979 Jun;39(6 Pt 2):2245-51.
  217. Iwata K, Shakil A, Hur WJ, Makepeace CM, Griffin RJ, Song CW. Tumour pO2 can be increased markedly by mild hyperthermia. Br J Cancer Suppl. 1996 July; 27: S217-S221.
  218. 1 2 Song CW, Shakil A, Osborn JL, Iwata K. Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures. Int J Hyperthermia. Mar 2009; 25(2):91-95(5).
  219. 1 2 Storm FK. What happened to hyperthermia and what is its current status in cancer treatment? J Surg Oncol 1993;53(3):141-3.
  220. 1 2 3 Brizel DM. Where there’s smoke, is there fire? Int J Hyperthermia. 1998;14(6):593-4.
  221. 1 2 Oleson JR. If we can’t define the quality, can we assure it? Int J Rad Oncol Biol Phys 1989;16:879.
  222. Szasz A. What is against the acceptance of hyperthermia? Die Naturheilkunde Forum-Medizine 2006;83:3-7.
  223. 1 2 Oleson JR Progress in hyperthermia? Int J Rad Oncol Biol Phys 1991;20:1147-64.
  224. 1 2 Oleson JR. Prostate cancer: hot, but hot enough? Int J Rad Oncol Biol Phys 1993;26(2):369-70.
  225. 1 2 van der Zee J. Heating the patient: a promising approach? Ann Oncol 2002;13(8):1173-84.
  226. 1 2 Smythe WR, Mansfield PF. Hyperthermia: has its time come? Ann Surg Oncol 2003;10(3):210-2.
  227. Szasz A. «Quo Vadis» Oncologic Hyperthermia? Conference Papers in Medicine, vol. 2013, Article ID 201671, 2013. doi:10.1155/2013/201671
  228. Robins HI, Longo W. Whole body hyperthermia: simple complexities. //Intensive Care Med. 1999, Vol. 25, No. 9, P. 898—900.
  229. 1 2 Wondergem J, Stephens LC, Strebel FR, Baba H, Ohno S, Siddik ZH, Newman RA, Bull JM. Effect of adriamycin combined with whole body hyperthermia on tumor and normal tissues. Cancer Res. Jul 1991;51(13):3559-67.
  230. Harisladis L, Hall EJ, Kraljevic U, Borek C. Hyperthermia: Biological Studies at the Cellular Level. Radiology. Nov 1975;117:447-452.
  231. Symonds RP, Wheldon TE, Clarke B, Bailey G. A comparison of the response to hyperthermia of murine haemopoietic stem cells (CFU-S) and L1210 leukaemia cells: enhanced killing of leukaemic cells in presence of normal marrow cells. Br J Cancer. Nov 1981; 44(5): 682—691.
  232. 1 2 Marie JP, Thevenin D, Zittoun R. In vitro sensitivity of normal and leukemic myeloid clonogenic cells to hyperthermia: absence of selective effect. Exp Hematol. Aug 1989;17(7):809-11.
  233. 1 2 Burger FJ, Engelbrecht FM. The tolerance of tissues to heat in vitro. S Afr Med J. 1967 Feb 4;41(5):108-11.
  234. 1 2 Burger FJ, Du Plessis JP, Bieler EU, Lategan PJ. Further studies on the chemical changes in the blood and tissues of rats during hyperthermia. S Afr Med J. 1972 Nov 18;46(46):1786-91.
  235. 1 2 Bakshandeh-Bath A, Stoltz AS, Homann N, Wagner T, Stölting S, Peters SO. Preclinical and clinical aspects of carboplatin and gemcitabine combined with whole-body hyperthermia for pancreatic adenocarcinoma. Anticancer Res. 2009 Aug;29(8):3069-77.
  236. Hiraoka M, Jo S, Akuta K, Nishimura Y, Takahashi M, Abe M. Radiofrequency capacitive hyperthermia for deep-seated tumors. I. Studies on thermometry. Cancer. 1987 Jul 1;60(1):121-7.
  237. 1 2 3 Emami B, Myerson RJ, Cardenes H, et al. Combined hyperthermia and irradiation in the treatment of superficial tumors: results of a prospective randomized trial of hyperthermia fractionation (1/wk vs. 2/wk). //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992, Vol. 24, No. 1, P. 145-52.
  238. de Bruijne M, van der Holt B, van Rhoon GC, van der Zee J. Evaluation of CEM43 degrees CT90 thermal dose in superficial hyperthermia: a retrospective analysis. Strahlenther Onkol. 2010 Aug;186(8):436-43.
  239. 1 2 3 4 van der Zee J, Vujaskovic Z, Kondo M, Sugahara T. The Kadota Fund International Forum 2004 — Clinical group consensus. Int J Hypethermia, 2008; 24(2): 111—122
  240. 1 2 van Rhoon GC, van der Zee J. Hyperthermia a Treatment for Cancer: Maturation of its Clinical Application. Polish J Environ Stud 2006; 15(4A): 11-15.
  241. 1 2 3 4 Sneed PK, Dewhirst MW, Samulski T, Blivin J, Prosnitz LR. Should interstitial thermometry be used for deep hyperthermia? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Mar 15;40(5):1015-7.
  242. Myerson RJ, Scott CB, Emami B, Sapozink MD, Samulski TV. A phase I/II study to evaluate radiation therapy and hyperthermia for deep-seated tumours: a report of RTOG 89-08. Int J Hyperthermia. 1996 Jul-Aug;12(4):449-59.
  243. Vaupel P, Kelleher D. Pathophysiological and vascular characteristics of tumours and their importance for hyperthermia: Heterogeneity is the key issue. Int. J. Hyperthermia, May 2010; 26(3): 211—223.
  244. 1 2 Sun X, Li XF, Russell J, Xing L, Urano M, Li GC, Humm JL, Ling CC. Changes in tumor hypoxia induced by mild temperature hyperthermia as assessed by dual-tracer immunohistochemistry. Radiother Oncol. Aug 2008; 88(2):269-276.
  245. Ho S, Lau WY, Leung WT, Chan M, Chan KW, Johnson PJ, Li AK. Arteriovenous shunts in patients with hepatic tumors. J Nucl Med. 1997 Aug;38(8):1201-5.
  246. Chetty KG, Dick C, McGovern J, Conroy RM, Mahutte CK. Refractory hypoxemia due to intrapulmonary shunting associated with bronchioloalveolar carcinoma. Chest. 1997 Apr;111(4):1120-1.
  247. Wang T, Kernstine K, Tiep B, Venkataraman K, Horak D, Barnett M. Intrapulmonary shunting through tumor causing refractory hypoxemia. ATS Clinical Cases. http://www.thoracic.org/clinical/ats-clinical-cases/pages/intrapulmonary-shunting-through-tumor-causing-refractory-hypoxemia.php.
  248. Pries AR, Höpfner M, le Noble F, Dewhirst MW, Secomb TW. The shunt problem: control of functional shunting in normal and tumour vasculature. Nature Reviews Cancer. 2010;10:587-593.
  249. Valdagni R, Amichetti M, Pani G. Radical radiation alone versus radical radiation plus microwave hyperthermia for N3 (TNM-UICC) neck nodes: a prospective randomized clinical trial. Int J Rad Oncol Biol Phys, 1988;15(1)ː13-24.
  250. Ошибка в сносках?: Неверный тег <ref>; для сносок Lutgens 2016 не указан текст
  251. Westermann AM, Grosen EA, Katschinski DM, et al. A pilot study of whole body hyperthermia and carboplatin in platinum-resistant ovarian cancer. Eur J Cancer. 2001;37(9)ː1111-7.
  252. Wiedemann GJ, Robins HI, Gutsche S, et al. Ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE) combined with 41.8 degrees C whole body hyperthermia in patients with refractory sarcoma. Eur J Cancer. 1996;32A(5)ː888-92.
  253. Scott R, Gillespie B, Perez CA, et al. Hyperthermia in combination with definitive radiation therapy: results of a Phase I/II RTOG Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988; 15(3):711-6.
  254. 1 2 Kapp DS, Petersen IA, Cox RS, et al. Two or six hyperthermia treatments as an adjunct to radiation therapy yield similar tumor responses: results of a randomized trial. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990, Vol. 19, No. 6, P. 1481-95.
  255. 1 2 Zolciak-Siwinska A, Piotrkowicz N, Jonska-Gmyrek J, Nicke-Psikuta M, Michalski W, Kawczyńska M, Bijok M, Bujko K. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy--a phase III study. Radiother Oncol. 2013 Nov;109(2):194-9. doi: 10.1016/j.radonc.2013.04.011.
  256. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. //Lancet. 1997, Vol. 350, No. 9092, P. 1647-54.
  257. 1 2 3 4 5 Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, et al. Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology. //Int J Hyperthermia. 1996, Vol. 12, No. 1, P. 3-20.
  258. Perez CA, Grigsby PW, Chao KS, et al. Tumor size, irradiation dose, and long-term outcome of carcinoma of uterine cervix. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998, Vol. 41, No. 2, P. 307-17.
  259. Nishiguchi I, Shigematsu N, Kuribayashi T, et al. Radiotherapy for cervical cancer with high-dose rate brachytherapy — correlation between tumor size, dose and failure. //Radiother Oncol June 1994, Vol. 31, No. 3, P. 240—247.
  260. Emami B, Scott C, Perez CA, Asbell S, Swift P, Grigsby P, Montesano A, Rubin P, Curran W, Delrowe J, Arastu H, Fu K, Moros E. Phase III study of interstitial thermoradiotherapy compared with interstitial radiotherapy alone in the treatment of recurrent or persistent human tumors. A prospectively controlled randomized study by the Radiation Therapy Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Mar 15;34(5):1097-104.
  261. Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD, Chang S, Weaver KA, Spry L, Malec MK, Lamb SA, Voss B, Davis RL, Wara WM, Larson DA, Phillips TL, Gutin PH. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost +/- hyperthermia for glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Jan 15;40(2):287-95.
  262. Flameling B, Nordberg T, Ott OJ, Issels RD, Wust P, Crezee J, Dahl O, Stalpers LJA, Keijser A, Zwinderman AH, Westermann AM. An international multicenter phase III study of chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy plus hyperthermia for locally advanced cervical cancer. ESGO eAcademy. Flameling B. Oct 24, 2015; 107789.
  263. Jones EL, Marks LB, Prosnitz LR. Point: Hyperthermia with radiation for chest wall recurrences. J Natl Compr Canc Netw. 2007 Mar;5(3):339-44.
  264. Добродеев А. Ю., Завьялов А. А., Тузиков С. А., Старцева Ж. А., Костромицкий Д. Н. Гипертермия в лечении немелкоклеточного рака легкого. // Сиб. Онкол. Ж., 2014, № 4, С. 60-5.
  265. Datta NR, Gómez Ordóñezemail S, Gaiplemail US, Paulidesemail MM, Crezeeemail H, Gellermannemail J, Marderemail D, Puricemail E, Bodisemail S. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: Recent advances and promises for the future. Cancer Treat Rev. 2015 Nov;41(9):742-53. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.05.009.
  266. Чойнзонов Е.Л., Грибова О.В., Старцева Ж.А., Рябова А.И., Новиков В.А., Мусабаева Л.И., Полежаева И.С. Современный подход к химиолучевой терапии злокачественных глиом головного мозга. Бюллетень сибирской медицины, 2014, том 13, № 3, с. 119–125.
  267. Datta NR, Ordóñez SG, Gaipl US, Paulides MM, Crezee H, Gellermann J, Marder D, Puric E, Bodis S. Local hyperthermia combined with radiotherapy and-/or chemotherapy: recent advances and promises for the future. Cancer Treat Rev. 2015;41(9):742-53. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.05.009.
  268. 1 2 Datta NR, Puric E, Klingbiel D, Gomez S, Bodis S. Hyperthermia and Radiation Therapy in Locoregional Recurrent Breast Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 20161;94(5):1073-87. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.12.361.
  269. 1 2 Datta NR, Rogers S, Ordóñez SG, Puric E, Bodis S. Hyperthermia and radiotherapy in the management of head and neck cancers: A systematic review and meta-analysis. Int J Hyperthermia. 2016;32(1):31-40. doi: 10.3109/02656736.2015.1099746.
  270. 1 2 Datta NR, Rogers S, Klingbiel D, Gómez S, Puric E, Bodis S. Hyperthermia and radiotherapy with or without chemotherapy in locally advanced cervical cancer: a systematic review with conventional and network meta-analyses. Int J Hyperthermia. 2016;32(7):809-21. doi: 10.1080/02656736.2016.1195924.
  271. Seifert G, Budach V, Keilholz U, Wust P, Eggert A, Ghadjar P. Regional hyperthermia combined with chemotherapy in paediatric, adolescent and young adult patients: current and future perspectives. Radiat Oncol. 2016 Apr 30;11:65. doi: 10.1186/s13014-016-0639-1.
  272. 1 2 De Haas-Kock DFM, Buijsen J, Pijls-Johannesma M, Lutgens L, Lammering G, Mastrigt GAPGV, De Ruysscher DKM, Lambin P, van der Zee J. Concomitant hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD006269. DOI: 10.1002/14651858.CD006269.pub2.
  273. 1 2 Lutgens L, van der Zee J, Pijls-Johannesma M, De Haas-Kock DFM, Buijsen J, Mastrigt GAPGV, Lammering G, De Ruysscher DKM, Lambin P. Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervix carcinoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. Art. No.: CD006377. DOI: 10.1002/14651858.CD006377.pub3.
  274. Kakehi M, Ueda K, Mukojima T, Hiraoka M, Seto O, Akanuma A, Nakatsugawa S. Multi-institutional clinical studies on hyperthermia combined with radiotherapy or chemotherapy in advanced cancer of deep-seated organs.. Int J Hyperthermia 1990;6(4):719-40.
  275. You Q S, Wang R Z, Suen G Q, Yan F C, Gao Y J, Cui S R, Zhao J H, Zhao T Z, Ding L. Combination preoperative radiation and endocavitary hyperthermia for rectal cancer: Long-term results of 44 patients. International Journal of Hyperthermia 1993;9(1):19-24.
  276. Бердов Б. А., Курпешев О. К., Мардынский Ю. С. Влияние гипертермии и гипергликемии на эффективность лучевой терапии онкологических больных.// Рос. онколог. журн, 1996, N1, С.12-16.
  277. Berdov B A, Menteshashvili G Z. Thermoradiotherapy of patients with locally advanced carcinoma of the rectum. Int J Hyperthermia1990;6(5):881-90.
  278. Prosnitz L, Jones E. Counterpoint: test the value of hyperthermia in patients with carcinoma of the cervix being treated with concurrent chemotherapy and radiation. Int J Hyperthermia. 2002; 18(1): 13–18.
  279. Dahl O, Mella O. Referee: hyperthermia alone or combined with cisplatin in addition to radiotherapy for advanced uterine cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2002; 18(1): 25–30.
  280. Dewey WC. Recommendations for Future Research in Hyperthermia at the Molecular, Cellular, and Animal Levels. Cancer Res. 1979;39:2330-1.
  281. Valle JW, Furuse J, Jitlal M, Beare S, Mizuno N, Wasan H, Bridgewater J, Okusaka T. Cisplatin and gemcitabine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of two randomised trials. Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):391-8. doi: 10.1093/annonc/mdt540.
  282. Perez CA, Emami BN, Nussbaum G, Sapareto S. Hyperthermia. In: C.A. Perez and L.W. Brady, Editors, Principles and practice of radiation oncology. 1989; 15:342.
  283. Kobayashi T. Cancer hyperthermia using magnetic nanoparticles. Biotechnol J. 2011 Nov;6(11):1342-7. doi: 10.1002/biot.201100045.
  284. Mohamed M, Borchard G, Jordan O. In situ forming implants for local chemotherapy and hyperthermia of bone tumors. J Drug Delivery Sci Technol. 2012; 22(5)ː 393—408.
  285. Kosterev VV, Kramer-Ageev EA, Mazokhin VN, van Rhoon GC, Crezee J. Development of a novel method to enhance the therapeutic effect on tumours by simultaneous action of radiation and heating. Int J Hyperthermia. 2015;Early Online:1-10. DOI: 10.3109/02656736.2015.1026413
  286. Datta NR, Puric E, Schneider R, Weber DC, Rogers S, Bodis S. Could hyperthermia with proton therapy mimic carbon ion therapy? Exploring a thermo-radiobiological rationale. Int J Hyperthermia. 2014 Nov;30(7):524-30. doi: 10.3109/02656736.2014.963703.
  287. von Ardenne M. Utilization of pH-dependent membrane changes of blood cells for the selective occlusion of the vasculature in cancer tissues. J Electroanalyt Chem Interfacial Electrochem. 1980; 116: 255—266.
  288. Schem BC, Roszinski S, Krossnes BK, Mella O. Timing of hypertonic glucose and thermochemotherapy with 1-(4-amino-2-methylpyrimidine-5-yl) methyl-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea (ACNU) in the BT4An rat glioma: relation to intratumoral pH reduction and circulatory changes after glucose supply. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Sep 1995;33(2):409-16.
  289. 1 2 Stehlin JS Jr, Giovanella BC, de Ipolyi PD, Anderson RF. Results of eleven years' experience with heated perfusion for melanoma of the extremities. Cancer Res. Jun 1979;39(6 Pt 2):2255-7.
  290. Matharu G, Tucker O, Alderson D. Systematic review of intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer. Br J Surg. 2011;98:1225-35. doi: 10.1002/bjs.7586
  291. Cytoreduction Followed by Normothermic Versus Hyperthermic Intraperitoneal Intraoperative Chemoperfusion (HIPEC): a Study in Peritoneal Carcinomatosis. Clinical Trial ID NCT01575730.
  292. Evrard S, Mazière C, Désolneux G.HIPEC: standard of care or an experimental approach? Lancet Oncol. 2012 Nov;13(11):e462-3. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70448-5.
  293. Kroon HM, Thompson JF. Isolated limb infusion: A review. J Surg Oncol. 2009;100(2)ː169-77.
  294. Isolated limb perfusion and infusionː Medical Policy, Nr. 7.01.52, 2002 (Last Revisedː 19.08.2010). Excellus Health Plan, Inc.
  295. Facy O, Doussot A, Zinzindohoué F, Holl S, Rat P, Ortega Deballon P. Isolated hepatic perfusion: principles and results. J Visc Surg. 2014 Apr;151 Suppl 1:S25-32. doi: 10.1016/j.jviscsurg.2013.12.006.
  296. Colombo R, Da Pozzo LF, Salonia A, Rigatti P, Leib Z, Baniel J, Caldarera E, Pavone-Macaluso M. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003 Dec 1;21(23):4270-6. Epub 2003 Oct 27.
  297. Inman BA, Stauffer PR, Craciunescu OA, Maccarini PF, Dewhirst MW, Vujaskovic Z. A pilot clinical trial of intravesical mitomycin-C and external deep pelvic hyperthermia for non-muscle-invasive bladder cancer. Int J Hyperthermia. 2014 May;30(3):171-5. doi: 10.3109/02656736.2014.882021.
  298. Intravesically Heated Thermo-chemotherapy With Mitomycin-C Prior to TURBT. Clinical trial ID NCT02471547.
  299. Severity of Overactive Bladder Symptoms in Patients After Synergo Treatment (OABSYNERGO). Clinical trial ID NCT01955408.
  300. Hyperthermia Treatment in Conjunction With Mitomycin C Versus Bacillus Calmette-Guérin Immunotherapy (BCG) for Superficial Bladder Cancer. Clinical trial ID NCT00384891.
  301. SHTC — EUROPE-1 Synergo Hyperthermia-Chemotherapy by European Urologists' Research Operation Preserving Evolution Study I (SHTC-EUROPE-1). Clinical trial ID NCT02254915.
  302. Changes in Prostate Specific Antigen Levels During Synergo Therapy-Intravesical Chemotherapy Instillations Combined With Hyperthermia. Clinical trial ID NCT00491296.